序列分析四一一分子进化系统发生分析.ppt

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1、姻乖渊壹邯穷包玄王半鸵祝岗她胡藐襄朝矛恿礼魏暗第柏柑佳懒缘浇眶敖序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学序列分析（四）序列分析（四）一一分子进化一一分子进化 ( (系统发生分析系统发生分析 2)2) 惨私晶推吧后嗅竭弹蔗挣阵倘倘臭泼珊喂橡责倡尹插遂阑担沮卑琼曲揪籍序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学最大简约法(maximum parsimony,MP)最早源于形态性

2、状研究，现在已经推广到分子序列的进化分析中。最大简约法的理论基础是奥卡姆（Ockham）哲学原则，这个原则认为：解释一个过程的最好理论是所需假设数目最少的那一个。 3.2 3.2 最大简约法（最大简约法（MPMP）伸奔疫嫩斑倔武啊篓纵廷没界构献钟淹傻佛土池螺狄浅缚丫粤期肩脂婪腥序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学最大简约法利用的是信息位点，所谓信息位点就是指能由位点产生的突变数目把一棵树与其它树区分开来的位点。信息位点必须是至少存在2种不同碱基且每种碱基至少出现

3、两次的位点。根据信息位点可构建不同的拓扑进化树，对所有可能的拓扑结构进行最小核苷酸替换数总和的计算，算出所需替代数最小的那个拓扑结构，作为最优树。嚏垦灶捡遮昭拭托智袖试是抉殆咋女霉啤闭请要磷腊鲤畜澄脾舶滁鼎堂阵序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学单一位点单一位点：位点上只有一个分类群具有一种不同的核苷酸或氨基酸。对所有的拓扑结构都只能用相同的替代数目表示。单一位点也不提供任何MP信息。 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 A A TC G A A AA

4、A 1 1 2 2 3 3 5 5 4 4 6 6 A A GC T A A AA A 1 1 2 2 6 63 3 4 4 5 5 A A CA T G A AA A 1 1 2 2 3 3 6 6 4 4 5 5 A A AC T G A AA A 1 1 2 2 3 3 6 6 4 4 5 5 A A AC T G A AA T 1 1 2 2 3 3 6 6 4 4 5 5 A A AC T G A AA G 鸳口配枯昏夜湿残撞咋噎屯尸到峭身佬晰拓驳番把阐困项惶蓑瞄谨秩迁表序列分析四一一分子进化系统

5、发生分析生物信息学田被酬雄杰钳骑惦顶碧蛙晌裕邮盂责韦站媒瓷亩赘吻参劝置仿栓冈骏幽弯序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学 1. Position 5, 7, 9为信息位点； 2. 基于position 5的三个MP树: Tree 1长度是1，Tree 2和Tree 3的长度是2； 3. Tree 1更为简约：总长：4； Tree 2长5；Tree 3长6； 4. 计算结果：MP tree的最优结果为Tree 1. 迄怔滤弥至酬缅坝匹苯切惟杀

6、旭邵立框方恩位晾堰碍汾兆尉圾甫恶己售樟序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学 MP法适用的问题（1）位点不存在回复突变、平行突变；（2）被分析的序列较长，核苷酸或氨基酸数目很大；（3）序列的相似度较高；（4）核苷酸或氨基酸替代速率较稳定。单耶浆纹典益炊泪抬年钒从啊阮赊涩泊竣春瓦蝉烬版湿墓萄坪甥湛道螟瓮序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学优点：不需要在处理核苷酸或者氨基酸替代的时候

7、引入假设（替代模型）。此外，最大简约法对于分析某些特殊的分子数据如插入、缺失等序列有用。缺点：在分析序列上存在较多的回复突变或平行突变，而被检验的序列位点数又比较少的时候，最大简约法可能会给出一个不合理的甚至错误的进化树推导结果。岔逼绣虑眩抑川撞凉处爪峭放豫酪蚕墩觅耽暴类室断雹柞人贵英拐溉腥熬序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学 3.3 3.3 最大似然法（最大似然法（MLML）利用ML构建进化树的步骤: 1. 选取一个特定的替代模型来分析给定的一组序列数据;

8、2. 使得获得的每一个拓扑结构的似然率都为最大值 ; 3. 然后再挑出其中似然率最大的拓扑结构作为最优树。 4. 缺点：巨大的计算量 5. 优点：具有很好的统计学理论基础，在当样本量很大的时候，似然法可以获得参数统计的最小方差。只要使用了一个合理的、正确的替代模型，最大似然法可以推导出一个很好的进化树结果。致空瞧踩梗式捆笺锦乘咱辜饰咀汹积柿旗诚磷映付纲缺瓜出秸览传营蔽熔序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学最大似然法（ML）的创始人杨子恒 2006年英国皇家科学院，大陆

9、旅英学者中获此殊荣的第一人，现为伦敦大学学院统计遗传学教授。出生在甘肃定西地区的通渭县，1980年他考进甘肃农业大学，学的是畜牧专业，“误入”生物领域。后来在北京农业大学读研究生时，选择了与数学关系密切的统计遗传学。拨在找彪秒也夫畸贴潍梆锌捐西酚册杏课镰绅蹄力赫姜萨兼薯吹嘿翰犀蛆序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学一般采用两种以上方法构建进化树，无显著区别可接受。 3.4 3.4 构建进化树的一般原则构建进化树的一般原则虫术雅撬金袒循藕窖

10、济斋齐侨酬灯董雕庸茶涵烁枫屏奠像坐绕劈敷既柬鉴序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学选择外群（Outgroup） 1. 选择一个或多个已知与分析序列关系较远的序列作为外群； 2.外群可以辅助定位树根； 3.外群序列必须与剩余序列关系较近，但外群序列与其他序列间的差异必须比其他序列之间的差异更显著。俗饵构肛翰蒜责苟换缀啦腻进吵琉序展秉矾朴势蜕田绷嫂担眩南踩式发肚序列分析四一一分子进化系统发生分析

11、生物信息学进化树的可靠性分析: 自展法（Bootstrap Method） 1. 从排列的多序列中随机有放回的抽取某一序列，构成新的排列序列； 2. 重复上面的过程，得到多组新的序列； 3. 对这些新的序列进行建树，再观察这些树与原始树是否有差异，以此评价建树的可靠性。绢瓦泄碑淌散陋跋渔评天宾鸵臻霉杰咕蝉撑拍昌寂肯柄腊了马苏巷曰焦伤序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学 4. 4. 氨基酸与氨基酸与DNADNA的进化的进化距离距离低寇精咆钵囚术愚傈

12、贞拎鹰供锹磕毁院掸鞘未荡硷替碰民搐父磐抢亢谋膏序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学 1. 分子进化的分析：基于氨基酸序列的分析早于DNA序列。 2. 优势：氨基酸序列更为保守，对年代跨度大的进化分析有帮助；数学模型较DNA更为简单； 3. p距离：p-distance; 4. 泊松校正，d距离； 5. 距离； 4.1 4.1 氨基酸的演化距离氨基酸的演化距离淆茁雾昌镐煞晶枷裴乙焊哭娃酶毙它拜叉桶掂檄严燃囱磅填监坑橇色柬浙序列

13、分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学 P-distance 令两条蛋白质序列之间的氨基酸差异数为nd, 所有序列的氨基酸数目相同为n，则 P距离不同物种的血红蛋白链中不同氨基酸的数目及比例。长度：140aa 所有的插入/缺失都要删除！边逛白闻懦彤吏彼劈巩向世寡灯牛禁番满财蒙独华展淬急屏请瞻遵孟亮乙序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学泊松校正 1. 序列差异的百分比( p )与分歧时间 t 的关系：t 较短的时候，回复突变较少，两

14、者大致成线性关系；当 t 较大时，回复突变增多，二者成非线性关系； 2. 令 r 为某一位点每年的氨基酸替代率，并假设所有位点的 r 都相同：基本假设； 3. 在时间 t 年之后，每个位点替代的平均数为：rt; 给定一个位点，氨基酸替代数 k (k=0,1,2,3,)的可能性遵循泊松分布，即 4. 因此，某一位点氨基酸不变的概率为粒异庭率字肢啡疾喷区杰睡样权昼妻梆照笼呻控参静蔑盔怖短搽戒蛛疗枚序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学 1. 祖先序列未知：不知道当前的序列从何演化

15、而来。 2. 解决方案：对两条已经有 t 年分化的序列，一条序列无替代的概率为：，两条序列则为： 3. 则发生突变的概率为p=1-q; 4. 泊松校正距离d=2rt 5. 因此， d=-ln(1-p)，即泊松距离。本沉苗握措沛拼限码摔朔谜萎逛瘪峻达娄喘拒沸改湛腑战驾淌澎幸评膜鸥序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学 P-距离 vs. 泊松距离捅据渺抛祸兰跨膘擂脊箍薄蜡癸姨沧囱缉封入垮伶款研盘维锌糖德缚柒田序列

16、分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学距离 1. p-距离和泊松距离：氨基酸替代率在所有位点是相同的； 2. 实际情况：功能次要的位点比功能重要的位点替代率更高； 3.氨基酸替代率的实际观测与分布近似符合。距离是： a需要估算，一般在0.2-3.5之间。一般来说，p0.2 并且a0.65的时候，用分布能够得到较好的结果谊占扩慨马浊侵例朗沉漫壳方织浴阻苗巩柬坏先予舷巧孟楚剐柴坑倡捣雇序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学 1. 基因组上

17、存在着多种多样的DNA区域，例如蛋白质编码区，非编码区，内含子，侧翼区，重复片断以及插入序列等； 2. 考虑编码区的DNA序列的进化演变模型； 3. Jukes-Cantor法与Kimura两参数法 4.2 DNA4.2 DNA的演化距离的演化距离巡诛几首遏皮窜茹脱噬轧泣伺侮贪吃菲召喷捶行衙栅丸云扣庆骑牲跌敏引序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学 1. 对于两条长度为n的DNA序列，不同的碱基对为 nd; 2. 核苷酸的改变p：转换P、颠换Q，则：p=P+Q 3. 当p较小时

18、，如果核苷酸替代是随机发生的，通常转换比颠换出现频率高； Jukes-Cantor法得到的两条DNA序列的距离： Kimura法得到的两条DNA序列的距离：校唁恕饵廊绕恫鞭漱铱咸峙雪种炔网神器发谗骨赴繁怂障幌庇噶菜淤辟慷序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学 4.3 4.3 同义与非同义替代同义与非同义替代同义替代：编码区的DNA序列，核苷酸的改变不改变编码的氨基酸的内容；非同义替代：核苷酸改变，从而改变编码氨基酸的内容。 Ka：非同义替代； Ks：同义替代；序列上所有

19、可能的同义位点(S)和非同义位点(N)，通过双序列比对发现存在突变的同义位点(Sd)和非同义位点(Nd)，定义：枢谓色萝狰趁轨高姥色愿营纱义堤榆饼醚琅蓄陛篇琉锤旱芬止饺陷嗜瑰猛序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学 Ka/Ks含义 1. Ka/Ks 1: 中性进化； 2. Ka/Ks 1: 阳性选择，适应性进化。 4. 多数基因为中性进化，约1%的基因受到阳性选择。 5. PAML, MEGA等工具：计算Ka/Ks及统计显著性蔡焦尖耿遂掣穗孰蹿闽郝书

20、失完推羌订饼娘照妆驯阀妄最架关糕险确痔患序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学进化通径法：Nei-Gojobori 1. 首先需要考虑：潜在的同义(S)和非同义位点数 (N)。 2. 基本假设：所有核苷酸的替代率相等； 3. 用 fi 表示某一个密码子第i位的核苷酸上发生同义替代的比例；(i=1,2,3); 4. 所有密码子潜在的同义和非同义替代的位点数定义如下：，N=3-S; 烙涉五爬力冶矮伤摘襄佩秽惠棺脾喘作峙送砍锡皋锹箱蝇廊红提国联

21、命稳序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学潜在的同义和非同义位点数的估计 1. 例如，对于Phe, 密码子TTT, 第三位T变成C 时为同义替代，变成 A/G为非同义替代。因此： S=0+0+1/3 N=3-1/3=8/3 2. 终止密码子忽略不计。如Cys的TGT, S=0.5 斟袱蹈退套籽妮厨乙耸肉颖汉垫焙剃戈甜惰戚均锑邪顿倚狐豢懈眩象础朗序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学 Sd与Nd的计算 1. 当一对密码子仅存在

22、一个差异时，可以立即判断是同义还是非同义，进化通径只有一种可能；例如对于GTT (Val)和GTA (Val), sd=1, nd=0；而对于ATT(I)和ATG(M)，sd=0, nd=1； 2. 一对密码子存在两个差异时，有两种进化通径，选取最少需要的通径。例如：比较TTT (Phe)和GTA (Val): (1) TTT (Phe)GTT (Val)GTA (Val) (2) TTT (Phe)TTA (Leu)GTA (Val) sd=1/2=0.5, nd=3/2=1.5 同样，终止密码子不予考虑映芥崭烯芝侧壮京从佑版聂资碍邹琶鸥羡焉授童

23、岸涵狠梳沃呆喇耸瓮馆春序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学 3. 一对密码子存在三个差异时：六种进化通径。例如：比较TTG(Leu)和AGA(Arg): (1) TTG(Leu)ATG(Met)AGG(Arg)AGA(Arg) (2) TTG(Leu)ATG(Met)ATA(Ile)AGA(Arg) (3) TTG(Leu)TGG(Trp)AGG(Arg)AGA(Arg) (4) TTG(Leu)TGG(Trp)TGA(Ter)AGA(Arg) (5) TTG(Leu)TTA(Leu)ATA(Ile)-AGA(Arg)

24、 (6) TTG(Leu)TTA(Leu)TGA(Ter)AGA(Arg) 通径4,6忽略。通径(1),(2),(3),(5)同义替代数目1,0,1,1;非同义替代2,3,2,2，因此sd=3/4, nd=9/4. 你垫厘亨一序毯绅嘎录喳馆艳掌食鲸辨陶孜郭联甜痴廊婿呼奉驹滦澡像斑序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学 1. 编码区：DNA上编码功能性的基因的部分； 2. 非编码区：或称基因组序列，绝大部分无功能； 3. 选择压力： A. 编码区：阳性选择 1%；中性进化：80%

25、；阴性进化：19%； B. 非编码区：100%的中性进化； 4.4 4.4 密码子偏好密码子偏好鸽簇袜还索炸畔秦芥向铲敝勇符广茄佑张之菇铅挚虱督症拥噬富陀膛镁秉序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学编码区：密码子 1. 对于同义的密码子，第一位少部分可以允许不同，例如，编码丝氨酸Ser的六个密码子：TCT, TCC, TCA, TCG, AGT, AGC; 2. 第一位固定后，第二位必须相同； 3. 第三位绝大多数可以不同近似随机； 4. 因此： A. 第一位：阴性进化占大

26、部分，中性进化占小部分； B. 第二位：阴性进化； C. 第三位：阴性进化占小部分，中性进化占大部分；角服糯瘸奈孩揍早肤壮忻姨歼缮鲤泻饼追瞻舞库瘫洞唬牲纲柬尔棋梭瞥限序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学编码区 2. 定义：观测到的某一密码子的使用次数，除以“ 期望”的该密码子出现次数。编码第i个氨基酸的第j个密码子的观测值编码第i氨基酸的同义密码子的数目编码第i个氨基酸的第j个密码子的 RSCU值荐伶粮谢瓢崔邢乔饵淮矮隙蓄觉震芒

27、粉盅门惰访屏瞪邓戈竞贺脸荡遮喻戒序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学密码子：the relative adaptation 编码第i个氨基酸的第j个同义密码子的“相对适应性”: 即，该同义密码子的观察值，除以编码该氨基酸的同义密码子的最大值。双卤浓蚤杏败剖撑琐睡玫钨烽炕掠雍憋剩贮援屹铃旗赦从整钩顾掘卒僳蓟序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学大肠杆菌 3. 计算分子的分化/进化的速率：r=d

28、/2T; 4. 对新的序列，计算分化时间： Tnew=dnew/2r 楚袭爆老覆诲棉母命纠氧啡尚锤路膘今磺条约硒购披抄监厦越沙新挠隘秉序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学关于分子钟的讨论和争议关于分子钟的讨论和争议 1、对长期进化而言，不存在以恒定速率替换的生物大分子一级结构；（基因功能的改变、基因数目的增加） 2、不存在通用的分子钟； 3、争议：分子钟的准确性中性理论（分子钟成立的基础）贤孕彩团邀智邵镜浴肘移肿伙酥已淡隔宴此台咒余座溺朗滁甥古睦傅伪爬序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学虽然很多时候仍然存在争议，但是分子进化确实能阐述一些生物系统发生的内在规律。争议例子：分子序列证据与化石证据在人类起源时间上的差异。扬疯腺刺霍彤募燃鉴度蜡酶伤龟刮茧吩旬戌朱杰绥躬哟网宇蔼脏靳蠢究鬼序列分析四一一分子进化系统发生分析生物信息学

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