血药浓度的扩散模型.docx

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1、A 班（第 1 次）队长名：孔令琪（数科院数学2 班）队员名：李锦（数科院数学2 班）队员名：陈蕾（数科院数学2 班）1药物在体内的分布与排除的一室建模与分析摘 要 本文通过讨论了在快速静脉注射、恒速静脉滴注（持续时间为 ）和口服或肌肉注射三种不同给药方案下， 药物在体内的动态流程与药理反应的定量关系，运用微分方程的思想， 建立了一室模型， 并用符号表示出了血药浓度变化的方程；运用常数变异法、分类讨论法、归纳法、递推等数学方法，以及 MATLAB、几何画板 ,Mathtype 等数学软件，求解出了模型，画出了血药浓度曲线的图形。本文建立的模型可以应用于新药研发和剂量确定， 可以推广到二室模型甚

2、至多室模型，藉此设计出更加完善的给药方案。针对问题 1，建立了一室模型（只有中心室），并用符号表示出了一般情况下血药浓度变化的方程； 分别分析了在快速静脉注射、恒速静脉滴注 （持续时间为 ）和口服或肌肉注射3 种不同给药方式下，模型满足的初始条件；运用常数变异法，并结合初始条件， 求解出了三种不同给药方式下中心室血药浓度变化方程的解；再利用MATLAB画出了血药浓度曲线的图形。针对问题 2，基于问题 1 中求解出的快速静脉注射血药浓度方程，求出了从 0 时刻开始每相隔时间 T 中心室的血药浓度变化， 在初始条件不断变化的情况下，由递推和归纳求解出了不同时间段的血药浓度方程并用MATLAB进行编

3、程画出了曲线图；由 t确定出了稳态条件，在稳态条件下，结合整个给药过程和血药浓度的控制范围， 确定了多次重复给药的时间间隔 T 和固定剂量 D 。另外， 采取加大首次剂量给药的方式 , 设计出了给药方案。针对问题 3，采用与问题 2 相同的求解思路，基于问题 1 中求解出的恒速静脉注射和口服 ( 或肌肉注射 ) 的多次重复给药方式下中心室的血药浓度变化的方程，求出了从 0 时刻开始每相隔时间 T 中心室的血药浓度变化， 在初始条件不断变化的情况下，分别由递推求解出了恒速静脉滴注和口服 ( 或肌肉注射 ) 的多次重复给药方式下中心室的血药浓度变化的方程，并运用 MATLAB进行编程，画出了曲线图

4、。由 t 确定出了稳态条件， 解决了在稳态条件下给药时间间隔 T 和每次给予固定剂量 D 的问题。关键词一室模型；血药浓度；给药方式；稳态一 问题重述药物动力学 (pharmacokinetics) 是一门研究药物在体内的药量随时间变化规律的科学。作为近 20 年来才获得迅速发展的药物新领域，它采用数学分析的手段来呈现药物在体内的动态变化过程。 因此，这门学科有利于研究药物在体内吸收、分布和排除的动态过程与药理反应之间的定量关系， 对于新药研发、 剂量确定、给药方案设计等药理学和临床医学的研究和发展都具有重要的指导意义和实用价值。现在考虑在快速静脉注射、恒速静脉滴注（持续时间为 ）和口服或肌肉

5、注射 3 种不同给药方式下， 模型应满足的初始条件； 根据已知条件求解出了三种不同给药方式下中心室血药浓度变化方程的解，再利用 MATLAB画出了 3 种不同给药方式下， 血药浓度曲线的图形； 按固定时间间隔， 每次给予固定剂量的多次重复给药方式，来研究 3 种不同给药方式下，中心室血药浓度变化的动态过程，并运用 MATLAB进行编程，画出了曲线图确定出稳态条件，解决了在稳态条件下给药时间间隔 T 和每次给予固定剂量 D 的问题。经过初步分析， 首先需要建立房室模型 (Compartment Model) ，并藉此求解出在快速静脉注射、恒速静脉滴注（持续时间为 ）和口服或肌肉注射 3 种不同给

6、药方式下，人体内血药浓度大小的变化规律。为了维持药品的疗效和保证机体的安全, 要求血药浓度控制在最佳范围内。现考虑下列三个问题：问题 1：建立一室模型 ( 只有中心室 ), 分别考虑在快速静脉注射、恒速静脉滴注 ( 持续时间为 ) 和口服或肌肉注射这三种不同给药方式下，中心室的血药浓度变化方程，根据方程画出血药浓度曲线的图形。问题 2，考虑在问题 1 的基础上，添加“快速静脉注射的多次重复给药方式”这一条件后， 中心室血药浓度的变化， 求出变化后的血药浓度方程并作出图像。根据血药浓度控制的最佳范围， 确定出多次重复给药的时间间隔 T 和固定剂量 D 。另外，采取加大首次剂量给药的方式，设计出给

7、药方案。问题 3，考虑在问题 1 的基础上，添加“恒速静脉滴注和口服 ( 或肌肉注射 ) 的多次重复给药方式” 这一条件后， 人体血药浓度的变化， 求出变化后的血药浓度方程并作图。 选择其中一种方式， 讨论在血药浓度控制范围内， 多次重复给药的时间间隔 T 和固定剂量 D 。二 问题分析针对问题一，具体实施步骤如下：建立一室模型（只有中心室），用符号表示出血药浓度满足的方程。经分析可知药物的吸收与排除过程的具体情况：快速静脉注射药物瞬间进入中心室；恒速静脉注射滴注持续时间为 ；口服或肌肉注射药物需经过血液运输到中心室。考虑这三种给药方式的给药速率和血药浓度满足的初始条件，运用常数变异法，并结合

8、初始条件，求解出了三种不同给药方式下中心室血药浓度变化方程的解 。为了直观展现血药浓度在三种不同情况下的变化，考虑利用 MATLAB画出血药浓度曲线的图形。针对问题二，具体实施步骤如下：利用问题 1中快速静脉注射给药方式下血药浓度满足的方程，将t=T ，带入可求出 T时刻的血药浓度。考虑到快速静脉注射药物瞬间进入中心室，从 0时刻开始，每间隔 T的血药浓度要考虑未注射药物和瞬间注射药物两种情况。要求 2 T时刻的血药浓度需求出 T到 2T的血药浓度方程，再将 t=2 T带入 T到2T的血药浓度方程 ,以此类推，可以求解出不同 时间段血药浓度。在求不同时间段血药浓度方程的过程中，要考虑不同时间段

9、方程满足的初始条件（给药速率和初始血药浓度），顺次递推出 nT 时刻血药浓度。根据各时间段血药浓度方程，利用MATLAB画出血药浓度曲线利用 nT时刻的血药浓度，求出稳态条件下的血药浓度结合整个给药过程以及血药浓度范围，表示出时间间隔 T和每次给予固定剂量 D 。另外，考虑采取加大首次给药剂量给出给药方案。针对问题三，具体实施步骤如下：利用问题 1中恒速静脉滴注和口服（或肌肉注射）给药方式下血药浓度满足的方程，将 t = T带入，可分别求出 时刻两种给药方式下的血药浓度。分别求出两种给药方式下T 到2T 、2T到3T的血药浓度方程，利用MATLAB进行编程画出血药浓度变化曲线，选择恒速静脉滴注

10、的多次重复给药方式按照问题 (2)的思路讨论确定时间间隔 T和每次给予固定剂量 D的问题。三 模型假设1. 药物进入机体后全部进入中心室；2. 中心室在整个给药过程中容积 V 不变；3. 中心室向体外的排除速率 k 与血药浓度 C t 成正比；4. 忽略中心室与其他房室的药物转移，以及中心室对药物的吸收；5. 假定快速静脉注射注射瞬间药物全部进入中心室。四 符号表示f 0t给药速率xt中心室的药量x0t吸收室的药量ct血药浓度V容积A任意常数B任意常数D药物剂量k排除速率系数k0恒速静脉滴注的速率k1药物由吸收室进入中心室的转移速率系数t时刻恒速静脉滴注持续时间T多次重复给药时间间隔c1血药浓

11、度被控制范围内的最小值c2血药浓度被控制范围内的最大值n重复给药次数五 模型建立与求解综合以上问题分析、 基本假设以及符号表示， 通过建立数学模型解决如下三个问题：5.1三种给药方式血药浓度变化如图 1 所示，首先建立如下一室模型f0(t)中心室c(t)x(t)给药V排k除图 1中心室示意图dxk x( t) 0f ( x)（1 ）dtx(t) 与血药浓度 c(t ) ，房室容积 V 显然有关系式：x(t ) vc(t)（ 2）方程（ 2）代入方程（ 1）可得：dckc(t )f0(t)（ 3）dtv方程（ 3）是线性常系数非齐次微分方程，它的解由对应的齐次方程的通解和非齐次方程的特解组成。求

12、解出它的解的形式为（c p 为它的特解） :c(t)Aektcp（ 4）为了求解出（4），需要设定给药速率和初始条件，考察以下三种常见的给药方式:5.1.1快速静脉注射经过分析可知，快速静脉注射瞬间药物全部进入中心室，给药速率为 0，故初始条件为：f 0(t)0c(0)D（ 5）v将条件（ 5）代入方程（ 4），可以求解出快速静脉注射给药方式下中心室的血药浓度方程。故快速静脉注射的血药浓度方程为：c(t )De kt（6 ）V根据方程（ 6）利用 MATLAB画出血药浓度曲线图。血药浓度曲线如图2 所示：图 2一次快速注射血药浓度图像5.1.2恒速静脉滴注静脉滴注的速率恒定， 滴注持续时间，分

13、析可知当 t时， f0 (t) 和初始条件如下：f0 (t) k0 , c(0) 0（ 7）将条件（ 7）代入方程（ 4），运用“常数变易法”可求解出方程特解：k0cp（ 8）kv则 t时中心室的血药浓度方程：ktc(t)k0 (1 e )当 t时，将 t代入（ 9）可求出初始条件：f0 (t)0k (1e k )c( )0kv将条件（ 9）代入方程（ 4）可求解出在 t时中心室的血药浓度方程：c(t)k0ek ( t )(1 e k)kV故恒速静脉滴注的血药浓度方程为：k0 (1e kt ) ,tc(t )kVk0ek (t) (1 ek )tkV血药浓度曲线如图3 所示：（ 9）（10）（

14、11）（12）图 3恒速注射血药浓度变化图5.1.3口服或者肌肉注射这种给药方式相当于在药物输入中心室之前现有一个将药物吸收入血液的过程，其后再随着血液循环进入中心室。因此将这个过程简化为有一个吸收室。如图4. x0 (t ) 为吸收室的药量，药物由吸收室进入中心室的转移速率系数为k1 ，于是 x0 (t ) 满足dxk1 x0(t )dt（13）x0 (0)Dk1x0吸收室中心室x0 (t)图 4 药物经吸收室进入中心室其中 D0 是给药量，而药物进入中心室的速率为f0 (t ) k1x0 (t)（14）将方程（ 13）的解代入（ 14）式得：f0 (t) k1De k1t（ 15）将方程（

15、 15）和条件 c(0)0 代入（ 4）运用“常数变易法”可求解出方程（ 3）的解。故口服（或肌肉注射）的血药浓度方程为：Dk1e( k k1 )t1k1c(t)V (kk1)ekt, kDk1t,kk1ktVe血药浓度曲线如下图5图 5一次口服或肌肉注射血药浓度图像5.2快速静脉注射的多次重复给药方式在问题 1 的求解结果下， 进一步分析快速静脉注射的多次重复给药方式下血药浓度变化和给药方案。5.2.1血药浓度变化由问题 1 可知，在 t0,T 时间段内快速静脉注射时间的血药浓度为方程（6）。设多次重复给药时间间隔T，则在未进行第二次注射的条件下，T 时刻血药浓度为：c(T )De kTV第

16、二次注射后， T 时刻血药浓度为：c(T )D (e kT1)（16）V当 tT,2 T 时的血药浓度为：kTc(t )e k( t T ) D (e1)（ 17）V根据（ 17），在未进行第三次注射的条件下，2T 时刻血药浓度：D ( ekTkT2 kTc(2T) ekT1 ) D ( ee)VV第三次注射后， 2T 时刻血药浓度为：c(2TD (1 e kTe 2kT )V计算当 t2T ,3T 时的血药浓度，代入初始条件为（18）。故当 t 2T,3T 时的血药浓度为：c(t )e k (t 2T ) D (1e kTe 2 kT )V顺次递推，即：c(T )De kTD (e kT1)

17、， c(T )VVc(2T)D (e kTe 2 kT )D (1 e kTe 2 kT )V， c(2T )Vc(nT)D (e kTe 2kTe nkT )nD1)D e kTVV (ekTV (1 e kT )c(nT)D (1 e kTe 2 kTe nkT )nDVV (1e kT )如图 6 所示 . 若在稳态下(t)要求c1 cc2，只需解c1D, c2DV (ekT1)V (1 e kT ) ，当 V , k 已知时，可以算出D V (c2c1 ),T1 ln c2k c1（ 18）（ 19）（ 20）（ 21）（ 22）根据（ 6）、（ 17）、（ 19）运用 MATLAB可

18、以画出快速静脉注射的多次重复给药方式下血药浓度变化曲线图。血药浓度变化如图6 所示：图 6 多次重复快速静脉注射血药浓度变化不妨设 c1 c(t)c 2 在整个重复给药过程中，血药浓度都应控制在该范围，由图6 分析可知：c1De ktV（ 23）Dc2V (1 e kT )整理方程组（ 21）可知：c1e2kTc2 ekTc20（ 24）D 2c2VD c1c2V 20若给定 c1, c2和 V 的值代入方程组（ 25）可确定出时间间隔 T 和给药量 D5.2.2给药方案根据稳态条件下方程（ 20）、（ 21）中血药浓度的极限分别赋值给为c1 , c2 ，化简求得给药剂量 D 和时间间隔 T

19、为：D V (c2c1 )ln c2ln c2（ 25）Tk故采取加大首次剂量给药的方式，给药方案是：首次给药剂量增至c2V ，给定 c1 、c2 、 V 的值根据条件（25）来确定以后每一次重复给药的时间间隔和药物剂量。5.3恒速静脉滴注的多次重复给药方式参考快速静脉注射重复给药方式解题思路，综合目前的各个已知条件，来进行这一问的求解。考虑恒速静脉滴注的多次重复给药方式的血药浓度变化以及恒速静脉滴注的给药方案。现讨论关于恒速静脉滴注的血药浓度变化和给药方案。5.3.1恒速静脉滴注多次重复的血药浓度变化由问题 1 知当 0t T 时，在恒定速率滴注条件下，血药浓度为（11）。分析知 T，将 t

20、T 代入方程（ 11）解出：c(T)k0ek ( T ) (1 e k )（ 26）kV在第二次滴注时， 血药浓度初始条件为 （26）和 f0 (t)k0 ，根据（4）可推出 T tT时，血药浓度变化为：c(t)k0 (1 e k( t T ) ) k0ek ( t ) (1 e k)kVkV（27）将 t T代入（ 27）有：c(T )k0 ( 1 ek) ( 1 kTe)（ 28）kV故当 Tt2T 时，初始条件为（ 28）和 f0 (t)0 ， 根据（4）可推出血药浓度变化为：c(t)k0e k(t T ) (ek 1)(1e kT )（ 29）kVt 2T 代入（ 29）可表示出 t2

21、T 时的血药浓度c( 2T ) k0 e k T ( ek1 ) ( 1keT)（ 30）kV故 2Tt 2T 时初始条件为（ 30）和 f0 (t) k0 。根据（ 4）可推出血药浓度变化为：k1 e k (t 2T ) k e k ( t T ) (ek1)(1 e kT )c(t)00（ 31）kVkV将 t2T代入（ 31）可表示出 2T时刻血药浓度：k0 (1 ek)k0ek (T) k1ekT)c(2T)(e)(1（ 32）kVkV当 t2 T,3T 时，血药浓度初始条件为（32）和 f 0 (t)0 。根据（ 4）可推出血药浓度变化为：k0 ek(t2T) k1 ) ( 1kTe

22、kT2e)c(t )( e（33）kV将 t3T 代入（ 33）表示出 t 3T时刻血药浓度：c(t )k0 e k(t2 T )(ek1)(1 e kTe 2kT )（ 34）kV根据方程（ 11）、（ 27）、（ 29）、（ 31）、（ 33）所画血药浓度曲线如下图7：图 7多次重复恒定速率滴注血药浓度变化5.3.2给药方案对于恒速静脉滴注，由（26）、（ 28）、（ 30）、（ 32）、（ 34）可递推表示出：k0e kT (e k1)(1 1)nkTc(nT)e（ 35）kV (1e kT )c(nT)k0 e k (T) (e k1)(1 e nkT )k0 (1 e k )（ 36

23、）kV (1e kT )kV在稳态条件下，当 n时，对方程（ 35）、（ 36）的右侧进行极限计算，极限值k0 (ek1)，k0 (1 e k )。分别为kT1)kV (1ekT)kV (e不妨设血药浓度范围为 c1c c2 ， c1 、 c2 分别取为稳态条件下方程（35）、（ 36）右侧的极限，可以表示出静脉滴注速率k0 和给药时间间隔 T ：Tlnc 2lnc 1k(c2ek（ 37）k0c1)kV(ek1)故给药方案是在给定滴注持续时间、排除速率系数 k 以及血药浓度范围最小、最大值 c1 、 c1 的条件下，确定出给药时间间隔T 和滴注速率 k0 。5.4 仿真曲线（以快速静脉注射为

24、例）t(h)0.250.511.5c(ug/ml)19.2118.1515.3614.10c 为实际测量得到的不同时刻的血药浓度， 将这些点在坐标图中标出， 汇成散点图，与理论上得出的血药浓度曲线作比较 , 如图 8 所示。图 8 快速静脉注射仿真模拟由上图可知，两条曲线基本吻合，因此，所建模型对该问题适用。其他两种方式的仿真模拟与以上过程类似。六 模型评价与推广优点：1. 模型解题过程相对详细，便于理解；2. 模型实用性强，便于应用和推广。缺点：1. 模型假定中心室在给药过程中容积 V 不变，使得模型的求解结果存在误差；2. 模型忽略了中心室与其他房室的药物转移使得模型结果不够精确；应用与推

25、广：一室模型可应用于新药研发，剂量确定，给药方案设计等；为了得到更加完善的给药方案，可以将该模型推广到二室模型甚至多室模型。二室和多室模型的求解较为复杂，需要建立微分方程组，也因此可以得到更为精确结果。参考文献【 1】姜启源 , 数学模型（第三版） M, 北京：高等教育出版社， 1998。【 2】姜启源 , 数学模型（第四版） M, 北京：高等教育出版社。【 3】卓金武，李必文，秦健等， MATLAB在数学建模中的应用（第 2 版） M, 北京：北京航空航天出版社， 2014.9 。附录 %1曲线拟合程序 t=0.25 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8; c=19.21 18.15 15

26、.36 14.10 12.89 9.32 7.45 5.24 3.01; y=log(c); a=polyfit(t,y,1)a =-0.2347 2.9943 k=-a(1)k = 0.2347 v=exp(log(300000)-a(2)v = 1.5022e+004 z=polyval(a,t); plot(t,c,k+,t,c,:,t,exp(a(1)*t+a(2),r) xlabel( 时间 t) ylabel( 血药浓度 c(t) legend( 散点图 ) %2一次快速注射程序 t=0:0.01:50; c=300000./(1.5022e+04).*exp(0.2347.*t)

27、; plot(t,c) xlabel( 时间 t) ylabel( 血药浓度 c(t) legend( 一次快速注射血药浓度图像 ) %3一次恒速注射程序 edit t=0:0.1:30; for i=1:length(t) c(i)=fun1(t(i); end plot(t,c) xlabel( 时间 t) ylabel( 血药浓度 c(t) legend( 恒速注射血药浓度变化图 )function c=fun1(t) if 0=t&t=2c=(1/(0.2347.*15022).*(exp(-0.2347.*t);end clear %4一次口服或肌肉注射程序 t=0:0.1:24;

28、c=300000*1./(15022*(1-0.2307).*(exp(-0.2347.*t)-exp(-1.*t); plot(t,c) xlabel( 时间 t) ylabel( 血药浓度 ) legend( 一次口服或肌肉注射血药浓度变化图像 )%5多次快速注射血药浓度变化clear x1=linspace(0,2,200); x2=linspace(2,4,200); y1=300000/15022.*(exp(-0.2347.*x1)+exp(-0.2347.*(x1-2); y2=300000/15022.*(exp(-0.2347.*x1)+exp(-0.2347*(x2-2)+

29、exp(-0.2347*(x2-4); plot(x1,y1,x2,y2) xlabel( 时间 t) ylabel( 血药浓度 c(t)%6多次恒速注射血药浓度变化 clear x1=0:0.01:10; x2=10:0.01:20; x3=20:0.01:30; x4=30:0.01:40; y1=0.31*(1-exp(-0.21.*x1); y2=0.32*(exp(0.21*(10-x2)*(1-exp(-0.21*10);y3=0.32*(1-exp(-0.21.*(x3-20)+0.32*exp(0.21.*(10-x3)*(1-exp(-0.21*10); y4=0.32*(1+exp(-0.21*20)*(exp(0.21*10)-1)*exp(-0.21*(x4-20); plot(x1,y1,x2,y2,x3,y3,x4,y4)%7多次口服或肌肉注射血药浓度变化cl