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1、.血浆置换对MODS的治疗作用南方医科大学南方医院麻醉科SICU杨哲 综述 陈仲清 审校多器官功能障碍综合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome , MODS）指机体遭受严重创伤、休克或感染后，同时或序贯出现2个或2个以上系统功能不全或衰竭的临床综合征。其死亡率一直高居不下。据文献报道【1】：MODS仅2个器官受累死亡率即达50；若累及肺及肾脏，死亡率高达80；4个以上器官受累，死亡率接近100。因此，研究MODS的有效治疗措施已成为当务之急。近几年来，越来越多的临床医生将注意力集中在血液净化技术上来。本文现就其理论依据及应用现状综述如下：1、MODS的发病
2、机制MODS的发病机制非常复杂，早期有感染学说：细菌释放大量内毒素，与脂蛋白结合后激活巨噬细胞，导致大量炎症介质和细胞因子释放，引起机体过度炎症反应。肠道细菌移位学说：肠粘膜对缺血灌注不足十分敏感，创伤、休克等均可使肠粘膜受损，通透性升高，肠内细菌繁殖失控，细菌和内毒素移位侵入肠系膜淋巴结与门静脉循环，从而诱发细胞损害。微循环学说等。目前比较公认的是Bone的免疫失衡学说【2】，即MODS是机体炎症与抗炎反应失衡的结果。当机体遭受严重打击（如严重感染、创伤 休克）时，一方面，细菌、内毒素及缺血再灌注损伤等激活单核巨噬细胞系统、淋巴细胞、白细胞，合成、分泌大量细胞因子，形成细胞网络，并相互作用，
3、产生细胞因子级联效应，导致组织损伤，并产生临床症状【3】 ，即全身炎症反应综合征（Systemic Inflammation Response Syndrome, SIRS）。另一方面，促炎因子可诱发机体产生代偿性抗炎反应综合征（compensafory anti-inflammatory response syndrome,CARS），其目的在于下调促炎因子合成，使炎症局限化，恢复体内自稳态，内环境保持稳定。在炎症早期，二者相互制约，处于动态平衡，此时机体的反应仍是有利的。但当炎症未得到良好控制时，则会出现SIRS与CARS的失衡。若促炎反应持续存在并占优势，则表现为SIRS，出现休克、细胞
4、凋亡；若抗炎反应占优势，则可因为免疫功能严重受抑制而导致无法控制的感染，甚至危及生命。无论哪种表现，都是炎症反应失控的结果，均能使自身组织遭受损害，并打击远离器官，导致MODS。因此，可以把SIRS看成是MODS的某一阶段或全过程，MODS是SIRS/CARS失衡进行性加重的最终结果。近几年来，对MODS的病理生理变化认识的突破是大量细胞因子和相关炎性介质的发现。其中TNF、IL-6、IL-12【4】被认为是最重要的促炎因子，TNF- IL-1 IL-6是细胞因子级联反应的基本过程【5】。研究发现，严重败血症病人体内TNF、 IL-1、 IL-6水平与疾病严重程度呈正相关【6】，内毒素不仅使T
5、NF、IL-6、 IL-8、 组织纤维溶解酶原浓度上升，同时损害血管内皮细胞，并激活外源性凝血系统【7，8】，最终使炎症失控，微循环及缺氧状态恶化，最终组织器官受损，发展为MODS。因此人们一直试图寻找能有效清除或拮抗相关炎性细胞和介质的物质，以降低它们在体液中的水平，阻断SIRS的发展。然而细胞因子种类繁多、作用复杂，到目前为止合成的各种抗体往往仅能在一定程度上阻断酶联网络中的某一途径，因此，近20年来，人们开始对借助体外技术直接去除炎性介质的方法感兴趣，其中血液净化是近几年来在治疗SIRS/MODS领域中逐渐发展起来的具有理论和实践双重意义的新技术：包括血液透析、血液滤过、血浆置换、免疫吸
6、附等。特别是血浆置换较其它血液净化方式越来越多地应用于败血症和MODS的治疗。2、血浆置换概述精品.血浆置换是血液净化技术的一部分，是指将全血通过膜式滤过或离心泵分为细胞成分和血浆两部分，血细胞输回病人体内，血浆弃之不用，替代以等量的胶体、蛋白、新鲜冰冻血浆等，即通过分离出的血浆清除相关致病因子。1914年，Abel首次提出了血浆分离（plasmapheresis）一词。1878年，瑞典的De Laval研制成功了开放式联系性乳脂分离装置，对于当时的乳制品生产无疑是一次革命。随着血浆乳制品应用大幅度增加， 受乳脂分离装置启发，1948年Cohn研制成了世界上第一台离心式血浆分离机【9】。一般分
7、离血浆有两种情况：从健康人身体得到血浆加以储存，以备紧急时用于急救。分离患者血浆加以丢弃，或在进一步净化处理后再回输给患者，通过取出血浆中的特定致病因子以达到治疗目的。血浆置换根据其分离方法可分为膜式和离心式。前者通过控制膜的孔径大小和形状来实现分离，不丢失细胞成分，但清除物质受到膜特定筛系数限制，要求较高的血液流速（100150ml/min）。而后者是根据血液中各种成分的比重和密度不同，在离心力的作用下，对清除血浆成分更为有效，并可用于细胞成分分离，但易丢失细胞成分，需用枸橼酸盐抗凝。近几年血浆置换又发展了一些新技术，如双重滤过技术（DFPP），这是一项称之为双重滤过血浆置换的技术，指血液滤
8、过和血浆滤过。前者实现了从血液中分离出血浆的步骤，后者则从血浆中分离和保留蛋白，通过丢弃含球蛋白的血浆达到了排除致病因子的目的；冷凝滤过-冷凝集蛋白；热滤过低密度脂蛋白；蛋白A吸附；免疫吸附；血液透析联合血浆置换等。目前许多疾病已将血浆置换作为一线治疗方案使用，如：血栓性血小板减少性紫癜、抗肾小球基底膜疾病、冷凝球蛋白血症、重症肌无力、药物中毒、新生儿溶血性疾病等。近年来国外对血浆置换用于治疗MODS开始关注并做了一些研究。3、血浆置换治疗MODS的理论基础大部分细胞因子是相对分子量在1000030000的中分子物质，众所周知，血液透析的清除作用只限于分子量在5000以下的溶质，不能清除更大分
9、子量或同蛋白质结合在一起的溶质，而后者却经常出现在许多疾病中，如自身免疫性疾病的抗体（IgG、IgM等）、免疫复合物等。因此，血浆置换和血液滤过便成为一条新途径。血液滤过的溶质清除是模拟肾小球的滤过作用，以对流方式转运，在滤过膜截流范围内的所有溶质均以相同速度跨过滤器【10】，其滤过量与跨膜压及其在血浆中的浓度有关，主要针对分子量在15000-20000间的物质清除力强。而TNF作为一种重要的细胞因子【11】，是相对分子量为54000的三聚体，大于膜的截流量，不易被清除；且许多细胞因子本身具有较高的内生清除率，半衰期短（6-7min健康成人）【12、13】。因此不难想像，血液滤过仅能去除不断释
10、放入血的炎性介质中的一小部分。Sander等【14】在最近的临床研究中发现，连续血液滤过可增加血浆IL6的清除，而TNF-无变化，滤过过程中IL-6和TNF-均不降低，因此认为血液滤过不能有效减少细胞因子水平。增加介质清除率可通过两个途径【15】：增加血液滤过的置换量，即高流量血液滤过；增大膜的孔径和通透性，改善其吸附能力；但易导致蛋白丢失，值得注意的是，血液滤过在清除炎性因子的同时，抗炎因子也被清除。内毒素及与蛋白结合的物质只有血浆置换才能清除。相比之下，大多数血浆置换膜的截断值在3000103，能滤过80以上的大分子物质。由于它能去除分子量在滤过膜截流点以下的所有炎性介质、内毒素及代谢产物
11、【16、17】，同时获得来自健康供体的新鲜血浆，内含多种蛋白酶抑制剂、免疫球蛋白、凝血因子，有时可能使炎症/抗炎系统及凝血系统重新恢复平衡【18】，衰竭器官功能恢复，细胞膜渗透压重建，致使体液重新分布，血管外液体向血管内转移，增加回心血量。部分研究人员还希望通过血浆置换去除抑制因子，刺激免疫功能的恢复【19】。精品.4、血浆置换在MODS中的应用动物实验发现，血浆置换可有效清除循环中的炎性因子，但同改善血流动力学指标、提高生存率关系不确定。Busund et al【20】从感染性休克动物模型观察到：血浆置换组血液中内毒素水平、TNF、IL-1浓度均明显低于对照组，各项血流动力学指标及生存率较对
12、照组明显改善，证明感染性休克早期的循环抑制与高水平TNF、IL-6有关。然而Natanson et al【21】却发现感染性休克狗给予血浆置换后，出现循环抑制，整体死亡率高达80。Busund R【22】将试验猪分为四组：I感染 血浆置换 n8；II感染 未治疗 N8；III感染 血浆灌注 n14；IV未感染 血浆灌注n7。血浆处理组（I 、III）在治疗开始2-5min内迅速出现循环衰竭，II组呈持续感染状态，IV组无变化，提示感染性休克动物运用血浆置换会导致病情迅速恶化，可能与血浆离子钙水平急剧下降有关。在人类，多数血浆置换用于败血症、MODS的研究是个案或临床总结回顾性报道，研究人员将从
13、前病例设为对照，时间跨度大，样本量小，结论差异较大，其可靠性值得商榷。 在Reeves et al【23】的一项多中心、前瞻性、随机对照实验中证实了，持续性血浆置换确实可以降低炎症介质水平，包括C反应蛋白、补体C3等，但其它物质如IL6、凝血噁唍B2、白细胞集落刺激因子等未受影响。同时降低器官衰竭数目，但死亡率处理组与对照组间无显著差异。Berlot et al 【24】将血浆置换用于一组感染病人，结果显示心率、PCWP、外周血管阻力保持稳定，而每搏输出指数、心脏指数、左室做功指数均明显上升，氧供增加。这种变化在血流动力学较差的病人身上更为显著。Mok and Butt【25】也认为血浆置换可
14、明显改善脑膜炎感染病人的循环功能，体循环阻力较对照组明显下降。无论是运用于成人还是儿童感染病例，多数试验都表现为各项血流动力学指标总体改善【19、26、27、28、】。Dr Stegmayr【29】在他的一项回顾性研究中提供了大量关于血浆置换用于MODS治疗的数据，但缺乏随机对照。实验涉及76名患者，平均APAECH评分21分，均处于MODS或DIC进展期，常规治疗不能缓解病情发展。给予血浆置换（离心技术）治疗直至MODS或DIC缓解。结果发现总体在院生存率达82，明显高于以往同类病人运用常规治疗方法的生存比例（20）。 J.Schmidt【30】将43例败血症病人分为两组，19例行血浆置换持
15、续静脉-静脉血液滤过联合治疗，24例设为对照组。治疗组48小时后心脏指数明显高于对照组（P0.01），器官衰竭持续时间明显低于对照组(P0.05）。两组间死亡率、APACHE评分无显著差异，但治疗组中对单一及两个器官受累病例可显著降低其死亡率（分别为0，17），P0.0001；对两个以上器官受累者作用不明显。另外，治疗组仅评分在2125分之间者死亡率明显下降，再次证实了以往的观点：APACHE评分25分者一般情况极差，通常面临严重感染，此时采取体外治疗措施可能为时已晚。因此掌握好治疗时机及治疗应持续多久尤为重要。为验证血浆置换对严重感染及感染性休克病人的治疗作用，Rolf Busund及其同事
16、进行了第一阶段大样本、前瞻性、随机对照试验【31】。将106例病人随机分为血浆置换组、对照组，比较其28天生存率、APACHE评分。结果显示，血浆置换组接受机械通气比率低于对照组（46%：67%）；28天死亡率分别为33.3%、53.8%（P0.05），如果校正基本特征，两者差异显著性减小（P0.07）。两组APACHE评分第二天均有所下降，以治疗组更为明显。腹部感染患者（占总体46%）经后续检验血浆置换组死亡率明显低于对照组（33%：69%），但作者没有提供有力证据进一步分析说明。另外也有一些结论相反的报道，Brunner et al【32】发现血浆置换使用越频繁，病人越易发生急性呼吸窘迫综
17、合症，预后极差。Ataman et al【33】的回顾性研究中发现，血浆置换仅能使中心静脉压一过性下降，其它指标无变化。精品.5、血浆置换的评价尽管目前的研究还不足以对血浆置换的疗效做出明确客观的评价，它仍比其它血液净化方式更多地应用于MODS/SIRS的治疗。同其它任何治疗措施一样，血浆置换也有其并发症及局限性，包括发热、过敏反应、出血、凝血障碍、循环系统超负荷或不足，以及与技术手段、替代液体有关的并发症。丢弃血浆必然要使患者血浆胶体渗透压降低和失去体液的平衡，造成血容量不足和低血压；凝血因子减少及抗凝剂的使用可导致出血；不能长时间连续操作等；在清除炎性因子的同时，抗炎因子同样也被清除。尽管
18、罗列甚多，但通过认真的技术处理，完全可以将并发症降低到最小程度。在一组治疗Guillain Barre综合症的报道中，将传统方法与血浆置换治疗对比，发现两组在感染、心率失常和其他并发症方面差异不显著。近来，人们逐渐倾向于将各种血液净化治疗联合应用于MODS/SIRS治疗，如血液灌流透析，即能通过灌流吸附各种特异及非特异性毒素，又能解决电解质及酸碱平衡问题；配对滤过透析吸附；血液透析滤过；及上文提到的血浆置换持续静脉-静脉血液滤过等。不同的血液净化技术有其独特的炎症介质清除特点，联合应用将是今后MODS/SIRS治疗的必然趋势。在该项技术被推广以前，首先应进行多中心、前瞻性、大样本、随机对照研究
19、。对于开始实施治疗的最佳时机、治疗量的选择、不同生物膜的影响等问题尚有待进一步研究。References1. Smail N, Messiah A, Edouard A, et al. Role of systemic inflammatory response syndrome and infection in the occurrence of early multiple organ dysfunction syndrome following severe traumaJ. Intensive Care Med,1995,21: S13-162. Bone R, Grodzin C,
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