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1、HER2基因与乳腺癌关系研究进展【摘要】HER2基因是编码一种具有酪氨酸激酶活性的蛋白，是表皮生长因子受体家族的一个成员，能增强激酶活性，促进细胞的分裂、增殖和转化。在乳腺癌中可见到该基因的异常扩增或过表达。近年来，HER2被认为是乳腺癌新的预后标志物和治疗靶点，临床上已经使用了抗HER2抗体赫赛汀对乳腺癌进行治疗。【关键词】HER2；乳腺癌；治疗乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，发病率约10%-15%1，2，病人最后多死于远处转移。HER2作为肿瘤发生的癌基因，在20%-30%的乳腺癌患者中过表达，与乳腺癌的侵袭转移及预后密切相关，近来年根据其结构构建的具有靶向治疗作用的单克隆抗体药物赫赛汀（H
2、erceptin）的出现，为乳腺癌的治疗提供了一条新的途径。2003年NCCN乳腺癌诊疗指引已明确建议，对原发性浸润性乳腺癌组织病理学检查中常规进行HER2检测，有助于药物的使用和评估预后。本文就HER2基因与乳腺癌关系的研究现状进行综述。1 HER2基因1.1 HER2基因的发现提出 HER2基因最初叫NEU基因，是由Yang-Feng等于1985年从实验小鼠的恶性神经胶质细胞株中分离得到，并指出其编码一种叫p185的肿瘤相关蛋白，与表皮生长因子受体（EGFR）密切相关3。同年Coussens等指出他们在细胞表面发现了一个新的酪氨酸激酶基因，并且其大部分的序列与人类上皮生长因子受体的序列相似
3、，又因为在细胞表面接近人EGFR，所以将其命名为HER24，而Semba等鉴定了ERBB相关基因，为了别于ERBB基因，叫ERBB2基因。两年后DiFiore等指出NEU、HER2及ERBB2是同一基因5，1987年Slamon等则在一项189名人乳腺癌的研究中，首次报道了HER2基因的扩增，并指出HER2基因的过表达可导致乳腺癌易复发和临床预后较差，而在正常组织中表达水平非常低6。1.2 HER2的基因结构及生物学功能 HER2基因位于人17q21.1上，由922个腺嘌呤、1382个胞嘧啶、1346个鸟嘌呤和880个胸腺嘧啶组成，编码细胞膜磷酸糖蛋白，其相对分子质量(Mr)为185000，简
4、称p185蛋白，具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体。由胞外结构域（ECD）、跨膜结构域和细胞内结构域（ICD）三部分组成，胞外结合域主要由2个配体结合域（RLD）与2个富含半胱氨酸区构成7。迄今为止，尚未发现与HER2高亲和力的特异性配体，但HER2可与EGF受体家族的其他成员及配体形成复合物，参与细胞增殖信号的转导8。HER2单体基本无活性，必须形成二聚体才能产生活化信号。当细胞用EGF处理后，HER2和EGF受体在功能上相关，起反式激活作用。EGF与EGF受体HER2异质二聚体结合比与EGF受体均质二聚体结合具有更高的亲和力，而且，异质二聚体比相应的均质二聚体对正常和肿瘤细胞都有更大的刺
5、激生长活性。HER2是EGF受体家庭中表达更为广泛的受体，其过度表达的肿瘤细胞对化疗不敏感，它参与了抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞存活，上调血管内皮生长因子(VEGF)/血管通透性因子(VPF)，促进肿瘤新生血管生成，增加肿瘤细胞的侵袭力，破坏机体组织抗侵袭屏障等。因此，HER2是肿瘤免疫治疗研究的一个重要靶分子9。1.3 HER2基因的检测 在DNA 水平上的检测有Southernblotting、Slotblotting、PCR、荧光原位杂交(fluorescence in situhybridization，FISH)、显色原位杂交(chromogenic in situ hybridiza
6、tion，CISH)等方法。在蛋白水平上的检测有免疫组化法(immunohistochemistry，HC)，酶标免疫法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)等。目前病理学常规工作中最实用的方法是HC，FISH和CISH。HC较FISH节约成本、简单易行,但容易受到组织处理方法、固定时间等影响，使其在结果判断和解释中存在较大的变异。FISH具有高度的重复性和可靠性。CISH作为一种核酸原位分子杂交技术方法，也可用于常规甲醛固定的乳腺癌石蜡组织切片中HER2基因的检测。关于CISH法与FISH及IHC相比较的研究较多，Arnould等10曾分别使用这3
7、种方法检测了79例乳腺癌患者HER2改变情况,取得了比较一致的结果，其中CISH和FISH法检测的一致率达到96%。由于CISH较FISH法对设备及操作人员的要求较低,故更易于普及,如果其准确性能进一步得到提高，则有可能取代FISH成为HER2检测的常规方法。2 HER2基因在乳腺癌中的应用2.1HER2基因过表达与乳腺癌的侵袭转移 HER2基因主要是在人体的胚胎发育时期表达，参与多种组织器官的生长发育，而在成人正常组织中此基因常以单拷贝存在，表达水平较低。有研究指出在20%30%的侵袭性乳腺癌患者中HER2有扩增，HER2蛋白质的高表达出现在乳腺癌发生的早期阶段11。临床前研究发现，HER2
8、的高表达提高了乳腺癌细胞的转移潜能，表现出较多的侵袭性临床病理特征12。除乳腺癌外，在其他许多上皮来源的肿瘤如卵巢癌和胃癌等肿瘤细胞中，HER2基因也常常有异常扩增或过表达13。2.2HER2基因过表达与乳腺癌的治疗 HER2高表达可导致乳腺上皮细胞的恶性转化，增加其侵袭转移潜能，并对某些化疗药物产生耐药，因此，选择有效抑制HER2信号激活通路，理论上有望成为乳腺癌治疗和改善预后的新方法新途径。以HER2为治疗靶点，历史上第一个生物基因靶向治疗药物曲妥珠单抗(transtuzumab)，即赫赛汀(Herceptin)已于1998年10月由美国FDA正式批准上市。这是一种重组DNA 衍生的人源化
9、(人鼠嵌合性)抗HER2单克隆抗体，临床已证实对乳腺癌HER2高表达患者有效。Herceptin与HER2受体细胞外区域结合，具有高度亲合力和特异性，通过阻断HER2受体而产生抗肿瘤效应，又能与人体免疫细胞作用，产生抗体依赖性细胞毒(ADCC)效应。临床研究证实，Herceptin单药用于治疗晚期乳腺癌是安全有效的。最近欧美多中心期临床用Herceptin治疗222例化疗失败的晚期乳腺癌患者的研究显示，8例获得完全缓解，26例获得部分缓解，有效率为15%。在HER2强阳性(+)患者中有效率18%，HER2弱阳性(+)的患者中有效率仅为6%14。3 结语综上所述，检测HER2的表达情况对预测乳腺
10、癌预后及选择治疗方法具有重要价值，同时，我们也注意到HER2过表达在乳腺癌发病总体中仅占20%-30%，其应用范围受到局限，对于HER2低水平表达或基因扩增阴性者，大家认识尚不统一，有待进一步研究。但是Herceptin治疗乳腺癌本身意义重大，已走出传统肿瘤三大治疗范畴，向真正的生物治疗方式迈出，代表了针对特异性分子目标进行靶向治疗的肿瘤治疗模式的可行性，也预示着对肿瘤分子生物学特征的研究是未来的热点之一。参考文献1 Swami S ,Raghavachari N ,Muller UR , et al . Vitamin D growth inhibition of breast cancer
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