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1、多粘菌素 B 治疗耐多药病原菌研究进展 周颖杰, 施耀国 ( 复旦大学附属华山医院抗生素研究所, 上海200040) 摘要: 由于耐多药革兰阴性菌院内感染在全世界广泛流行 ,目前尚无新的针对性抗菌药物被研发, 所以多粘菌素 B 又被应用于临床 。目前多粘菌素 B 和粘菌素为这些感染治疗的最后选择。本文 综述了多粘菌素 B 的微生物学 、 药代动力学、药效学和临床学资料。多粘菌素 B 在体外, 对常见耐 多药革兰阴性菌 ,如铜绿假单胞菌、 鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯菌, 有迅速杀灭作用。对其耐药的病 原菌还很少见。近期研究显示, 多粘菌素 B 静脉治疗后大部分患者疗效好 。但这些研究由于存在 设计
2、缺陷,需要进行更多的临床研究 。尽管体外试验结果提示联合治疗是不错选择, 但没有临床的 研究给予支持。鉴于多粘菌素类将越来越多地用于治疗耐多药病原菌感染, 迫切需要进一步进行 临床药代动力学 、 药效学和毒理学的研究 ,来指导该药的使用 。 关键词 : 多粘菌素 B ; 药代动力学 ; 药效学 ; 临床应用 ; 毒理学 中图分类号 : R 978. 1文献标识码:A 文章编号:1674- 0440( 2008) 04- 0291- 04 收稿日期: 2008- 05- 20 作者简介: 周颖杰, 女, 在读硕士研究生, 研究方向: 感染性疾病 的诊治, E - m a i l : l u n
3、a 7182000y a h o o . c o m . c n 通讯作者: 施耀国, 男, 研究员, E - m a i l : y g u o s h i h s h . s t n . s h . c n 十年来 , 随着 “超级疯狂菌 ”, 即对几乎所有抗 菌药物耐药的院内泛耐药菌的出现, 临床治疗面临 严重威胁。目前 ,耐多药革兰阴性杆菌感染,如铜绿 假单胞菌和鲍氏不动杆菌的感染, 由于病原菌对许 多抗菌药物存在天然耐药 ,且极易获得耐药性 ,成为 治疗的难点 。近期, 除了替加环素批准用于治疗耐 多药鲍氏不动杆菌 ( 但该药对铜绿假单胞菌无效 ) 外 ,就再也没有其他新研发的针对耐
4、多药革兰阴性 杆菌感染的药物了。所以 ,老的抗菌药物 ,如多粘菌 素被再次启用,作为治疗泛耐药革兰阴性杆菌感染 的最后选择 。 尽管在过去的 50年里, 由于多粘菌素使用较 少 ,其药代动力学和药效学资料很少 , 但过去十年 中 ,该药的静脉使用明显增多。值得注意的是 ,最近 出现了对多粘菌素耐药的细菌, 包括异质性耐药 。 因此, 对多粘菌素的药理特性进行研究,获得最佳的 临床治疗方案 , 并防止细菌对其产生耐药 , 迫在眉 睫 。 本文对多粘菌素 B 的药代动力学和药效学研 究现状 ,以及临床应用的研究进展进行综述。 1 化学性质 多粘菌素 B ,为分离自多粘类芽孢杆菌的脂肽 类抗菌药物,
5、由至少 4种结构相近的成分组成 ,其中 多粘菌素 B 1和 B 2是主要成分 。口服多粘菌素 B 为硫酸盐 ,每一批次其各成分的比例均不相同。 2 作用机制 多粘菌素 B 为快速杀菌剂 。它与革兰阴性菌 外膜的脂多糖 ( l ip o p o l y s a c c h a r i d e , L P S ) 互相作用, 并通过细菌“自发摄取”通路摄取。 3 抗菌谱 多粘菌素 B 对革兰阳性菌和厌氧菌没有活性, 但对多种革兰阴性杆菌, 包括大部分临床致病的肠 杆菌科细菌和非发酵菌属有效。其抗菌谱与粘菌素 相似 。铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌 ,包括大部分 泛耐药的菌株对其高度敏感, 嗜麦芽寡养单
6、胞菌部 分菌株对其耐药。洋葱伯克霍尔德菌和类鼻疽伯克 霍尔德菌对其亦耐药。在肠杆菌科细菌中, 大肠埃 希菌 、 肠杆菌属 、 柠檬酸杆菌属、 沙门菌属、 志贺菌属 和克雷伯菌属通常对其敏感 。变形菌属 、 普罗威登 斯菌属、 摩根菌属和沙雷菌属对其耐药 。多粘菌素 B 对气单胞菌属的某些菌种具抗菌活性, 但可诱导 嗜水气单胞菌耐药, 而简氏气单胞菌对其耐药。对 于粘菌素的研究显示,多粘菌素类对流感嗜血菌 、 百 日咳博德特菌和嗜肺军团菌具抗菌活性 。奈瑟球菌 291国际药学研究杂志2008年 8月第 35卷 第 4期 DOI : 10. 13220/ j. cnki . jipr. 2008.
7、 04. 008 属细菌 ( 包括脑膜炎奈瑟球菌和淋病奈瑟球菌 ) 、 粘 膜炎莫拉菌 、 幽门螺杆菌、弧菌属和布鲁菌属对多粘 菌素类天然耐药。弯曲杆菌属细菌对多粘菌素 B 敏感性存在差异 ,巴尔通体属敏感性处于临界状态 。 4耐药性 2007年美国临床实验室标准化学会 ( C L S I ) 修 订了多粘菌素类的药敏试验标准, 多粘菌素 B 治疗 铜绿假单胞菌的折点为: M I C 2 m g L -1为敏感 , M I C= 4 m g L - 1为中介, M I C 8 m g L-1耐药 。对 于不动杆菌属细菌, M I C 4 m g L -1考虑为耐药 。 纸片扩散法仅限于铜绿假单
8、胞菌: 11 m m 为耐药 , 12 m m 为敏感。对肠杆菌科细菌尚无判读标准 。 英国抗生素化学治疗协会 ( B S A C ) 仅颁布了粘菌素 对不动杆菌属细菌和铜绿假单胞菌的折点 ( 均为 M I C 4 m g L -1为敏感, M I C 4 m g L- 1为耐药) 。 药敏试验的粘菌素应为硫酸盐而不是甲磺酸钠盐的 形式, 因为后者为无活性前体药 ,需在体外水解为粘 菌素, 这可能会导致实验室差异 。 表 1多粘菌素 B对非发酵革兰阴性菌和肠杆菌科 细菌的抗菌活性 病原菌 ( 菌株数) M I C( m g L - 1) 50% 90%范围 耐药 率% 非发酵革兰阴性菌 不动杆
9、菌属( 2621)121 t o 82. 1 气单胞菌属( 368)1 81 t o 828. 3 产碱菌属( 121)281 t o 836. 4 洋葱伯克霍尔德菌 ( 153) 8 80. 5 t o 888. 2 铜绿假单胞菌( 8705)121 t o 81. 3 假单胞菌属( 非铜绿假单胞菌 282)141 t o 811. 7 嗜麦芽寡养单胞菌( 1256)18 0 . 12 t o 8 27. 6 其他非肠杆菌科革兰阴性杆菌( 302)441 t o 855. 6 肠杆菌科 柠檬酸杆菌属( 895)1 11 t o 80. 9 肠杆菌属 ( 4693)1 81 t o 816.
10、7 大肠埃希菌( 18 325)1 11 t o 80. 5 克雷伯菌属( 8188)1 11 t o 81. 8 吲哚阳性变形菌属等( 895) 8 81 t o 898. 7 奇异变形菌( 1931) 8 81 t o 899. 3 沙门菌属( 2909)141 t o 824. 0 志贺菌属( 828)1 11 t o 81. 0 粘质沙雷菌( 1919) 8 8 0. 25 t o 8 94. 6 其他革兰阴性肠杆菌( 340)181 t o 824. 1 多粘菌素 B 和粘菌素存在交叉耐药 。主要的 耐药机制为脂多糖修饰。细菌细胞膜脂多糖修饰 后, 负电荷减少 ,在 F e 3+和低
11、 p H值介导下, 多粘菌 素类带正电荷的肽链和原本带负电荷的脂多糖之间 的静电反应无法进行,致使细菌对多粘菌素类耐药。 每种细菌的脂多糖修饰各不相同。另外 ,肺炎克雷 伯菌通过产生荚膜对多粘菌素类耐药 ,伤寒沙门菌 m i g - 14 基因 、霍乱弧菌外膜蛋白 O m p U与耐药有 关。 过去 50年里, 临床使用多粘菌素类不多, 所以 耐多药菌对其耐药还不多见 。但近 5年来, 关于多 粘菌素类耐药的报道逐渐增加 。 S E N T R Y 细菌监测 结果见表 1。幸运的是 ,铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆 菌和肺炎克雷伯菌, 这 3个美国传染病协会 ( I n f e c - t io u
12、 s D i s e a s e s S o c ie t y o f A m e r i c a , I D S A ) 重点指出的 “超级疯狂菌”对多粘菌素类的耐药率不高 。但由 于没有新的针对革兰阴性菌的药物 , 所以多粘菌素 类耐药现象值得警惕。 5 药代动力学 目前 ,尚无可靠的人体静脉注射多粘菌素 B 后 的药代动力学资料 ,其产品说明书中也没有提供血 药峰浓度 ( Cm a x) 和半衰期等药代动力学参数 。鉴于 多粘菌素 B 和粘菌素仅相差一个氨基酸, 多粘菌素 B 与粘菌素在人血浆中的蛋白结合率可能相同, 约 为 50%。由于许多研究都是 30年前进行的, 实验 结果可信度不
13、强, 因此迫切需要进行多粘菌素 B 的 临床药代动力学研究。 肾功能正常患者静脉注射多粘菌素 B 的推荐剂 量为 1. 5 2. 5 m g k g -1 d -1, 分 2次给予, 每次滴 注 1 h ,或持续静脉滴注。虽然产品说明书中对于成 人和婴幼儿静脉、 肌内和鞘内注射多粘菌素 B 都有特 别说明,但没有临床研究加以证实,因此需要设计良 好的研究计划来指导多粘菌素 B 的合理使用。 肾功能受损的患者 ,建议减少每日给药剂量 ,延 长给药间隔。由于资料缺乏 ,对于不同患者群体 ,需 要更多药代动力学研究和临床研究的结果才可能得 到多粘菌素 B 的准确推荐剂量。 6 药效学 仅 1项研究表
14、明, 多粘菌素 B 与粘菌素均属于 浓度依赖性抗菌药物 。在体外, 多粘菌素 B 浓度超 过细菌 M I C 时, 能迅速杀菌。在时间- 杀菌曲线研究 292J o u r n a l o f I n t e r n a t i o n a l P h a r m a c e u t i c a l R e s e a r c h 2008 A u g ;35( 4) 中 ,所有的试验浓度下 ( 1 16 m g L - 1 ) , 初始细菌 接种量迅速减低后均会再生长 。以体外中空纤维模 拟多粘菌素 B2. 5 m g k g - 1 d - 1 、 半寿期为 6 h 的 给药方案的药效学感
15、染模型 ,结果显示其初期对铜 绿假单胞菌有快速杀灭作用 ,但不论给药间隔如何 ( q d , q 12h 和 q 8h ) , 24h 后均出现细菌再生长。这表 明 ,多粘菌素 B 的杀菌疗效与 A U C /M I C 关系最大 。 但需要进一步的研究来决定各项参数中哪个参数 ( 如 A U C /M I C 、Cm a x/M I C 和%t M I C ) 与多粘菌素 B 的疗效最为相关 。而且 ,尽管多粘菌素 B 初期杀菌 速度迅速,在体外中空纤维药效学感染模型中 ,治疗 4 d 后出现耐药 , 该耐药性可通过在无药物的培养 基中传代 20 d 后逆转。最近两项体外试验中, 粘菌 素对
16、于鲍氏不动杆菌也存在易诱导耐药发生的情 况 ,该耐药性在传代 10 d 后没有逆转。 7多粘菌素 B 和其他抗菌药物的联合应用 多粘菌素 B 联合利福平对鲍氏不动杆菌的部 分菌株具协同作用,部分有叠加作用。多粘菌素 B - 利福平 - 亚胺培南联合有协同作用 。 4 m g L -1的阿 奇霉素联合多粘菌素 B 对大部分 ,包括一些多粘菌 素耐药的菌株 , 有协同作用, 对其余菌株有叠加作 用 。 1 m g L -1利福平与多粘菌素 B 联合, 对一半 的菌株有协同作用,其余有叠加作用 。 在耐多药铜绿假单胞菌的研究中 , 多粘菌素 B 与利福平或亚胺培南联合治疗 ,对大部分菌株有效 , 三
17、药联合治疗, 对所有菌株有效, 且杀菌更迅速 。 4 m g L -1阿奇霉素和低浓度多粘菌素 B ( 2 m g L -1) 联合有效, 且大部分菌株不会再生长 。 1 m g L -1多粘菌素 B 与 1 m g L-1利福平联合 ,对肺炎克 雷伯菌大多菌株有协同作用。与利福平联合可使对 多粘菌素 B 耐药的菌株细菌数减低 。多粘菌素 B ( 0. 5 M I C ) 与 4 m g L -1的亚胺培南联合, 对大部 分菌株有协同作用 , 少数菌株耐药。亚胺培南 ( 4 m g L - 1 ) - 多粘菌素 B ( 0. 5 M I C ) - 利福平 ( 1 m g L -1) 三者联合
18、, 亚胺培南不增加多粘菌素和利福平 联合治疗的效果 。 尽管多粘菌素 B 与其他抗菌药物联合治疗是 不错的选择 ,但没有临床数据证明联合使用比单用 多粘菌素 B 更有益 。然而 , 未来的几年里, 由于没 有针对耐多药革兰阴性菌 , 尤其是铜绿假单胞菌和 鲍氏不动杆菌的新抗菌药物上市, 所以必要探索新 的联合治疗方案 。 8 耐多药革兰阴性菌感染的临床应用 多粘菌素 B 静脉制剂为硫酸盐, 每毫克多粘菌 素 B 相当于 10 000 I U , 临床应用经验较少。尚无设 计良好的临床研究以评价静脉多粘菌素 B 治疗耐 多药革兰阴性菌感染的疗效, 或与粘菌素的疗效进 行比较。现有的临床研究样本量
19、较小 ,且缺乏判断 预后的统一标准。 最近一项临床研究观察了 60例主要由鲍氏不动 杆菌引起的医院获得性感染患者。多粘菌素 B 静脉 剂量根据内生肌酐清除率调整: 每日全量为 2. 5 m g k g -1,内生肌酐清除率 20 50 m L m i n- 1者使用 75% 全量, 20 m L m in -1者使用 33% 全量 。这些病 例总体病死率为 20%; 细菌清除率为 88%,而药敏试 验显示,残留的细菌仍对多粘菌素 B 敏感。但该研究 近 90%病例联合应用其他对铜绿假单胞菌和鲍氏不 动杆菌有效的抗菌药 ,难以评价疗效 。 另有作者研究了 25例患者的 29次多粘菌素 B 治疗
20、, 其中 92%病例来自重症监护室 , 88%为机械 通气 ,所有病例均为呼吸道感染, 55% 由鲍氏不动杆 菌、41% 由铜绿假单胞菌引起 ,其中 7株鲍氏不动杆 菌和 5株铜绿假单胞菌对除多粘菌素 B 之外所有 抗菌药物耐药 ,所有病例均为联合用药。 22例随访 细菌培养病例中 9例达到微生物学清除 。治疗过程 中没发现对多粘菌素 B 耐药现象 。 H o l lo w a y 研究了 37例仅对多粘菌素类敏感的 细菌引起的感染, 其中多数感染为呼吸机相关性肺 炎, 27例单药治疗 。 9例 ( 27%) 在经多粘菌素 B 治 疗后死亡 。 21例进行结果评估 , 其中 17例 ( 81%
21、) 达微生物学清除。 13例以多粘菌素 B 治疗的耐多 药产金属 内酰胺酶铜绿假单胞菌感染患者 ,其中 8例为肺炎 ,总死亡率为 54%。 6例呼吸机相关性 肺炎中 4例在多粘菌素 B 治疗的最初 30 d 内死亡 。 P e r e i r a 等报道了 19例以多粘菌素 B 吸入治疗 的患者, 多数先前有静脉应用多粘菌素 B 治疗失败 史。其中 14例医院获得性肺炎 ( 11例为呼吸机相 关性肺炎 ,主要为铜绿假单胞菌感染 ) 均静脉联合 应用多粘菌素 B , 虽然 13例 ( 93%) 肺炎临床好转, 但 9例( 64%) 最终在住院期间死亡 。 另外 , O s t r o n o f
22、f 等报道了 2例使用多粘菌素 B ( 1. 0 m g k g -1 , q 12h 静脉应用) 联合利福平治疗耐 多药铜绿假单胞菌性蜂窝织炎 ( 其中 1例合并菌血 症) 的粒细胞减少症患者成功的病例。 虽然这些研究均提示静脉使用多粘菌素 B 治 293国际药学研究杂志2008年 8月第 35卷 第 4期 疗耐多药革兰阴性菌严重感染有效, 但由于缺少对 照组, 且多数病例合并使用其他抗菌药物 。因此,多 粘菌素 B 的临床疗效有待进一步研究。 9毒理学 肾毒性和神经毒性为肠外应用多粘菌素类最常 见的毒性反应。甲磺酸粘菌素的不良反应不能完全 代表多粘菌素 B 。 F a l a g a s
23、等进行了系统综述 , 指出 最近多粘菌素类肾毒性发生率 ( 0 37%) 和严重程 度均低于 20世纪 70年代。临床医生应警惕多粘菌 素 B 的肾毒性, 根据患者的肾功能调整用药剂量 , 尽可能地避免联合应用其他肾毒性药物, 并注意监 测肾功能。 多粘菌素类的神经毒性较肾毒性少见, 通常较 轻 ,立刻停药后可以恢复 。近期研究也发现神经毒 性较过去少 。多粘菌素类相关的神经不良反应主要 包括: 眩晕、全身或局部肌无力 、 面部或外周感觉异 常 、 不完全耳聋、视力障碍 、意识障碍、幻觉、癫痫和 共济失调等。但是其中大多数不良反应是粘菌素 的 。最近 15年没有多粘菌素类导致神经肌接头阻 滞或
24、窒息等严重神经毒性作用的报道, 有多粘菌素 B 导致癫痫发作、神经肌肉无力、精神状态改变和远 端感觉异常的个例报道。其他多粘菌素 B 不良反 应包括组胺相关反应, 如皮疹、瘙痒、皮炎和药物热 等。最近有 1例粘菌素甲磺酸盐与横纹肌溶解有关 的报道,但其相关性需要进一步确认。 仅有 1项研究提示 ,孕妇肠外多粘菌素 B 导致 婴儿先天畸形的危险可能不大。该药致畸的动物实 验资料极度缺乏,有待于进一步研究。 10结语 多粘菌素 B 近年再次应用于临床 ,由于短期内 没有治疗耐多药革兰阴性菌的新药投入临床, 其临 床应用将继续增加 。但多粘菌素 B 的药理学资料 很少 ,如何选择治疗方案使药效最大、
25、毒性最小、并 避免耐药产生有待进一步研究。在肾功能不全和透 析患者中如何应用有待确实的药代动力学数据。虽 然最近的临床研究显示多粘菌素 B 确实有效 ,但这 些研究样本量小、 缺少对照组 、 联合应用其它抗菌药 物,可能影响其所作出的结论。由于仅对多粘菌素 类敏感细菌导致的医院获得性感染迅速增多, 且缺 乏新的抗菌药物 , 急需对多粘菌素 B 的药代动力 学、药效学 、 毒理学以及单独和联合用药的疗效进行 进一步研究。 编译自: Z a v a s c k i A P , G o l d a n i l zL J , e t a l .P o l y my x i nB f o r t h e
26、t r e a t m e n to f mu l t i d r u g - r e s i s t a n t p a t h o g e n s :ac r i t i c a l r e - v i e w J .JA n t i m i c r o bC h e mo t h e r ,2007,60(6) :1206 - 1215. ( 上接第 290页) 并且没有任何患者出现有症状性的心力衰竭 ; 其他 的研究关注于曲妥珠单抗与内分泌治疗或与贝伐珠 单抗( b e v a c i z u m a b ) 合用; 其他的新对策包括去整合 蛋白和金属蛋白酶治疗,体外实验显示,其通过抑
27、制 H E R 2的细胞外域解离, 从而关闭 H E R 2的跨膜部 分来实现与曲妥珠单抗的协同作用。最近的研究采 用基于多肽疫苗的免疫治疗 , 通过接种对抗 H E R / n e u 多肽来抑制肿瘤生长。一项 /临床试验也 表明, 曲妥珠单抗与 H E R 2多肽疫苗合用在 H E R 2 阳性乳腺癌患者的治疗中具可行性和安全性。此 外 ,另一项期试验也显示出 H E R 2/n e u 多肽掺入 聚乳酸 - 乙醇酸共聚物微球可产生免疫反应的能力 。 作为新治疗方式的补充 ,研究人员期望发现对 H E R 2阳性疾病应答的生物标志物。血清中 H E R 2 胞外区的检测已经作为对曲妥珠单抗
28、应答的预测指 标, 而 E G F 100151试验发现对拉帕替尼高应答的 H E R 2阳性患者血清中 H E R 2胞外区高浓度表达。 此外 , H E R 2受体的截短型 p 95H E R 2作为肿瘤转移 和预后不良的标志物的研究也在进行中 。 同时 , 曲妥珠单抗与新治疗药物如拉帕替尼和 帕妥珠单抗的优化使用, 将在下一阶段的临床研究 中进行。基于一种口服酪氨酸激酶抑制剂对脑转移 预防的潜在作用,开展了两种药物合并使用的研究。 此外 ,不仅仅对受体 ,对杂二聚化的阻断作用也引起 了研究者的兴趣。 H E R 2阳性乳腺癌的治疗可能取 得巨大成功,即有能力采用靶向治疗把乳腺癌的不 利亚型转变为有利亚型 。 编译自: E n g e l R H , K a k l a m m i V G .HE R2- P o s i t i v e b r e a s t c a n c e r J .D r u g s , 2007, 67( 9) :1329-1341. 294J o u r n a l o f I n t e r n a t i o n a l P h a r m a c e u t i c a l R e s e a r c h 2008 A u g ;35( 4)