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1、肺癌副癌综合征,北京协和医院 呼吸科 李龙芸,一、概况 有病理或细胞学诊断的1048例肺癌患者中，具有副癌综合征104例（9.9 ） 其中99例（95.2）被延误诊断。故临床医师应对本综合征重视。 因副癌综合（paraneoplasticsyndromes）不被医师熟悉而导致诊断延误者达17.2。,二、概念 肺癌副综合征为癌细胞产生的某些特殊激素、抗原、酶或代谢产物而引起的临床表现。肺癌所致的直接侵蚀、转移、阻塞压迫无关。国外报告：这类症状和体征可表现于胸廓以外各脏器，当肺癌被切除或有效治疗后，症状可缓解，肺癌复发时再现。,蛋白异常血症(Dysproteinemia) 类白血病反应(Leuke
2、moid reaction) 嗜酸细胞增多症(Eosinophlia) 高凝状态(Hypercoagulable state) 血小板减少性紫癜(Thrombocytoperic purpura) 内分泌系统(Endocrinologic) 库兴综合症(Cushing syndrome) 类癌综合症(Carcinoid syndrome) 高钙血症(Hypercalcemia) 抗利尿激素异常综合症(Syndrome of inappropriate antidiureti hormone) 高血糖/低血糖(Hyperglycemia/Hypoglycemia) 男性乳腺发育(Gynecoma
3、stia) 溢乳(Galacorrhea) 生长激素过量(Gynecomastia) 降钙素分泌(Calcitonin secretion) 促甲状腺激素(Thyroid-stimulating hormone) 血管(Vascular) 血栓性静脉炎(Thrombophlebitis) 动脉血栓(Arterial thrombosis) 无菌性血栓性心内膜炎(Nonbacterial thrombosis endocarditis) 其它(Miscellaneous) 高尿酸血症(Hyperuricem) 肾病综合症(Nephrotic syndrome) 恶病质(Cachexia),神经系
4、统（Neurologic） Lamberl-Eaton综合症(Lambert-Eaton syndrome) 周围神经病变(Peripheral neuopathy) 脑病(Encephalopathy) 脊髓病变(myelopathy) 小脑退行性病变(Cerebellar degeneration) 精神病(Psychosis) 痴呆(Dementia) 皮肤(Cutaneous) 杵状指(Clubbing) 皮肌炎(Dermatomyositis) 黑棘皮病(Acanthosis nugricans) 瘙痒(Pruritus) 多形性红斑(Erythema multiforme) 色素沉
5、着(Hyperpigmentation) 荨麻疹(Urticaria) 硬皮病(Scleroderma) 肌肉骨骼(Muscloskeletal) 肥大性骨关节病(Hypertrophic osteoarthropathy) 多发性肌炎(Polymyositis) 骨软化(Osteomalacia) 肌病(Myopathy) 血液系统(Hematologic) 血小板增多症(Thrombocytosis) 红细胞增多症(Polycythemia) 溶血性贫血(Hemolytic anemia) 红细胞发育不良症(Red-cell aplasia),支气管肺癌的肺外表现(Paraneoplast
6、ic Syndromes Associated With Bronchogenic Carcinoma),(一)恶液质又称食欲不振恶病质综合 (anorexia cachexia syndrom,CACS ） 恶性肿瘤影响食欲和基础代谢率； 癌症的局部放疗； 药物治疗的副反应。 能改变多种酶的作用；,甲地孕酮（MA）可改变厌食及恶液质， 增加癌症病人的食欲和增加体重。 常用剂量160mg/d, 约30病人有效， 有深静脉血栓、糖尿病及充血性心力衰竭 者禁用本类药物。,恶液质治疗,（二）、骨骼肌肉表现 杵状指（趾） 常常是肺癌早期的唯一症状。 见于鳞癌及腺癌。 合并肥大性肺性骨关节病（33.3）
7、。,肥大性肺性骨关节病 呈对称性关节肿痛。 以大关节受累最常见。 长骨X线检查显示胫腓骨有新骨形成及骨膜增厚。 核素显象骨膜表面摄取最高.,大细胞癌、腺癌与HPO相关性较密切。 50误诊为类风湿关节病。 未见关节腔狭窄、关节面唇样增生及骨赘形成。,多发性肌炎与皮肌炎 见于小细胞癌、鳞癌、未分型肺癌。 肌酶谱、肌电图及血尿肌酸检查符合肌炎或皮肌炎诊断，抗着丝点抗体阳性。 肌肉活检显示表皮萎缩、真皮水肿、淋巴细胞浸润、肌纤维变性萎缩，间质内有淋巴细胞增生。,用泼尼松治疗均无效，病情迅速恶化.故对有皮 肌炎的病人也应寻找隐匿性恶性肿瘤。 104例中4。相对危险度为1.8,硬皮病 与恶性肿瘤的共同发病
8、为37,恶性肿瘤多发生于硬皮病之后。 常见为腺癌或肺泡癌。 104例 2,（三）血液系统综合征 贫血、紫癜、红细胞增多、白血病样反应等 反复发作的原发性深静脉血栓、肺动脉血栓栓塞。 非细菌性血栓性心内膜炎（NBTE），发生几率4。,（四）异位内分泌综合征 （ectopie endocrine syndrome）,诊断异位内分泌综合征应符合以下几个条件： 肺癌伴某个内分泌腺体功能增强的症状； 血浆内某种内分泌激素水平增高； 存在跨肿瘤的动静脉浓度差； 切除肿瘤后血浆内激素水平恢复，复发时又上升；,肿瘤内激素高于周围组织； 肿瘤组织的培养液或移植于动物体内的肿瘤能释放某种激素； 切除某种有关内分泌
9、腺后，血浆激素浓度不下降； 肿瘤组织中含有潜在的内分泌结构。,抗利尿激素分泌不合适综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH） 抗利尿激素分泌不适综合征（SIADH）发生率高。 最常见为小细胞肺癌，其与SIADH的相关性达75（其次为腺癌）；与分期无关；化疗后一般3周缓解。 医生应对具有SIADH症状者考虑排除肿瘤。,临床表现,SIADH临床主要表现为低钠血症及中枢神经系统紊乱，如厌食、 恶心和呕吐，严重或快速者可产生精神症状、人格变化、意识模糊及昏迷，也可有癫痫发作和呼吸停止。 合并SIADH的患者生存期长,诊断要点：
10、持续性低钠血症，血清钠120mmol/L； 血浆渗透压下降低于270mosm/kg； 尿呈反常的高渗透压，高出血浆200 300 mmol/L，高达600800 mmol/L； 尿钠浓度增高20 mmol/L；,内生肌酐清除率和肾小球滤过率正常； 临床无失水及可凹性水肿； 垂体、肾上腺和甲状腺功能正常； 限水摄入可纠正低钠血症； 水负荷试验水排泄障碍。经对病因化疗后，SIADH88症状可缓解。,治疗,限制摄入水量，每天控制在500-1000ml 补充钠治疗，急性期可用3%NaCl300ml/3-4h 慢性补钠可用含盐胶囊 同时给予利尿治疗，用速尿等袢利尿药。 纠正太快可出现中枢脱髓鞘、精神异常
11、、死亡等,异位促肾上腺皮质激素综合症： 约1520的库兴综合征病人是由异位ACTH或促皮质激素释放激素（CRH）增多产生的 常见于支气管类癌和小细胞肺癌，其他胸腺类癌、甲状腺髓样癌也可出现 仅5有库兴综合征表现，主要表现为体重减轻、水肿、近端肌无力和高血压，低钾性碱中毒、葡萄糖耐量试验阳性或糖尿病,当ACTH水平40pmol/L，24h尿皮质醇275umol应考虑异位ACTH。 确定本病主要是测定24h尿中皮质醇的含量或小剂量氟美松抑制试验阴性 约有一半的异位ACTH或CRH需用大剂量氟美松才能抑制。 影像学检查，可除外垂体肿瘤。 是预后差的标志,治疗 酮康唑（ketoconazole）能阻断
12、肾上腺类固醇侧链的 合成，常用剂量为4001000mg/d，剂量过大可使病人 在12周内发生急性肾上腺皮质功能减退，因此开始 剂量以800 mg/d为宜，以后 逐渐减量，以维持正常皮 质醇水平，避免复发。4-6周起效。 甲吡酮（metyrapone），为肾上腺皮质11羟化酶 抑制剂，初用12g/d，分4次口服，剂量可增至46 g/d。,异位醛固酮分泌综合征 化验检查：血钾低，尿钾高， 血稍呈碱性； 尿醛固酮排出量高于正常35.2nmol/24h; 血浆醛固酮413.3180.3pmol/L。 比一般原醛的临床表现更重,（五）类癌综合征（Carcinoid Sgndrome） 主要表现为血管运动
13、的不稳定性，可能均系体内产生过多的5羟色胺所致。 头面部继发性充血潮红，伴有心动过速和血压增高。 呼吸困难、哮喘。 胆碱能样效应。,顽固性腹泻 新瓣膜病和心脏功能不全。 尿的5羟色胺吲哚乙酸定性试验（）而证实。 常位于胃肠道，少数位于支气管。,（六）高钙血症（Hgpercalcemia） 测甲状旁腺激素（PTH）分泌过多，其他促进骨重吸收的细胞因子（TNF、IL-1、TGF-1、PGE），异位合成的VitD 肺癌伴高钙血症发生率为12.5，鳞癌易发生高钙血症，常为瘤负荷大，且预后差，中位生存期仅3045天。 其他肾癌、乳腺癌、骨髓瘤、淋巴瘤也可出现,临床表现,高钙血症有症状者约2 常见症状为厌
14、食、恶心、呕吐、便秘 多尿、多饮、脱水、烦渴、兴奋、智力下降 严重者可出现精神错乱、嗜睡、意识模糊、昏迷。 后期出现肾衰和泌尿系结石。 心脏出现间期缩短、波增宽、传导阻滞、心律失常,当血清钙达3.7mmol/L必须进行治疗，基本原则： 纠正脱水； 加速肾排出钙； 抑制骨的吸收； 治疗原发恶性肿瘤。,治疗,因此最初的24h治疗是给予适量的生理盐水，3-6L/d,保障尿量，不产生水负荷。 保证病人水化的基础上加用利尿剂，促进钙的排泄，最常用的利尿剂为速尿和利尿酸。,帕米膦酸二钠（Pamidronate）(阿可达) 给药一次 降钙素(密钙息)为甲状腺滤泡旁细胞分泌的一种多肽，可抑制骨钙的吸收，加速肾
15、脏对钙的排泄，治疗中不能使血清钙急速达标准化，,高钙血症时帕米膦酸二钠用量： 血钙 mmol/L 3.0 3.03.5 3. 5 4.0 APD剂量 (mg) 1530 3060 6090 90,（七）低血糖 肿瘤细胞分泌类胰岛素物质（NDILA因子、），能刺激胰岛素的释放. 肝脏受侵也抑制葡萄糖进 入血流. 肿瘤组织能迅速利用糖类.,（八）神经副癌综合症 推测其发生与自身免疫机制有关。 包括感觉性、运动性、自主性神经炎，以及斜视、眼阵挛和视网膜病变。 脑脊髓炎症状包括痴呆（边缘性脑炎）、小脑变性、脑干炎症和脊髓炎。,6080神经副癌综合症出现于SCLC症状之前。小细胞肺癌并神经副癌综合征者有
16、自身抗体，如抗神经细胞核抗（antineuronalnuclear antibody type I,ANNA-I）及抗Hu抗体。,LEMS肌无力样症群 临床表现为下肢近端肌群无力、反射减弱和自主功能障碍。 LEMS诊断的主要特征性依据是肌电图，起始诱发电位波幅明显减少，而反复最大限度的神经刺激（高频电刺激）或肌肉活动后，肌肉的动作电位显示小振幅和快波出现（2050Hz），并有波 幅递增。,新斯的明试验（一）。 自身免疫性神经肌接头疾病，病变累及突触前膜，即胆碱能神经末梢的乙酰胆碱量释放的减少。胆碱能神经末梢依赖于钙离子通道，产生了电压门控钙通（VGCC）抗体。,（九）皮肤 可以出现在癌的症状出
17、现之前，任何非特异性的皮肤症状都可发生，如搔痒症、色素过多的搔痒样皮疹，大疱多形性湿疹样皮疹、红斑、带状疱疹、鱼鳞癣、黑棘皮病等。 老年患者突发作严重的搔痒症应警惕有潜在恶性肿瘤可能。,（十）肾小球病变副癌征。,肾小球疾病副癌综合征的病理类型 1.膜性肾小球肾炎（MGN） 2.微小病变肾小球肾病（MCG、类脂肾病、nil病 3. 毛细血管新月体型肾小球肾病（ECGN、特发性新月 体或快速进展型肾炎） 4.膜性增生性肾小球肾炎（MPGN、系膜毛细血管性、 补体低持续性肾小球肾炎、和型） 5.IgA肾病（IgAMN、Bengers）病、局限增生性肾小 球肾炎(FPGN） 6.局限性节段性肾小球硬化
18、（FSGS） 7.增生硬化性肾小球肾炎（PSGN、慢性肾小球肾炎） 8.不明原因肾小球肾炎（OGN）,肺肿瘤与肾病 肿 瘤 肾 病 支气管源性恶性肿瘤MGN、IgAMN、MCG、ECGN 鳞状细胞型 MGN、IgAMN 小细胞型 MGN、IgAMN 腺癌 MGN、ECGN 间皮瘤 MCG,肾病与肿瘤相继出现一般12个月。 当肿瘤被去除后肾病也消退。 与肿瘤相关抗原可以在肾小球基底膜上沉积。 40岁以上的肾疾病者，应仔细地寻找隐蔽的肿瘤。,男 68岁 C676107 入院：2000/04/02 反复发热，咳嗽，咯痰2月，口渴1月，加重伴神志慌惚4天。 入院前2月感冒后发热（T39.5oC）,伴咳
19、嗽、咯痰，无咯血胸痛，CXR示：双肺纹理增粗，双肺门影大，CT检查示左下肺结节影伴纵隔LN肿大。 右肺底湿罗音，予抗感染治疗后稍好转，但仍有间断发热、咳嗽、咯痰。 1月前纳差明显，进食量少，口渴感重、尿频，饮水量不详， 2月前发现痰中带血伴胸痛，气短加重。,病例1,10天前开始反应迟钝，4天前开始神志慌惚。PE：T39oC, HR110次/分，RR30次，Bp70/40mmHg，Na 164mol/L, Cl134mol/L, k+3.6mol/L,Cr1.9mg%, BuN37mg，予补液、抗感 染、升压及氧疗。 神志慌惚、躁动、应答不切题，皮肤无出血点，浅表LN（）， 唇发绀（），张口呼吸
20、，颈无抵抗，双肺底可及湿罗音，双侧巴氏征（）。 入院后尿量500010000ml，,病例1,予CE方案治疗，予补液抗感染，升压、氧疗后。血Na+ 、Cl-、 Cr、 BuN渐下降，Na155 mol/L, Cl-110ml/L, Cr0.9mg/dl,BUN38mg/dl. 3月21日 血渗透压基本正常，神志恢复，可有 应答反应。尿RT：比重1.010-1.020,尿量8000ml/24H。尿生化：BUN 30.4g (12-208)，Cr 1.28g (1-1.8)，K 156mol/L(25-100)，Na 334.4mol/L(130-260)，Ca 6.8 mol/L (6.2) ，血
21、渗透压：348.2mol/L 头颅CT正常 瘤细胞学检查发现癌细胞。 合并感染和消化道出血，死于心律失常。,病例1,男 63Y，C661933， 入院日期：1999/08/12 蛋白尿2年余，关节痛1年，加重1个月，发现右肺中叶不张2月。 两年前常规查体时发现尿蛋白（+），1年后双膝关节疼痛，渐有双肘、腕关节、后背脊柱受累，称对称性，活动受限，雷诺氏现象(+)。 辅助检查：C3、C4，IgG、IgA，RF（+），24h Pro(3.4g/dl),ESR 97mm/1h, 初步诊断：“重叠综合症 予强地松 30mg/d症状好转，减至12.5 mg/d维持，一个月后症状反复。,病例2,肾穿刺活检：
22、系膜增殖性肾炎（中-重度），临床诊断SLE肾病。 PET：发现全身多处骨高代谢灶，SUV值1.5-4.4。 HRCT示：右肺门肿块影，右中叶肺不张。 支气管镜：发现右中肺支气管闭塞，病理为低分化腺癌。 NVB+CBP全身化疗两程后临床症状明显好转，放疗一程后 肺部肿块明显缩小，症状明显好转，萘普生200mg tid,强地松 15mg qd,可以胜任日常工作6个月。,病例2,男 42 y C666099 入院日期：1999/12/17 反复咳嗽，憋喘1年余，痰中带血1月余，胸痛20余天。 感冒后出现遇刺激性气味咳嗽，开始为干咳，逐渐出 现喘憋，活动后加重。外院诊为“支气管哮喘”，予解痉平喘治疗后
23、症状缓解。此后咳喘反复发作，每于激素治疗后好转。致激素反复应用，似有依赖。 1个月前突发胸痛加重，咯暗红色血痰，10余口/日， 伴心慌、大汗、持续约0.5h。ECG：左室高电压，室早,病例3,于12月1日因哮喘持续状态收入院。 查体：BP：150/95mmHg，HR:105次/分，RR：25次/分， Cushings面容，端坐呼吸，面罩吸氧（57升/分）。 解痉、平喘、抗炎、祛痰、止咳治疗，并用糖皮质激素。 支气管镜检查:无明显异常发现。 ECG示：频发室早，偶有预激发作。心脏彩超：符合冠 心病、左室收缩功能减低。,病例3,肺V/Q显示：双肺多发灌注减低区，通气明显改善，多发栓塞高度可疑。左肺
24、上叶前段灌注减低，通气显像所见一致。 CT示：“双侧广泛胸膜下软组织影，两肺实质内多发斑片状及结节状高密度区，纵膈淋巴结肿大，考虑胸膜间皮瘤广泛转移合并感染”。 痰中找到高度可疑瘤细胞。 骨像：全身骨多处异常放射性浓聚区，考虑为骨转移 性病变。,病例3,男 61岁 C642367 入院日期：1999/09/09 反复腹胀便秘1年，咳血丝痰7个月。 支镜检查：毛刷及活检均提示小细胞未分化癌。 胸CT示：右主支气管狭窄。 临床诊断：右肺小细胞未分化癌 低钾血症 麻痹性肠梗阻 胆囊炎 胰腺炎 DDP、EADM、VP16介入治疗一程，及对症治疗一周后上述症状明显好转，化验检查正常。,病例4,男 48
25、y C667098 入院日期：2000/01/15,病例5,辅助检查： 胸部 X线：上纵隔占位，纵隔型肺癌。 支气管镜活检：病理小细胞未分化癌，免疫组化CgA（嗜铬核 蛋白阳性说明肿瘤具有神经内分泌功能。 肌电图：重度刺激可见波幅低频递减、高频递增，符合 lambert Eaton Syndrome. COME方案化疗 后710天，上述症状明显好转，目前存活良好。,病例5,男，58岁，C591762，入院日期:1997/7/24 进行性记忆力减退8个月,伴下肢无力3个月 查体：病后体重下降，定向力正常，咽反射减弱，四肢肌张力低，双上 肢肌力级，双下肢肌力级减,共济运动欠稳准. 胸CT:右肺上叶前段肺癌,伴周围阻塞肺炎,右侧胸腔少量粘液，左侧胸腔增厚。,病例6,骨像：肋骨多处小的放射增高区。 V/Q：右中肺部份上肺肺动脉灌注减少。 肌电图：重复电刺激可见波幅低频递减，高频递增。符合 lambert Eaton Syndrome. 头颅MRI：双侧脑白质内及基底节区可见少许斑点状脱髓 鞘灶。 支镜病理：小细胞未分化癌。 经CODE及放射治疗和CE和CAP方案交替使用目前状况好。,病例6,完,谢谢！,