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1、多发性骨髓瘤的转化医学研究,第二军医大学长征医院血液科 全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心,侯 健,Translational Medicine: from bench to bedside,VCAM-1 Fibronectin,ICAM-1,LFA-1,MUC-1,VLA-4,Cytokines IL-6, VEGF IGF-1, SDF-1 BAFF, APRIL BSF-3,TNF TGF VEGF,NF-B,NF-B,BMSC,adhesion molecules,NF-B,Smad, ERK,JAK/STAT3,MEK/ERK,PI3-K,GSK-3 FKHR Caspase-9 NF-B
2、mTOR Bad,PKC,Bcl-xL Mcl-1,MEK/ERK p27Kip1,NF-B,Bcl-xL IAP Cyclin-D,MM,Survival Anti-apoptosis Cell cycle,Survival Anti-apoptosis Cell cycle,proliferation,Survival Anti-apoptosis,Akt,migration,Proliferation Anti-apoptosis,cytokines,Raf,FGFR3,Adhesion,骨髓微环境与骨髓瘤细胞的 生长、生存和耐药,Hideshima T and Anderson KC.
3、 Nat Rev Cancer 2007,SC,CD40,CS1,BAFF-R,Cell surface targets,VEGFR,1962,1983,1986,1996,1999,2000+,二膦酸盐,口服马法兰 +泼尼松,VAD,大剂量地塞米松,自体干细胞支持下的大剂量化疗,蛋白酶体抑制剂 新一代免疫调节剂,多发性骨髓瘤治疗的发展史,大剂量马法兰,1984,沙利度胺,ABMT,硼替佐米：从实验室到临床的快速转化,I期临床试验 2000 靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境，能克服体内外耐药 针对难治复发骨髓瘤开展了II期临床试验 2003获FDA批准：CR率35%，中位反应持续时间12个月 II
4、I期临床试验：与地塞米松比较，治疗复发骨髓瘤 FDA批准其用于难治性骨髓瘤：硼替佐米延长TTP和OS 2006 新的蛋白酶体抑制剂和联合用药方案 作为一线治疗，有很高的总反应率和CR率 2008 FDA批准硼替佐米为MM一线治疗用药 2010 研究发现硼替佐米在MM巩固和维持治疗中有效,1998-2000：Len作用于骨髓瘤细胞(通过caspase-8促进凋亡)及骨髓微环境 2001：I期临床试验，最大耐受剂量为25mg，毒副作用不大，79%的患者SD 2002：三个II期试验肯定了其疗效和耐受性；Dex能提高Len的ORR 2006：针对复发MM的III期临床试验表明，Len+Dex优于安慰
5、剂+Dex (OR,CR,TTP,OS)，获FDA批准 2009：针对复发和新诊断的MM的13项 II-III期临床试验表明，Len+Bort+Dex联用获得较好的ORR 2012：III期临床试验，Len能延长自体移植患者的PFS和OS 2013：III期临床试验，用Len+Dex直至PD能延长PFS和OS,来那度胺：从实验研究到临床应用,来那度胺治疗骨髓瘤的作用机制,MM cells,Bone Marrow Stromal Cells,Dendritic Cells,IL-6 TNF IL-1,A,IL-2 IFN ,CD8+ T Cells,C,E,Bone Marrow Vessels
6、,ICAM-1,VEGF bFGF,D,B,NK Cells NK-T Cells,Hideshima et al. Blood 96: 2943, 2000 Davies et al. Blood 98: 210, 2001 Gupta et al. Leukemia 15: 1950, 2001,Mitsiades et al. Blood 99: 4525, 2002 Lentzsch et al Cancer Res 62: 2300, 2002 LeBlanc R et al. Blood 103: 1787, 2004 Hayashi T et al. Brit J Hematol
7、 128: 192, 2005,PKC,NFAT,PI3K,IL-2,CD28,新发现的免疫调节剂作用机制,Kronke et al, Science, 2014 Lu et al, Science,2014,Stewart AK, Richardson PG, San Miguel JF Blood 2009,联合用药方案应用于骨髓瘤一线治疗,蛋白酶体抑制剂的作用机制是调节NF-kB？,多种肿瘤NF-kB活性升高，为何MM效果特别好？ 为何NF-kB抑制剂对骨髓瘤细胞的抑制不如万珂？,骨髓瘤细胞的软肋,骨髓瘤患者血清M蛋白可以超过100g/l (AFP是以g/l为单位的) 骨髓瘤细胞每分钟可
8、以分泌10000至80000个M蛋白分子 其中1/4至1/3可能发生错误折叠 未折叠或错误折叠的蛋白可以导致细胞凋亡,Protein,protein aggregates (toxic),26S proteasome,Aggresome,Panibinostat, Vorinostat, ACY1215,Microtubule,Autophagy,Bortezomib, Carfilzomib, NPI0052, MLN9708, ONX 0912,Lysosome,研究合理的联合治疗方案(联合HDAC),Hideshima et al. Clin Cancer Res. 2005;11:85
9、30.Catley et al. Blood. 2006;108:3441-9.,Vorinostat治疗复发难治MM,VANTAGE 088:国际多中心随机双盲研究，比较Vorinostat或安慰剂联合硼替佐米，治疗复发难治MM Vorinostat+硼替佐米组对复发难治患者有效 显著提高治疗反应率：ORR 54% vs 41%(P0.0001);CBR 71% vs 53%(P0.0001) 联合用药组的PFS、TTP比安慰剂+硼替佐米组更长 PFS 风险比（hazard ratio）下降了23%(P=0.01) 两组的PFS分别为7.63月(6.98.4)、6.83月(5.77.7) 最
10、常见的3-4级不良事件为（vorinostat组 vs 安慰剂组）：血小板减少(45% vs 24%), 中性粒细胞减少(28% vs 25%),贫血(17% vs 13%,Dimopoulos et al Lancet Oncol 2013; 14: 1129-40.,Panobinostat治疗复发难治MM,PANORAMA 1 随机双盲II期临床试验，比较Panobinostat或安慰剂+硼替佐米、地塞米松治疗复发难治MM 中位PFS延长4月，ORR、OS无显著差异， nCR/CR率增加2倍(28% vs 16%) 以下毒副作用发生率在PAN-BTZ-Dex组较高：3、4级腹泻(25.5
11、% vs 8%), 疲乏(23.0% vs 11.9%), 血小板减少 (67.4% vs 31.4%), 白细胞减少 (34.5% vs 11.4%), 因急性事件导致治疗中断的发生率(33.6% vs 17.3%). PANORAMA 2 PAN-BTZ-Dex方案对既往反复治疗过的、对硼替佐米耐药的MM患者的疗效：ORR 34.5%; CBR 52.7%; 中位 PFS: 5.4月; 中位 OS: 17.5月1,2 有必要继续寻找毒性小但选择性更高的HDACi,Richardson PG, et al. Blood. 2013;122:2331-2337 Richardson PG et
12、 al. Blood 2013; 122:Abstract 1970,Early mutationnot in late sample,New mutations in late sample,全基因组测序发现 MM进展过程中获得新的分子生物学异常,Early Tumor,Late Tumor,Bolli et al, Nature Comm 2014,骨髓瘤基因组演化及克隆演变,No Change,Differential Clonal Response,Linear Evolution,Branching Evolution,Bolli et al, Nature Comm, 2014,正
13、在研究中的靶向治疗药物,BTK inhibitors KSP inhibitors (Array 520) AKT inhibitor Nuclear transport inhibitors (KPT) CDK inhibitors Bromodomain inhibitors,抗体介导的细胞依赖的细胞毒作用 (ADCC),ADCC,补体依赖的 细胞毒作用 (CDC),CDC,通过靶向信号通路来诱导凋亡和阻滞骨髓瘤生长,Lucatumumab or Dacetuzumab (CD40) Elotuzumab (CS1) Daratumumab (CD38) XmAb5592 (HM1.24)
14、,huN901-DM1 (CD56) nBT062-maytansinoid (CD138) 1339 (IL-6) BHQ880 (DKK1) RAP-011 (activin A) Daratumumab (CD38),Daratumumab, SAR (CD38),以单抗为基础的骨髓瘤靶向治疗,Tai 186: 1840 Laubach et al 2014;23:445.,I期临床试验：29例患者中，18例获益 (5PR,4MR,9SD),16 mg/kg: in the 4 of 7 responders who had =5% BM PCs at study entry, the
15、BM PCs were cleared following treatment. 16 mg/kg: in the 4 of 7 responders who had =5% BM PCs at study entry, the BM PCs were cleared following treatment.,35% (16mg/kg) vs 10% (8mg/kg) response Lokhosrt et al ASCO 2014,Daratumumab治疗后M蛋白水平变化,Cohort A 8mg/kg Cohort B 8mg/kg Cohort C 8mg/kg Cohort D 1
16、6mg/kg,IMWG Criteria (for measurable disease at baseline),S- Serum, U Urine, F- FLC,Daratumumab/Len/Dex治疗复发MM,良好的安全性 未发现最大耐受剂量（MTD）; 通过药动学/药效学研究决定了其RP2D；已完成安全性和疗效评价. ORR 75% (15/20)，3 CR，6 VGPR. 3例曾对来那度胺耐药的患者: 2 PR，1 VGPR,Plesner et al ASCO 2014,针对骨髓瘤抗原特异肽的疫苗,使用具有免疫原性的HLA-A2特异的HSP、XBP1，CD138，CS1肽段，以
17、诱导针对MM抗原的、MM细胞特异的、HLA限制性的CTL反应 Li R，Hou J， et al. Br J Haematol. 2014;166:690-701 多功能的反应: IFN-, 细胞毒性, 增殖, 对骨髓瘤细胞系和原代细胞的CD107a脱颗粒反应 肽特异抗体的治疗反应：特异性具有个体差异，联合治疗更有效 临床试验：对疫苗的免疫反应；来那度胺和疫苗联合的队列研究正在招募患者,Bae et al, Leukemia 2011; 25:1610-9. Bae et al, Brit J Hematol 2011; 155: 349-61. Bae et al, Brit J Hemat
18、ol 2012; 157: 687-701. Bae et al, Clin Can Res 2012; 17:4850-60.,DC/MM融合疫苗治疗难治复发MM的I期临床试验,耐受良好，无自体免疫反应 在大多数患者体内能诱导出特异的淋巴细胞 诱导针对新抗原的体液免疫应答(SEREX 分析) 70%的患者治疗后病情稳定,Vasir et al. Brit J Hematol 2005; 129: 687-700 Rosenblatt et al Blood 2011; 117:393-402.,DC/MM 融合疫苗能诱导体外抗MM免疫，并抑制移植瘤动物模型体内MM细胞的生长,骨髓瘤自体移植后
19、行MM/DC融合疫苗治疗,Rosenblatt et al, CCR 2013; 19: 3640-8.,CTN今年将开始实施一项RCT试验，以比较自体移植后行来那度胺疫苗治疗的疗效差异,Avigan et al,PD-1/PD-L1 能降低抗肿瘤免疫应答,Stromal PD-L1 modulation of T cells,Immune cell modulation of T cells,PD-L1/PD-1-mediated Inhibition oftumor cell killing,IFNg-mediatedup-regulation of tumor PD-L1,Priming
20、 and Activation of T cells,PD-L2 mediated inhibition of TH-2 T cells,receptor,Chen DS, Irving BA, Hodi FS. Clin Cancer Res. 2012;18:6580.,肿瘤微环境PD-L1表达能抑制抗肿瘤T细胞活性 : 肿瘤灶内免疫细胞表达PD-L1 肿瘤细胞亦表达PD-L1,肿瘤内T细胞可能减弱获得性免疫应答,自体移植后联合免疫治疗,自体移植后的早期阶段使用抗PD-1抗体耐受性良好 自体移植后应用抗PD1抗体使肿瘤反应性淋巴细胞扩增效应持续6月之久 自体移植后，抗PD1抗体与肿瘤疫苗联用有希望获得更好的疗效 目前正在招募患者，以研究自体DC/MM融合疫苗与抗PD1抗体联合应用的疗效（每次使用抗PD1抗体前1周使用自体DC/MM融合疫苗）,Avigan et al, 2014,进一步研究免疫治疗 开发靶向调节蛋白降解的药物 新靶向治疗和联合用药方案的发现 运用基因组方法实现准确分型及个体化治疗 骨髓瘤将成为一种慢性病，相当一部分患者能获得持续CR,未来的研究方向,