动物肠道正常菌群对黏膜免疫影响的研究进展;.pdf

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1、动物肠道正常菌群对黏膜免疫影响的研究进展 臧海军，张克英 ( 四川农业大学 动物营养研究所，四川 雅安6 2 5 0 1 4 ) 摘要：动物 胃 肠道 内 存在有大量的正常微生物，对动物的消化生理、营养物质的代谢及动物对外源有害微 生物入侵的抵御起着重要的作用，是动物的 自然生物屏障，正常茵群对机体的免疫系统功能特别是黏膜免疫功能 的发挥具有重要 意义。 关键词：肠道；正常茵群；原籍茵群；免疫功能；黏膜免疫 中图分类号：$ 8 5 2 4 ；$ 8 5 2 6 文献标识码：A 文章编号：1 0 0 1 0 0 8 4 ( 2 0 0 7 ) 0 3 0 0 3 5 0 3 动物肠道 内存在着多

2、种大量 的正常微生物 ，它 们大部分与机体细胞密切接触 ，交换能量物质 ，相 互传递信息，对宿主有营养 、 免疫、刺激生长和生 物颉颃等作用。在正常情况下， 肠道内的正常微生 物群在定性 、 定量、定位等方面保持平衡状态，形 成微生态平衡。研究发现，人胃肠道的微生物 占人 体生物量总数的7 8 7 ，正常微生物与肠道黏膜免 疫 的关 系是近年来免疫学及相关学科研究的热点之 一 ，国内外学者都做了大量的研究工作，并取得了 重要进展。 1 动物正常菌群 在动物 内环境中如胃肠通常有大量多种微生物 ， 当动物处于健康状态时并未表现 出异 常或致病现 象，我们称这些微生物为正常菌群或固有菌群和原 籍菌

3、群，这些正常菌群是动物体内环境中不可缺少 的组成部分 ，对动物宿主是有益无害的。正常菌群 在动物内环境 中的定居 、繁殖是与宿主之间长期历 史进化的必然结果，它们通过适应机制，自然选择 而形成微生物与微生物之间 、微生物与宿主之间、 微生物与宿主 、外环境三者之间的相互依赖 、相互 制约的一个动态平衡的微生态系统，在动物体内具 有重要 的调节作用。 2 正常菌群的生物屏障作用 动物体对致病菌或潜在致病菌定植和繁殖的抵 抗力是受宿主和正常菌群的双重影 响的 ，但正常菌 收稿 日期 ：2 0 0 6 1 0 2 6 作者简介：臧海军( 1 9 7 9 一 ) ，男 ，河南淇县人，硕士研究生 ， 研

4、究方 向为动物营养与饲料科学。 群的影响最为重要，它能刺激机体建立完善的免疫 系统 ， 是动物的自然生物屏障，具有颉颃外来致病 菌的作用， 是机体免疫系统中不可缺少的重要组成 部分。 P a s E e u r和 J o u b e r 在 l 8 8 7年首 次观察 到微生 物之问的生物颉颃作用 ，并成功地利用尿链球菌预 防和治疗家兔 的炭疽病 。这种生物颉颃作用 ，在 以 后的研究中，有不同的命名，如细菌颉颃 、细菌干 扰、阻碍效应 、定植抑制、竞争性排斥等。1 9 7 3 年N u Mi 等提出 ，新生的小鸡易受致病性沙 门氏菌 感染的原 因是初生小鸡缺乏具有保护作用 的肠道正 常菌群。

5、随后，各国学者对微生物的生物颉颃作用 进行了大量研究 ，均证实了正常菌群在机体 内外具 有颉颃外来致病菌、增强机体生物屏障的作用。 3 原籍菌群及其免疫反应 高等动物的胚胎通常是无菌的，出生后数小时 内 ，便可在胎儿 的肠道 中检测 出大肠杆菌 、肠球 菌 、葡萄球菌 、棒状杆菌 、酵母菌等需氧菌和兼性 厌氧菌 。随后 ，厌氧菌逐渐取代需氧菌和兼性厌氧 菌 ，最终 占肠道细菌总数 的 9 0 以上 。各种动物 建立起比较稳定和完善的正常菌群所需的时间，与 各种动物发育的特点及饲养管理密切相关。在现代 集约化饲养条件下 ，应激因子增多、环境、药物、 营养等刺激极可能打破这种微生态的动态平衡，一

6、旦有害菌成为优势种群，动物就会表现出各种各样 的疾病 ，如仔猪黄痢就是肠 道正常菌 群 尚未建立 前 ，给致病性大肠杆菌以繁殖条件而导致 的， 人工 喂给有益菌如乳酸杆菌则可控制仔猪黄痢。正常菌 一 3 5一 饲料博览2 0 0 7 年第3期 维普资讯 群一旦建立 ，虽然不同生态区内细菌的种类和数量 会随着食物的不同和年龄的增长等生理 因素而有所 改变 ，但正常菌群的种类 、每种细菌的数量及所 占 的比例、不同细菌所定居的部位等在每一种动物都 是相对稳定的。正常菌群在雏鸡消化道定植需 3 0 d 左右，各部位优势菌群均不相同，维持在相对动态 平衡状态 。嗉囊 、十二指肠 、腺 胃的优势菌群为乳

7、 酸杆菌、肠球菌；空肠为双歧杆菌、乳酸杆菌、真 杆菌；盲肠为双歧杆菌、真杆菌、消化球菌、大肠 杆菌；直肠为双歧杆菌。正常菌群中的各种细菌依 据其特性及其与宿主形成的适应性 ，定位于不同的 部位 ，形成各 自的群落I 】 1 。有 的细菌经常能从宿主 体内分离到，而且数量较多，被称为常住菌，反 之，不能经常从动物和人体分离出来的称为过路菌 ( 外籍菌) 。过路菌通常不定植或仅短时间定植在宿 主的上皮和黏膜细胞表面 ，与宿主的关系不密切 ， 而常住菌则常与宿主肠 道细胞 紧密接触 ，关 系稳 定。 在肠道内，有的细菌生活在肠道内，有的生活 在黏膜上皮细胞表面，有的生活在隐窝内，因此 ， 肠道生境可

8、分为肠道类型、上皮类型和隐窝类型， 这是二 三 个完全不同的微生境。定植于宿主黏膜上皮 细胞表面和隐窝微生境内的菌落( 绝大多数是原籍 菌群 ) 与宿主的胃肠道黏膜细胞有着极为密切的关 系 ，2 0世纪初就曾观察 到一些微生物 ，如螺旋体 和乳杆菌等与正常动物的胃肠上皮细胞表面紧密相 连。 原籍菌群的免疫反应是 比较弱的，一般不引起 宿主产生抗体，即使产生也是低水平的。这是因为 原籍菌群与宿主组织具有相同或相似的抗原性 ，宿 主免疫系统将其视为 自己而不是非 己；即使是原籍 菌与宿主的抗原性不 同，原籍菌群与其定位的宿主 细胞建立某种特殊的关系或通过共价结合 ，宿主肠 道黏膜细胞上的某些物质(

9、 糖衣或糖被) 使其获得保 护 ，而宿主免疫系统无法识别 。曾有人提出原籍 菌群不会引起宿主产生抗体的假说。有报道称无菌 动物的免疫功能较常规动物差得多。通常动物的吞 噬细胞活性和体 内的免疫球蛋 白水平均高于无菌动 物。但是在人和动物的血清中或其他分泌物中，有 时可查到对原籍菌群的自然抗体，原因可能是由原 籍菌转为外籍菌，即发生定位转移( 易位) 或食物中 抗原刺激，从而引起宿主产生异嗜抗体。 饲料博览2 0 0 7年筝3期 4 黏膜免疫系统的概念 早在 1 9 0 0年 即提出 了黏膜免疫 系统 ( Mu c o s a l i mm u n e s y s t e m，MI S ) 的概

10、念 ，肠道黏 膜免疫系统 包 括 肠 道 相 关 淋 巴组 织 ( G u t a s s o c i a t e d l y mp h o i d t i s s u e s ，G A L T) 和有关细胞 、分子成分 ，如淋 巴细 胞 、巨噬细胞 、各种 白细胞 、嗜银细胞和抗体 、溶 菌酶 、抗菌肽等 。人们发现一种 口腔内针对志贺杆 菌起反应的肠道保护性抗体比血清抗体先出现的现 象 。随后 ，We l l s t 和C h a s e证实 ，当黏膜暴露在某 些抗原后，全身的抗体应答处于抑制状态，从而提 出黏膜屏障免疫应答网络。黏膜免疫系统是机体免 疫网络的重要组成部分 ，又是具有独特结

11、构和功能 的独立免疫系统 ，它 由消化道 、呼吸道 、泌尿生殖 道黏膜和眼结膜结合淋巴组织构成 ，是机体与外界 环境间的一层有效防御屏障，消化道、呼吸道等黏 膜系统存在着广泛与外界接触的上皮细胞表面，它 是病原体侵入机体的主要部位 。 5 正常菌群对动物黏膜免疫功能的影响 黏膜免疫系统是机体免疫系统不可分割的重要 组成部分，是免疫系统的第一道防线。其主要功能 是为机体提供黏膜表面的防御作用，它包括免疫保 护和非免疫保护两个方面。黏膜免疫保护包括体液 免疫和细胞免疫，宿主黏膜表面良好的防御功能依 赖于非免疫保护作用和免疫应答反应两者的健全和 完整。 正常菌群能增强宿主的黏膜免疫功能，促进机 体免

12、疫器官的发育成熟，提高机体的特异性和非特 异性免疫功能 ，增强巨噬细胞活性及细胞因子介 导 素的分泌，增强红细胞的免疫功能。正常菌群在特 定部位寄生后，形成非特异性屏障，有利于机体对 特异性抗原产生特异性抗体 ，增强特异性免疫应 答 。肠道 内的正常菌群 在肠道 中生长 、发育 、繁 殖，在胃酸 p H 2 5的条件下 3 0 m in内保持1 0 0 活 性 ，并形成生物薄膜附着在肠道黏膜上。正常菌群 对动物的免疫增强作用与其抗原位点有关 ，在肠道 具有抗原识别位点，在淋巴集结上发挥免疫佐剂作 用 ，活化肠道黏膜内的相关淋 巴组织诱导 T、B淋 巴细胞和巨噬细胞产生细胞 因子，通过淋巴细胞再

13、 循环而活化全身免疫系统 ，增强机体特异性和非特 异性免疫功能。 肠道黏膜处于沟通机体内外环境的重要位置 ， 具有消化 、吸收 、分泌和防御等重要功能。动物每 一 3 6 维普资讯 E t 摄取的食物都含有大量的微生物 ，其 中也包括大 量的病原微生物， 但是正常个体的肠道中总是保持 正常的菌群状态， 并不发生感染，从而维持肠道的 正常结构和功能状态 ，其原因除了黏膜的机械屏障 作用 ，常住菌群形成菌膜屏障，正常菌群对致病菌 和“ 机会” 致病菌的制约作用外，肠道黏膜免疫系统 也起着极其重要 的作用 。 肠道有大量的淋巴组织 ，肠道 内壁是机体最大 的免疫器官 ，人的肠淋巴组织的总量与脾的淋巴

14、组 织相等，占整个肠道的2 5 。在肠淋巴组织中，肠 集合淋巴小节、固有膜淋巴细胞和上皮内淋巴细胞 对机体的防卫都具有重要的功能，与肠黏膜淋 巴细 胞 、乳腺 、生殖道部位的淋 巴细胞有关 ，故认为肠 黏膜和这些部位存在着黏膜免疫作用。 杨玉荣等 研究表明：1 E t 龄雏鸡服用益生素 后 ，其局部黏膜免疫组织哈德尔腺 、盲肠扁桃 体和十二指肠派伊尔结的, g A 、I g M、I g G 生成细胞 和T细胞 数量分别于 7 1 0 d和 4 1 0 d ，不 同程度 地高于未服用益生素的对照雏鸡 ，盲肠扁桃体黏膜 皱襞增多 ，微绒毛变密集 ，长度增大 ，分泌性蛋 白 质颗粒增加 ，表明服用

15、了益生素后 ，肠道 内的有益 菌群可激发锥鸡局部黏膜组织的体液和细胞免疫功 能。 分泌型球蛋 白( s l g A) 是黏膜免疫 的主要效 应因 子 ，肠道黏膜上皮细胞 可从基底面摄取 s l g A免疫 复合物 ，经细胞转运作用达 到顶端表面 ，进入肠 腔。黏膜上皮中的杯状细胞可产生三叶状蛋白，通 过聚合黏性糖蛋白来保护上皮细胞免受外部损害， 从而加强宿主免疫 ，在局部的抗感染过程中起着关 键作用。研究发现，双歧杆菌抑制其他肠道菌的效 果与诱生的一种抗菌物质分泌型球蛋 白( s l g A) 有关 。 P e r d ig o n 等 1 9 9 0年报道，口服干酪乳酸菌能 增强宿主肠道黏膜

16、 的免疫 反应 ，1 9 9 1 年又进一 步 研究证实 了干酪乳酸菌能促进肠道分泌免疫球蛋 白 s l g A，增强宿主 的肠道黏膜免疫反应 ，即使饲喂低 剂 量 的 干 酪 乳 酸 菌 ，也 能 引 起 s l g A 的分 泌 。 N a h a s h o n等研究表 明 ，在 蛋鸡料 中添加乳酸菌 可 增大回肠派伊氏结( P a y e r S P a t c h ) 的细胞结构，这 说 明乳酸菌可刺激与抗原结构有关 的黏膜系统 ，诱 导产生 s l g A，增强动物免疫功能。 Y a s u i 等报道，双歧杆菌能促进小肠淋巴组织 集合 、B细胞增生 ，诱导淋巴组织集合 的浆细胞产

17、 生大量 的分泌 型免疫 球蛋 白 s l g A，进而增强机体 的免疫功能。在研究中发现，双歧杆菌合剂能显著 促进A N P对黏膜损伤的修复，保护肠的屏障功能 ， 减少肠道脂多糖( L P S ) 和细菌移位。 除体液免疫外，肠道黏膜还存在细胞免疫。参 与细胞免疫 的细胞有毒性淋 巴细胞 ( C T L) 、A D C C 细胞和 N K细胞 。黏膜 固有层内及淋巴组织 中均含 有细胞毒性淋巴细胞，病毒感染细胞被这些 T细 胞 所溶 解 。最 近 的研 究表 明 ，上 皮 内淋 巴细胞 ( I E L) 在诱导和调节黏膜免疫应答中起着重要作用 。 I E L分为两个亚群 ，一种具有抗原特异性

18、细胞毒功 能 ，另一种具有N K功能，显示抗原特异性 的溶解 细胞功能 。 6 结语 肠道黏膜免疫系统是机体的有效屏障，对于预 防动物传染性疾病的发生将发挥重要的作用。肠道 黏膜免疫系统不 同于系统免疫 ，用系统免疫的理论 已不能完全解释黏膜免疫 的规律和特点 。黏膜免疫 及正常菌群研究 的不断发展取得了突破 I生进展 ，但 是还有许多问题有待研究，如正常菌群与黏膜免疫 之间的作用机制，黏膜抗原递呈的相关分子与细胞 特点等等。这些问题的研究将有助于进一步探 明相 关疾病的发生机制 ，从而为我们在生产上利用微生 态理论来有效控制相关疾病提供重要的理论和技术 支持 【 参考文献1 1 何昭阳， 王

19、增辉， 吴延春， 等 雏鸡消化道主要正常菌群定植规 律的研究 I J l _ 畜牧兽 医学报， 2 0 0 0 ， 3 1 ( 1 ) ： 4 1 4 8 I 2 王平利， 李玉谷 非特异性免疫研究进展 J l_ 黑尼江畜牧兽医， 2 0 0 2( 1 1) ： 5 0 5 2 3 周正任 浅 谈黏膜 免疫 机制 lJ J 中国微 生态学杂 志， 2 0 0 0 ，1 2 ( 6) ： 31 1 4 张 日俊 动物 胃肠道菌群与其免疫 功能和健康 的关 系 【J J 饲料 广角， 2 0 0 2 ( 2 1 ) ： 1 7 2 6 5 杨玉荣， 郑世民 雏鸡服用益生素后局部粘膜免疫组织抗体生 成细胞 的动态变化 J l _ 中国预防兽医学报， 2 0 0 4 ， 2 6 ( 5 ) ： 3 5 5 3 5 8 一 3 7一 饲料瞎笼 2 0 0 7年第 3 期 维普资讯