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1、G蛋白偶联受体介导的信号通路,14级药学院中药学 黄小强,一、G蛋白,1.G蛋白定义 G蛋白简称：鸟苷酸结合蛋白；是指能与GTP或GDP结合，是（G蛋白偶联）受体与效应酶（酶或离子通道）之间的中介物质，是一种酶，在反应过程中与GTP结合故称为G蛋白。 G蛋白的两种构象：1.与GTP结合形成的活性构象；2.与GDP结合形成的无活性构象。,2、G蛋白的概论,G蛋白的发现与意义 Rodbell(马丁罗德贝尔)等在20世纪70年代发现跨膜信号传道需要GTP的存在 1977年，Gilman吉尔曼发现了G蛋白。 1981年，Gilman纯化了G蛋白。 1994年，Gilman和Rodbell获医学和生物学
2、诺贝尔奖。,G蛋白分类,G蛋白在信号转导中主要有两类: 一类是与膜受体偶联的异三聚体蛋白，一般称之为经典G蛋白或大G蛋白，它们有三个亚单位为组成，二聚体通过共价键结合结合于膜上起稳定亚基的作用，而亚基本身具有GTP酶活性； 另一类是存在于不同的细胞部位的小分子量G蛋白 ，也称为“小G蛋白”，由一条肽链组成， 所有G蛋白都是膜蛋白,G蛋白生物学功能,G蛋白均通过第二信使引起级联反应，产生生物效应。 激动剂与受体结合后，通过G蛋白，才能将信号传递到效应系统 其作用特点是在一个细胞库可与不同受体和不同的效应器，产生不同特定功能。,G蛋白异三聚体的分子结构,三聚体G蛋白信号转导循环GTP的水解速度决定
3、开关蛋白维持活性构象并向下游转导信号的时间,调控因子,(1)鸟苷酸交换因子GEF：促使小G蛋白释放GDP，结合GTP，是正调控因子；(2)GTPase激活蛋白GAP:增强小G蛋白的GTP酶活性，催化GTP水解为GDP，使小G蛋白失活，是负调控因子(3)鸟苷酸解离抑制因子GDI：抑制GTP的水解，维持小G蛋白的活性构象，是正调控因子。,衔接蛋白,在信号转导途径中起连接作用的蛋白质。介导上游信号转导蛋白与下游信号转导蛋白结合，本身没有酶的活性,二、G蛋白偶联受体介导的信号转导途径,什么是受体？ 受体(receptor)是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细胞
4、生物学效应的分子。 绝大部分受体为蛋白质，少数为糖脂。 能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体(ligand),受体功能,识别与结合,产生相应 的生物学效应,信号转导,G蛋白偶联受体,G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor, GPCR)又称蛇型受体。此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区；胞内部分可以与一种能和GDP或GTP结合的蛋白（G蛋白）相互作用。,G蛋白偶联受体是一种与三聚体G蛋白偶联的细胞表面受体；为单体蛋白，GPCR的一级结构含七个跨膜区。,信号转导途径,信号传递过程： 1、配体与受体结合 2、受体
5、活化G蛋白 3、G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子 4、效应分子改变细胞内信使的含量与分布 5、细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细胞的代谢过程及基因表达功能。,cAMP与蛋白激酶A介导的信号转导,特征：cAMP浓度升高激活蛋白激酶A（PKA），是激素调控细胞代谢或基因表达的主要途径。 基本过程：化学信号通过细胞膜受体激活Gs型G蛋白，释放活性Gsa.GTP。Gsa.GTP激活锚定于细胞膜胞质面的腺苷酸环化酶（AC）。腺苷酸环化酶催化ATP合成cAMP。cAMP变构激活细胞质基质PKA。PKA催化关键酶或功能蛋白磷酸化，产生细胞效应。 化学信号 GPCR Gs AC cAMP PKA 关键酶
6、/功能蛋白 细胞效应,Ca离子与蛋白激酶C（PKC）、钙调蛋白依赖性蛋白激酶介导的信号传导,基本过程：化学信号通过细胞膜受体激活Gq型G蛋白，释放Gqa.GTP。Gqa.GTP激活锚定于细胞膜胞质面的磷脂酶C，催化水解细胞膜内层脂的PIP2，产生DAG和IP3。IP3扩散到内质网表面，与IP3门控Ca离子通道结合，打开Ca通道，使内质网腔Ca离子流出，导致细胞质基质Ca浓度急剧升高；Ca离子与细胞质基质内游离的PKC结合，引导其向细胞膜胞质面转运，并与细胞膜内质层上的DAG结合，彻底激活PKC。PKC催化下游转导蛋白磷酸化，进一步转导信号，最终产生效应。,化学信号 Gq 磷脂酶C IP3（+D
7、AG） Ca2+通道 Ca2 + Ca2+-PKC Ca2+-DAG-PKC 关键酶或功能蛋白 细胞效应,G蛋白在医学方面的意义（G蛋白异常与疾病）,GPCR介导的信号转导途径异常可见于心血管病、遗传病、肿瘤和传染病 霍乱毒素催化G蛋白的亚基失去GTP酶活性，导致对AC(腺苷酸环化酶)的持续激活，AC分解ATP产生大量的cAMP(细胞第二信使)，使得细胞膜上的离子通道打开，大量的离子和水分都从细胞膜内流到细胞外，形成了大量的脱水症状,补充,G蛋白按活性分类：兴奋性G蛋白(Gs)、抑制性G蛋白（Gi） DAG(甘油二酯)、IP3（1,4,5-三磷酸肌醇）、PIP2（4,5-二磷酸磷脂酰基醇）、PLC（磷脂酶C）、NAD（1-萘乙酰胺） cAMP环腺苷酸、蛋白质（KD;分子量1KD=1000，D即道尔顿，数值上就等于相对分子量，） GTPase(ase,酶),