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1、食管癌术前新辅助治疗 李宝生 2015-06-26 OUTLINE u新辅助放疗 u新辅助化疗 u新辅助放化疗 u需要关注的问题 OUTLINE u新辅助放疗 u新辅助化疗 u新辅助放化疗 u需要关注的问题 Pre-Op RT Prolongs OS in Operable EC: A Randomized, Multicenter Study of Pre-Op RT 12(7):681-92. Epub 2011 Jun 16. 生存获益主要来自腺癌而非鳞癌 Lancet Oncol.2011 Jul;12(7):681-92. Epub 2011 Jun 16. 新辅助化疗能为患者带来生
2、存获益，尤其对食管 腺癌的作用明显。 无论食管鳞癌还是食管腺癌，对化疗有效的患者 生存率明显改善。 如何筛选出受益的患者，以及如何提高未受益患 者的生存率仍需进一步研究。 新辅助化疗小结 OUTLINE u新辅助放疗 u新辅助化疗 u新辅助放化疗 u需要关注的问题 2003-Am J Surg：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低局部 复发率，提高R0切除率；治疗相关死亡率无显著性差异 2003-Ann Surg Oncol: 新辅助放化疗不提高2年总生存率， 且增加治疗相关死亡率3.4% 2004-GUT：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低肿瘤分期 ，但增加术后死亡率 2005-Surgery
3、: 新辅助放化疗对提高总生存无统计学意义 2007 Lancet Oncology meta分析： 较2005年Surgery增加4个随机临床研究 2006年CALGB研究对最终结果影响较大 2011 Lancet Oncology meta分析： 较2007年Lancet Oncology增加3个随机临床研究 新辅助治疗增加生存获益的证据力度更强、更清晰 2011 Lancet Oncology meta分析： 鳞癌和腺癌均可从新辅助治疗中获益 材料与方法: 33个随机研究，包括6710例局部晚期食管癌患者，对比食管癌 术前放化疗、术前化疗、术前放疗的疗效分析。 结果： N-CRT较N-CT
4、改善食管癌的生存率，但无统计学差异； N-CRT显著优于N-CT方案及N-RT方案； N-CRT极有可能是食管癌的最佳治疗模式； 对于术后围手术期并发症各治疗方案间无明显差异。 结论: 相对于N-CT及N-RT，N-CRT方案是治疗局部可切除食管癌的最 理想模式。 A Bayesian Multiple-treatment meta-analysis of neoadjuvant treatment for local Advanced resectable esophageal cancer ASCO 2014 对于可切除食管癌患者，术前加用放疗和(或)化疗可达到更高的R0切除 率，从而获得
5、更好的生存。 NCCN指南: 对于临床分期为T1bN+或T2T4a的非颈段食管癌患者，推 荐进行新辅助治疗。 OUTLINE u新辅助放疗 u新辅助化疗 u新辅助放化疗 u需要关注的问题 v治疗前分期的不确定性 v放疗剂量、分割不一致 v化疗方案差异较大 v放化疗有效与否的筛选 v早期或cT4患者是否获益? v放化疗达CR者,后续治疗? v新辅助 VS 根治性同步放化? v生物靶向治疗是否获益? 食管癌术前分期的准确评估 食管癌术前分期的准确评估 结合肿瘤外侵范围和淋巴结转移状态临床分期 术前I期预测准确性 68% 期为70% 而预测 A B 准确性均50% 总分期准确性56% 新辅助放疗剂量
6、分割 发表时间/作者放疗剂量分割方式HR 1983/Nygaard35Gy1.75Gy/F/day,4周0.76 1986/Apinop40Gy2Gy/F/day，4周0.80 1988/Leprise20Gy2Gy/F/day，12日0.85 1989/Urba37Gy3.7Gy/F/day，2周0.74 1990/Walsh40Gy2.7Gy/F/day，3周0.58 1994/Burmeister35Gy2.3Gy/F/day，3周0.94 1999/Lee45.6Gy1.2Gy/F/bid day，4周0.88 2006/GALGB50.4Gy1.8Gy/F/day，5-6周0.40
7、2012/CROSS41.4Gy1.8Gy/F0.50 不同放疗剂量随机对照研究 FFCD 9102：444例，T3-4N0-1M0 Group A：常规分割放疗46Gy/23F,4.5周（P-RT） Group B：总剂量30Gy（等效生物剂量32.5Gy）， 15Gy/5F 1周，间隔2周重复（SC-RT） Bedenne L. JCO, 2007, 25:1160-1168 P-RT vs SC-RT 临床缓解率：67% vs 68%，P=0.09 pCR：27% vs 23% 肉眼残留率：27% vs 50%，P=0.026；镜下残留率： 40% vs 25% 2年局部无复发生存：76
8、.7% vs 56.8%，P=0.002 2年总生存：37.1% vs 30.5%， P=0.25 结论 降低术前放疗剂量降低食管术后局部控制率 不同放疗剂量随机对照结果 适用阶段方案证据级别 术前和术后化疗（仅对食管下段腺癌或贲门腺癌）ECF方案（表柔比星+顺铂+5-Fu）1类推荐 术前化放疗顺铂+5-Fu/卡培他滨2A类推荐 伊立替康+顺铂2B类推荐 紫杉醇+顺铂/卡铂2B类推荐 多西他赛+顺铂2B类推荐 多西他赛/紫杉醇+5-Fu/卡培他滨2B类推荐 奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐 根治性化放疗顺铂+5-Fu1类推荐 伊立替康+顺铂2B类推荐 紫杉醇+顺铂/卡铂2B类推荐 多西他
9、赛+顺铂2B类推荐 多西他赛/紫杉醇+5-Fu/卡培他滨2B类推荐 奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐 术后放化疗（仅对食管下段腺癌或贲门腺癌）5-Fu/卡培他滨1类推荐 转移或局部进展肿瘤的化疗 （不推荐化放疗） DCF方案（多西他赛+顺铂+5-Fu）1类推荐 ECF方案（表柔比星+顺铂+5-Fu）1类推荐 伊立替康+顺铂2B类推荐 奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐 伊立替康+5-Fu/卡培他滨2B类推荐 紫杉醇为主的方案2B类推荐 曲妥珠单抗2A类推荐 食管癌指南推荐的全身治疗 筛选方法？ 功能显像 18F-FDG-PET 生物学标记物 lncRNA miRNA 功能显像 77.
10、8% 24.2% Ann Surg 2006 pCRmicro：显微镜下肿瘤残留10% 77.8% 24.2% Ann Surg 2006 P=0.005 18F-FDG-PET或可用于预测肿瘤对于放化疗的反应 Kaplan-Meier survival analysis of association between lncRNA LOC285194 expression level and (A) DFS and (B) OS of 142 ESCC patients treated with CRT Tong，J Transl Med. 2014 miR-21与食管癌预后 异质性：I2 =
11、 36.9%, P = 0.134 采用固定效应模型合并 合并HR (High/Low) =1.52 (95% CI: 1.17-1.98, P = 0.002) miR-21高表达的食管癌患者预后较差 8个研究入选 558例患者 包括鳞癌与腺癌 Fu C, Dong W, Li BS, et al. (2014) The expression of miR-21 and miR-375 predict prognosis of esophageal cancer. Biochem Biophys Res Commun 2014 Apr 18;446(4):1197-203. miR-375与
12、食管癌预后 miR-375低表达的食管癌患者预后较差 异质性：I2 = 0%, P = 0.547。采用固定效应模型合并 合并HR (High/Low) =0.53 (95% CI: 0.39-0.73, P 0.001) 5个研究入选 238例患者 包括鳞癌与腺癌 Fu C, Dong W, Li BS, et al. (2014) The expression of miR-21 and miR-375 predict prognosis of esophageal cancer. Biochem Biophys Res Commun 2014 Apr 18;446(4):1197-203
13、. 195例期、期食管癌患者入组 鳞状细胞癌：约70 放疗方案: RT 45Gy/25f/5w 化疗方案：5-FU+DDP2周期 中位随访: 93.6个月 早期食管癌新辅助放化疗? - FFCD9901 Mariette C, Dahan L, Mornex F, et al. Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for stage I and II esophageal cancer: final analysis of randomized controlled phase III trial FFCD 99
14、01J. Journal of Clinical Oncology, 2014, 32(23): 2416- 2422. 早期食管癌新辅助放化疗? FFCD9901单纯手术组与新辅助放化疗组OS对比 中位生存期(月)3年生存率（%）5年生存率（%） 新辅助放化疗组31.847.541.1 单纯手术组41.253.033.8 提示:早期食管癌患者，由于其有较高的R0切除率，加用新辅助放化疗并未能 提高生存率，反而有较高的术后死亡风险。 新辅助vs手术： 术后死亡率 分别为11.1和 3.4(P=0.049) cT4患者新辅助放化疗 发表时间 /作者 病例数放化疗 切除率 生存率 2005/ Fu
15、jita 26 36Gy，同期 DDP+5-Fu Q3w*2 58% （R0切除42%）26%（5y） 2007/ Manzoni 51 30Gy，同期 DDP+5-Fu Q3w*2 78% （R0切除：39% ） 8.8%（3y） 2007/ Yasuyuki 60Gy,同期同期 DDP+5-Fu Q3w*2 59例手术（R0切除 76%） 37%（3y） v cT4患者放化疗后切除率：58-78% J Surg Oncol 2005, 90: 209； J Surg Oncol 2007, 95: 261；Cancer Sci,2007,98:937 v cT4患者放化疗后20-40%患者
16、仍无法手术，术前放化疗须 根据肿瘤侵犯部位及患者一般情况慎重选择 放化疗 vs. 放化疗+手术 德国研究 Stahl M. JCO, 2005, 23:2310-2317 组别 年龄病理性别体重下降%PS评分临床分期 岁鳞癌男女0.05) n应根据肿瘤对诱导放化疗的反应，选择个体化的 根治性治疗策略 Stahl M. JCO, 2005, 23:2310-2317 需要设计严谨的临床试验加以验证 Bedenne L. JCO, 2007, 25:1160-1168 444例T3-4N0-1M0 胸段食管鳞癌/腺癌 46Gy/23次/4.6周 5-FU 0.8g/m2,d1-5,22-26 DD
17、P 75mg/m2, d2,23 115例放化疗无效 70例因故退出 259例放化疗有效 手术组129例 放化疗组130例 PFx3+20Gy/10次 FFCD 9102 - 治疗流程 总生存（intent to treat) Bedenne L. JCO, 2007, 25:1160-1168 FFCD 9102 - 研究结论 n对于局部晚期胸段食管癌，尤其是鳞癌， 在放化疗达到缓解后进行手术，与继续完 成放化疗相比，没有治疗获益 n准确判定肿瘤对诱导放化疗的反应是进行 后续治疗选择的关键 Bedenne L. JCO, 2007, 25:1160-1168 新辅助 VS 根治性同步放化?
18、Cancer Treatment Reviews 2012 38 599-604 六项前瞻性研究共929例病人 JCO 2005;23:2310-7；J Clin Oncol 2007;25:1160-8 JCO 2005;23(16S):4018.abstract; JCO 2008;26(20S):4530.abstract JGastrointestSurg 2005;9 794-802 ChinJOncol 2006;28:784-7 JCO 2006;24(18S):4013.abstract；JClinOncol 2007;25(18S):4530.abstract. 结论：化放同
19、步治疗安全，疗效不差于手术为基础多学科 综合治疗，是食管癌治疗另一选择，特别是适合于含有夹 杂病的食管癌鳞癌患者。 目的: 比较手术参与（单纯手术、新辅助化疗、新辅助放化疗 ）与根治性CRT治疗的疗效 结果：727 个病人，回归调整偏移后 521例纳入分析 (手术： 277， dCRT：244)，局部和远处复发率手术组分别为 101% 和 220%，dCRT： 262% 和119% (P0001). 中位OS、 2 年、 5年生存率手术组/dCRT：分别为 27个月/28个月, 538%/ 542%和 310%/319% (P=0918). 结论: 无差异 Propensity score analysis of EC treated with surgery or definitive CRT Karran A ，Br J Surg. 2014 新辅助放化疗 +/-靶向药物 组 别 pCR(%) 降期(%) 稳定(%) 升级(% ) 放化疗（1） 29.5 84.1 4.55 11.4 放化疗（2） 27.0 83.8 12.2 4.1 放化疗+靶向 40.0 86.7 13.3 0.00 Courtesy by Wang JH 路漫漫兮，我们仍需不断努力！ Thanks for Your Attention