早产儿呼吸暂停诊疗新进展-高喜容;.pptx

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1、早产儿呼吸暂停 湖南省儿童医院 新生儿科 高喜容 2016年2月 早产儿最初几天所面临的问题 l呼吸问题：RDS 呼吸暂停 l喂养、液体与血糖问题 l感染 l体温维持 早产儿呼吸暂停（AOP）： 呼吸停止20s或不足20秒但伴有心动过缓(心率 100 次/分)及发绀(SpO280%)，持续4s，目前主要通过 心电监护/血氧仪作出诊断 周期性呼吸： 呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸 停止次/分，持续时间3s，一般无心率和皮肤 颜色的改变 AOP的类型 中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止 10-25% 阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止 10-25% 混合性呼吸暂停：在同一次呼

2、吸暂停发作中出现中枢 性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内多导 睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸 暂停发作 50-75% Apnea of prematurity: from cause to treatment Eur J Pediatr (2011) 170:10971105 AOP的发生率与胎龄密切相关 国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85% 胎龄越小发生比例越高 国内近年来报告AOP发病率约为23% 在极低出生体重儿发病率高达90% 胎龄越小,AOP消失需要的时间越长 Henderson-Smart DJ et al, Methylxanthine trea

3、tment for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2001;3. 赵婧等, 早产儿呼吸暂停诊治进展。 临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294 AOP的终止时间与胎龄呈负相关 胎龄34周 呼吸暂停足月时消失（37-40周 ） 胎龄28周 纠正胎龄足月后仍可持续（43 周） 胎龄34周 呼吸暂停足月时消失（37-40周） 胎龄50 mgL13 mgL 负荷剂量10 mg/kg5 mg/kg 维持剂量2.5 mg/kg 一天一次2 mg/kg q6-8h 半衰期100h30h 达到稳态血浓度时间14 d5d A

4、OP适应症CFDA批准无 监测血药浓度不需要需要 药物相互作用无无 服药方式口服或静脉静脉 陈超。早产儿呼吸暂停的防治。小儿急救医学2003年8月第10卷第4期，204-206 理由1 咖啡因的药代动力学优于氨茶碱 口服或静脉均可 Pediatr Drug 2001;3(1):61 理由1 咖啡因的药代动力学优于氨茶碱 80mg/kg-loading dose 20mg/kg-loading dose 47.4(18.9-79.8) 14.7(4.8-25) Charles BG,et al-110 ELBW-DOL12-27W-30W The Drug Monit.2008;30:709-7

5、16. 理由1 咖啡因对系统功能反应与茶碱比较 系统反应咖啡因茶碱 中枢和呼吸刺激 心脏刺激 平滑肌松弛 骨骼肌刺激 利尿 理由2 Adapted with permission of the publisher from Aranda JV, Cook CE,Gorman W,et al .Pharmacokinetic Profile of caffeine in the premature newborn infant with apnea J Pediatr 1979:94:663-668 咖啡因对中枢和呼吸的刺激优于茶碱 枸橼酸咖啡因全球注册临床 研究背景：甲基黄嘌呤已使用了二十多年

6、，但并未进行过任何安慰剂对照试验来确认 其疗效。需要一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照临床研究来确认。 筛选 随机 1：1 安慰剂37例 枸橼酸咖啡因45例 负荷剂量20mg/kg 维持剂量 5mg/kg 2832 周孕后 期且出生超过 24 小时的或 24 小时之内 呼吸暂停发作 六次以上 主要终点：观察10天内的AOP发生率改变 第12天进入 开放标签 理由3 Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind.Placebo-Controlled Stud

7、y. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52. 枸橼酸咖啡因治疗7-10天，AOP发作次数减少50% 和AOP终止患儿比例显著高于安慰剂组 AOP发作次数减少 50%和AOP终止的患儿比例 P=0.02P=0.005 Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind.Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52. 枸橼酸咖啡因治疗7-10天

8、，不良反应发生率 与安慰剂组相似 枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组不良反应发生率 Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52. P Value: Ns 咖啡因与茶碱的随机临床试验 解读 M Skouroliakou et al. Journal of Paediatrics and Child Health 45 (2009)

9、587592 主要观察终点： AOP发生次数的改变 次要观察终点 两个药物的血浆浓度和呼吸暂停发生相关性 是否需要血药浓度监测 随机 1：1 茶碱37例 负荷剂量4.8 mg/kg 维持剂量 2 mg/kg 枸橼酸咖啡因33例 负荷剂量20mg/kg 维持剂量 5mg/kg 使用至 34周 理由4 3次AOP治疗使用 24h7.9 mg/kg/day的早产儿只有76.3%需要其他治疗方法的介入。并且心动过速的发生 无差异。 咖啡因的最优剂量问题，倍优诺中国上市后将会被不断探索 SJ Francart, et al.J Pediatr Pharmacol Ther 2013;18(1):4552

10、 内容 l使用咖啡因治疗AOP的理由 l咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨 l使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势 l咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值 枸橼酸咖啡因里程碑研究 CAP研究试验设计 体重1250g 同意出生10天内 接受咖啡因治疗 N2006 枸橼酸咖啡因组 N1006 1：1 安慰剂 N1000 Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caff

11、eine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-902. 负荷剂量20mg/kg，维持剂量5mg/kg，如持续AOP，维持剂量增加至10mg/kg 两组用药停止时间平均为至胎龄34周 主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率； 次要研究终点为出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍 、认知功能障碍 、健康状况不佳、耳 聋以及失明发生率 R 在10天内治疗如AOP反 复,可以采用非药物治疗 的手段进行干预,出生10 天后进入开放试验阶段 1.

12、两组主要比较10天内使用或不使用咖啡因的结果 2. 所有患者平均第三天开始服用咖啡因或安慰剂 3. 咖啡因治疗组使用咖啡因时间为37天，纠正胎龄34周 入组人群分析 37 两组人群分组完全随机，无明显差异 Table 1. 入组基线 特征 Caffeine Group (N=1006) Placebo Group (N=1000) 白种797（79）789（79） 黑种67（7）71（7） 亚裔84（8）82（8） 其他人种58（6）58（6） 产前激素一 no.(%)890（88）873（87） 绒毛膜羊膜炎一 no.(%)138（14）133（13） 刨妇产术一 no.(%)628（62）

13、626（63） 新生儿特征 体重一 g964186958181 胎龄一 wk272272 Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-902. 枸橼酸咖啡因治疗组BPD发生率显著 低于安慰剂组 枸橼

14、酸咖啡因组和安慰剂组BPD发生率 Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. P0.001 OR=0.63 枸橼酸咖啡因治疗组需要治疗的动脉导管 未闭（PDA）患者比例显著低于安慰剂组 枸橼酸咖啡因组和安慰剂组需要治疗的动脉导管未闭患者比例5 Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):211

15、2-21. P0.001 OR=0.67 P0.001 OR=0.33 患儿比例（%） 枸橼酸咖啡因治疗组提前一周撤机 Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. 咖啡因组 n = 963 安慰剂组 n = 954 OR值 (95% CI) 拔管时纠正胎龄29周30周P 0.001 停用CPAP时纠 正胎龄 30周31周P 0.001 停氧时纠正胎龄34周 35周P 0.001 枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组死亡或神经系统发育异常患儿比

16、例6 Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-1902. P=0.008 OR=0.78 与安慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组死亡 或神经系统发育异常患儿比例显著降低 患儿比例（%） 枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组脑瘫患儿比例6 Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl

17、 J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-1902. P=0.009 OR=0.58 患儿比例（%） 与安慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组脑瘫 比例显著降低 NEJM 2006; 354:2112-21 NEJM 2007; 357: 1893-1902 证实咖啡因治疗早产儿呼吸暂停有效 证实咖啡因的安全性 (短期和长期) 咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少BPD，PDA的发生率 咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少神经发育障碍 CAP研究小结 内容 l使用咖啡因治疗AOP的理由 l咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨 l使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势 l咖啡因对AOP的预防是否具

18、有临床价值 CAP研究的亚组分析 CAP研究中不同亚组： 治疗AOP、预防AOP以及帮助拔管三个不同亚组分析 正压通气ETT和非损伤性或无辅助通气的分析 早期治疗（3天）分析 Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3 A Caffeine n/N Placebo n/N OR (fixed) 95% CI OR (fixed) 95% CI 死亡或残疾 AOP治疗141/400153/3670.76 0.57, 1.02 AOP预防94/21988/2040.99 0.67, 1.46 撤机前使用141/

19、316189/3600.73 0.54, 0.99 0.80 0.66, 0.96 Test for heterogeneity: P = 0.44 认知延迟 AOP治疗110/374117/3410.80 0.58, 1.09 AOP预防78/20766/1891.13 0.75, 1.70 撤机前使用105/285145/3270.73 0.53, 1.01 0.84 0.69, 1.02 Test for heterogeneity: P = 0.25 脑瘫 AOP治疗11/38818/3610.56 0.26, 1.19 AOP预防10/2159/2001.04 0.41, 2.60

20、撤机前使用19/30539/3390.51 0.29, 0.91 0.60 0.40, 0.90 Test for heterogeneity: P = 0.43 三组不同治疗目的疗效对照 Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3 BPD AOP治疗107/413141/3920.62 0.46, 0.84 AOP预防84/22694/2110.74 0.50, 1.08 撤机前使用158/322212/3500.63 0.46, 0.85 0.65 0.54, 0.78 Test for heterog

21、eneity: P = 0.76 PDA AOP治疗16/42740/4000.35 0.19, 0.64 AOP预防10/23323/2200.38 0.18, 0.83 撤机前使用19/33966/3780.28 0.16, 0.48 0.32 0.23, 0.46 Test for heterogeneity: P = 0.77 但是，咖啡因预防对BPD和PDA获益显著 BPD和PDA的发生率上，预防治疗仍具有临床参考价值 0.10.20.512510 Favors caffeineFavors placebo Davis et al .The Journal of pediatrics

22、 March 2010 Vol. 156, No. 3 咖啡因预防同样可以提早撤机时间 B N Caffeine Mean(SD)N Placebo Mean(SD) MD (fixed) 95% CI OR (fixed) 95% CI 吸氧时间 AOP治疗41033.1(4.9)38734.0(4.3)-0.84 -1.48, -0.19 AOP预防22334.4(5.8)20835.0(4.4)-0.61 -1.66, 0.37 撤机前使用31935.3(4.5)34736.8(5.4)-1.53 -2.29, -0.77 -1.02 -1.45, -0.58 Test for hete

23、rogeneity: P = 0.24 插管时间 AOP治疗41029.8(3.1)38730.4(3.1)-0.61 -1.04, -0.19 AOP预防22430.0(3.3)20830.6(3.4)-0.64 -1.28, -0.09 撤机前使用31930.3(3.3)34931.2(3.6)-0.88 -1.41, -0.34 -0.69 -0.99, -0.40 Test for heterogeneity: P = 0.72 正压通气时间 AOP治疗41031.3(3.0)38732.2(3.1)-0.86 -1.29, -0.43 AOP预防22431.5(3.2)20832.5

24、(3.4)-1.02 -1.63, -0.40 撤机前使用31931.9(3.5)34833.0(3.6)-1.03 -1.57, -0.49 -0.98 -1.28, -0.69 Test for heterogeneity: P = 0.86 -4 -20 24 支持咖啡因 支持安慰剂 Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3 早期治疗组优势明显 Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3 早期治疗组在撤机时间上更

25、具临床获益 B N Caffeine Mean(SD)N Placebo Mean(SD) MD (fixed) 95% CI OR (fixed) 95% CI 吸氧 Early41333.5(5.2)44235.1(4.6)-1.58 -2.24, -0.92 Late59234.4(5.5)55635.0(5.4)-0.57 -1.21, 0.07 -1.06 -1.51, -0.60 Test for heterogeneity: P = 0.03, adjusted 0.10 拔管 Early41329.5(2.9)44430.6(3.5)-1.08 -1.51, -0.65 Lat

26、e59330.5(3.8)55630.9(3.5)-0.37 -0.79, 0.05 -0.72 -1.02, -0.42 Test for heterogeneity: P = 0.02, adjusted 0.04 CPAP Early41331.2(3.0)44332.6(3.7)-1.35 -1.81, -0.90 Late59331.8(4.0)55632.4(3.5)-0.55 -0.99, -0.11 -0.99 -1.30, -0.67 Test for heterogeneity: P = 0.01, adjusted 0.03 -4-2024 Favors caffeine

27、Favors placebo Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3 2013欧洲RDS指南对AOP治疗的药物推荐 早产儿呼吸暂停应该使用咖啡因治疗（A） 咖啡因有助于准备撤机的早产儿（A） 有机械通气高危因素,体重低于1250g,需要无创呼吸机辅 助通气的早产儿，同样应使用咖啡因（B） 研究结论 l咖啡因卓越的药代动力学以及临床获益成为AOP治疗的首选 l咖啡因可以帮助拔管提高成功率，提早撤机时间 l咖啡因的安全范围远优于其他甲基黄嘌呤类药物，咖啡因的剂 量优化将进一步被中国专家确认，期待中国个体化治疗的探索 lCAP研究证实，使用咖啡因至34周临床获益明显，降低BPD 和PDA的发生率，提高生存质量，降低脑瘫的发生率 l预防咖啡因能够降低BPD和PDA的发生，提早撤机时间，具 有药物经济学意义。 早产儿咖啡因使用适应症-中国？湖南？ l早产儿呼吸暂停 频繁发作（每小时发作23次以上者） 每次发作需皮囊加压呼吸才能恢复者，需 立即开始治疗 孙眉月, 极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2 l帮助早产儿撤离呼吸机（撤机前应用） l早期应用（生后3天内）降低早产儿并发症 医学？ l有时是治愈 常常是安慰 尽力去帮助 谢谢