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1、阿法骨化醇在骨质疏松中的应用,目录,阿法骨化醇独特优势,普通VitD是没有活性的，还需经过两次转化才能具有生理活性,第一次转化称为“25羟化”，发生于肝脏 25羟化是将羟基(OH)连接到25号碳原子上。这样就形成了25-羟化VitD,普通维生素D代谢：两步羟化反应,阿法骨化醇代谢优势：不依赖肾功能，显著升高D激素水平,OH,25(OH)D3需进一步羟化才能活化(与另一个OH基连接)。 这步羟化是把OH基与1位碳连接，这步羟化发生在肾脏，在1-羟 化酶的作用下生成1,25双羟基D3(又称1,25(OH)2D3)。,（D激素或者骨化三醇）,1,25双羟D31, 25(OH)2D3 这一分子称为D激
2、素或骨化三醇，是 VitD的活性代谢物。,肾脏的羟化过程是D激素合成代谢的“限速”步骤。随着年龄的增加， 这一步合成代谢的受损程度最大。,阿法骨化醇 1a(OH)D,25（OH）D,阿法骨化醇是D激素合成途径中的前体激素，可以不经过肾脏代谢。 它只需在肝脏中25-羟化酶作用下就能活化为D激素，肝脏的储备功能巨大，25羟化几乎不受肝功能状况的影响,普通维D,阿法骨化醇不经过肾代谢活性维D,阿法骨化醇作用机制,骨内作用,骨外作用,显著增加D激素水平 增加钙吸收，有效提高骨密度 调节PTH，抑制骨吸收,显著提高肌力，保持平衡 降低跌倒发生率，减少骨折 免疫调节作用,修改自 Nishii 2000,阿
3、法骨化醇在最重要的生理终点提高骨量和骨密度上比普通VitD更好,OVX,0.05,0.1,0.2,7.5,25,75,250 (mg/Kg),0,50,100,150,200,250,对照,阿法骨化醇,普通Vit D3,椎体(L2- L4) BMD(mg/cm3),*,*,*,*,阿法骨化醇可显著升高骨密度,阿法骨化醇与甲状旁腺的关系,增加肠钙的吸收， 间接抑制PTH,直接抑制甲状旁腺细胞增生 降低PTHRNA合成速率,PTH,间接,直接,骨吸收,抑制,因为阿法骨化醇可充分利用食物中的钙，因此 比补充钙剂更能显著降低血浆PTH。,修改自 Lakatos 2000,和补钙比，阿法骨化醇可显著降低
4、血浆PTH,Verhaar H.J.J. et al. from: Aging Clin Exp Res 12:455-460, 2000 Courtesy of Editrice Kurtis Srl,平均%变化,老年妇女经过6个月阿法骨化醇或安慰剂治疗后的等长伸膝力。 (IKES：左腿和右腿) (年龄75.03.2岁),IKES=Isometric knee extensive strength,25,15,5,-5,20,10,0,-10,p=0.03,p=0.02,IKES 左侧,IKES 右侧,阿法骨化醇显著增加肌力,阿法骨化醇更少发生高钙血症，比骨化三醇更安全,阿法骨化醇安全性好，
5、长期服用无后顾之忧,结构性肌纤维,能量供应物质,能量供应物质,I = 骨质疏松患者治疗前水平 II = 骨质疏松患者治疗后水平 C= 年龄配对的非骨质疏松对照者,Sorensen 1979,阿法骨化醇可提高肌肉质量 增加能量供给、改善结构,阿法骨化醇具有免疫调节作用,免疫调节作用,调节多种细胞因子,全方位促进骨形成，减少骨流失。,诱导产生耐受源性抗原呈递细胞 减少效应细胞(Th1、CD4) 增加抑制细胞(Th2、CD8) 减少前炎因子(IL-1、IL-6、IL-12、TNF-) 增加抗炎症细胞因子(IL-4、IL-10、TGF-),阿法骨化醇的免疫抑制作用显著抑制肿瘤坏死因子的产生,Kidne
6、y International. 54(5):1463-1469, November 1998.,阿法骨化醇的免疫抑制作用抑制型细胞免疫反应,细胞免疫异常经常引发各种免疫疾病，阿法骨化醇可以通过调节1型细胞免疫而治疗免疫性疾病,Biomedical Research.2006;27(1):1-9.,阿法骨化醇在骨质疏松中的应用,目录,华润双鹤简介,双鹤阿法骨化醇独特优势,【 通用名 】阿法骨化醇软胶囊,【 剂 型 】软 胶 囊（酒红色）,【 生产企业】华润双鹤药业股份有限公司,国家基本药物 医保乙类,阿法骨化醇产品信息,【 英文名 】Alfacalcidol Soft Capsules,【 成
7、 份 】主要组成成分为阿法骨化醇,【 性 状 】内容物为淡黄色至深黄色油状液,【 规格包装】 0.25 g *30粒，15粒2板， 200盒/件,【 有效期 】24个月,【 批准文号】国药准字H20074109,制剂质量标准高于国家质量标准,双鹤阿法骨化醇质量优势：质量标准高于国家标准,本公司生产阿法骨化醇软胶囊法定标准均为国家标准， 本公司原料药、制剂生产中执行的标准均为高于国家标准的企业内控标准。,与国内其他同类品种质量对比,与国内同类产品含量对比,结果：双鹤阿法骨化醇软件囊含量高于国内同类产品,产品质量高于同类产品,与国内其他同品种质量对比,与国内同类产品崩解时限对比（分钟）,结果：崩解
8、时限长影响到药物生物利用度 双鹤阿法骨化醇软件囊崩解时限优于国内同类产品,产品质量高于同类产品,滴丸： 优点： 一次成型 滴丸圆整度好，无缝 不易漏油 制粒过程避免二次污染,滴丸工艺质量优于压丸工艺：,VS,压丸： 缺点： 胶囊表面有缝 容易漏油 较易二次污染,小 结,代谢优势：不经过肾代谢，更适合老年人、肾功能不全患者 作用机制： 1）骨内作用：显著增加D激素水平、增加钙吸收，有效提高骨密度调节PTH，抑制骨吸收 2）骨外作用：显著提高肌力，保持平衡降低跌倒发生率，减少骨折；免疫调节作用 双鹤阿法骨化醇的高品质： 1）严控原辅料来源 2）质量标准高于国家标准 3）独家滴丸工艺优于其他工艺,用法用量与推荐剂量,口服。根据患者血清钙浓度，在密切监测下调整剂量。 骨质疏松症、软骨病骨类疾病：成人每日一次，每次0.5-1.0g（2-4粒） 甲状旁腺功能低下及其他维生素D代谢异常疾病：成人每日一次，每次1.0-4.0g(4-16粒)。根据年龄、疾病、症状适当增减。 小儿用药：每日一次。骨质疏松症口服剂量为0.01-0.03g/kg体重，其他疾病口服剂量为0.05-0.1g/kg体重，根据疾病、症状适当增减。,谢谢!,