左卡尼汀介绍PPT课件.ppt

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1、Levocarnitine Injection 左卡尼汀注射液左卡尼汀注射液 上海大陆药业有限公司上海大陆药业有限公司医学市场部医学市场部 CH3CH3-N+-CH2-CH-CH2-COO-CH3 OH氨基酸结构氨基酸结构主要主要成份成份左卡尼汀,又称左旋肉毒碱左卡尼汀,又称左旋肉毒碱 脂肪酸代谢的必需辅助因子脂肪酸代谢的必需辅助因子水溶性水溶性小分子物质小分子物质162道尔顿 左卡尼汀的来源及分布左卡尼汀的来源及分布人体合成人体合成 -底物:赖氨酸、蛋氨酸底物:赖氨酸、蛋氨酸 -部位:肝脏、肾脏部位:肝脏、肾脏饮食摄入饮食摄入 特别是红肉和乳品特别是红肉和乳品来源来源98%98%的卡尼汀存在

2、于心脏和骨骼肌的卡尼汀存在于心脏和骨骼肌体内分布体内分布4.4.膜稳定作用膜稳定作用左卡尼汀的生理作用左卡尼汀的生理作用1.1.运载长链脂肪酸进入线粒体参与运载长链脂肪酸进入线粒体参与氧化氧化2.2.调节线粒体内酰基辅酶调节线粒体内酰基辅酶AA辅酶辅酶A A的平衡的平衡3.3.清除酰基清除酰基 长链脂肪酸的转运长链脂肪酸的转运 外侧外侧 内膜内膜 内侧内侧 左卡尼汀左卡尼汀 左卡尼汀左卡尼汀 acylcarnacylcarn translocasetranslocase 酰基卡尼汀酰基卡尼汀 酰基卡尼汀酰基卡尼汀 辅酶辅酶A A 辅酶辅酶A A 左卡尼汀左卡尼汀 左卡尼汀左卡尼汀 酰基辅酶酰基

3、辅酶A A acylcarnacylcarn translocasetranslocase KRESKRESCYCECYCE ACSACS酰基酰基COA+ATP COA+ATP AMP+PPiAMP+PPi酰基辅酶酰基辅酶A A 长链长链脂脂肪酸肪酸Acety-COA 氧化氧化CATCAT 1酰基辅酶酰基辅酶A AAMP+PPi中、短链中、短链脂脂 肪肪 酸酸ACS2疾病:疾病:遗传性代谢缺乏遗传性代谢缺乏 后天性疾病:糖尿病、肝硬化后天性疾病:糖尿病、肝硬化 、肾功能不全、心脏病、吸收不良肾功能不全、心脏病、吸收不良 综合症等综合症等左卡尼汀缺乏左卡尼汀缺乏生理条件:生理条件:妊娠期、生理活

4、动、老龄等妊娠期、生理活动、老龄等医源条件:医源条件:血透、手术、创伤后恢复、血透、手术、创伤后恢复、药物治疗如抗生素、药物治疗如抗生素、抗肿瘤药物抗肿瘤药物肌无力、心脏病风险增大、营养障碍、脂肪肝、肥胖肌无力、心脏病风险增大、营养障碍、脂肪肝、肥胖左卡尼汀缺乏左卡尼汀缺乏脂肪酸代谢障碍脂肪酸代谢障碍游离脂肪酸增多游离脂肪酸增多甘油三脂水平升高甘油三脂水平升高L积聚积聚载脂蛋白含量增加载脂蛋白含量增加下降下降 多种酶系统活性下降多种酶系统活性下降乙酰胆碱生成减少乙酰胆碱生成减少细胞膜稳定性下降细胞膜稳定性下降血糖水平增高血糖水平增高乳酸生成增多乳酸生成增多 ECG改变改变能量产生障碍能量产生障

5、碍生成减少生成减少左卡尼汀作为药物的地位左卡尼汀作为药物的地位左卡尼汀具有确切的临床疗效,对于心血管疾病、左卡尼汀具有确切的临床疗效,对于心血管疾病、糖尿病、艾滋病药物治疗、肾脏疾病所致肉碱缺糖尿病、艾滋病药物治疗、肾脏疾病所致肉碱缺乏引起一系列继发病变都有明显疗效,在国内以乏引起一系列继发病变都有明显疗效,在国内以及国外的意大利、美国等都有大量本品临床应用及国外的意大利、美国等都有大量本品临床应用的可靠研究结果。的可靠研究结果。左卡尼汀也是美国根据孤药法案(左卡尼汀也是美国根据孤药法案(OrphenDrugAct)指定的终末期肾病()指定的终末期肾病(ESRD)必需用药之)必需用药之一。一。

6、左卡尼汀左卡尼汀用于肾脏病患者用于肾脏病患者摄入减少摄入减少肾病患者左卡尼汀缺乏原因肾病患者左卡尼汀缺乏原因左卡尼汀是高度水溶性小分子物质左卡尼汀是高度水溶性小分子物质,易被易被透析清除透析清除肾功能不全肾功能不全,左卡尼汀合成减少左卡尼汀合成减少肾小管重吸收减少肾小管重吸收减少左卡尼汀左卡尼汀与促红细胞生成素与促红细胞生成素肾肾衰衰患患者者多多伴伴有有贫贫血血,据据报报道道晚晚期期肾肾病病患患者者31%存存在在与与贫贫血血有有关关的的严严重重生生活活质质量量下下降降,肾肾性性贫贫血血还可引起左心室肥厚、心衰等严重并发症。还可引起左心室肥厚、心衰等严重并发症。肾肾性性贫贫血血给给予予促促红红细

7、细胞胞生生成成素素EPO治治疗疗效效果果最最好好,是目前最主要的治疗方法。是目前最主要的治疗方法。但但EPO可可产产生生比比较较严严重重的的副副作作用用,2007年年FDA要要求求重重组组人人促促红红细细胞胞生生成成素素Epogen和和Aranesp的的标标签签说说明明书书黑黑框框警警告告标标注注:高高剂剂量量引引起起心心脏脏和和血管问题。血管问题。左卡尼汀左卡尼汀与促红细胞生成素与促红细胞生成素综综合合文文献献报报道道,EPO联联合合左左卡卡尼尼汀汀治治疗疗肾肾性性贫贫血血,可可以以提提高高患患者者对对EPO的的反反应应性性,增增加加其其疗疗效效,从从而而显显著著降降低低了了EPO的的用用量

8、量,这这对对于于部部分分经经济济困困难难的肾病患者具有重要意义。的肾病患者具有重要意义。同同时时,EPO所所导导致致的的高高血血压压等等副副作作用用发发生生率率也也大大大下降,对其他肾病患者也是有意义的。大下降,对其他肾病患者也是有意义的。左左卡卡尼尼汀汀与与EPO联联合合应应用用于于肾肾病病患患者者的的临临床床研研究究非非常常活活跃跃。粗粗略略的的检检索索就就找找到到了了大大量量关关于于联联合合用用药的临床报道。药的临床报道。左卡尼汀与左卡尼汀与EPOEPO联合治疗肾性贫血联合治疗肾性贫血左卡尼汀可以提高左卡尼汀可以提高EPO的反应性的反应性EPO用量下降用量下降0-10-20-30-40-

9、50-60-50%-33.3%-20%4周周8周周12周周王福荣等王福荣等.肾脏与透析移植杂志肾脏与透析移植杂志.1999;8(2):):132左卡尼汀显著提高肾衰病人营养参数左卡尼汀显著提高肾衰病人营养参数转铁蛋白转铁蛋白3.6%4035302520151050增长率增长率(%)总蛋白总蛋白白蛋白白蛋白前白蛋白前白蛋白3.4%21.8%34.2%季大玺等季大玺等.中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志.1999:15(3):):181-184左卡尼汀明显改善透析后血清学检测指标左卡尼汀明显改善透析后血清学检测指标临床研究报告磷肌酐尿素氮76510090801716.51615.51514.5治疗前治疗

10、时间(月)治疗前治疗前治疗时间(月)治疗时间(月)1-3 4-61-3 4-61-3 4-6左卡尼汀安慰剂经过1-6个月的治疗后,血清中磷、肌酐、尿素氮浓度(n=43)血清学指标得到明显改善(P0.004)Ahmad S.,Robertson T.,Golper TA.,et al.Kidney Int 1990;38:912-918左卡尼汀显著改善透析后症状左卡尼汀显著改善透析后症状左卡尼汀显著改善透析后症状左卡尼汀显著改善透析后症状10090807060504030201003150537291645906638501123好转或消失率好转或消失率%左卡尼汀组左卡尼汀组安慰剂组安慰剂组体力

11、体力精神状态精神状态食欲食欲恶心恶心呕吐呕吐 透析透析耐受性耐受性透析中肌痉挛透析中肌痉挛或低血压的发生或低血压的发生季大玺等季大玺等 中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志 1999:15(3):):181-184P0.01左卡尼汀左卡尼汀与与与与心脏疾病心脏疾病心肌变化心肌变化临床检查临床检查ST-TST-T改变改变左心室功能左心室功能代谢变化代谢变化心肌血流心肌血流ECGECGEchoEchoPETPET 心肌缺血的系列改变:发作的心绞痛仅是浮出心肌缺血的系列改变:发作的心绞痛仅是浮出水平面的冰山一角,最早期的缺血改变是代谢改变水平面的冰山一角,最早期的缺血改变是代谢改变研究表明,由急慢性心肌炎及

12、扩张型、肥厚型心肌病等引研究表明,由急慢性心肌炎及扩张型、肥厚型心肌病等引起的心肌损害都可导致左卡尼汀从心脏组织中漏失。起的心肌损害都可导致左卡尼汀从心脏组织中漏失。慢性风湿性心脏病患者的心肌左卡尼汀浓度相比健康者明慢性风湿性心脏病患者的心肌左卡尼汀浓度相比健康者明显下降。(显下降。(0.720.720.370.37molmol/g/g与与1.441.441.03mol/g1.03mol/g)外源性左卡尼汀经静脉大剂量给药的可以弥补由心肌疾病外源性左卡尼汀经静脉大剂量给药的可以弥补由心肌疾病造成的心脏左卡尼汀不足。造成的心脏左卡尼汀不足。Cardiac carnitine leakage is

13、 promoted by cardiomyopathy,Herman Baker et al.,Nutrition 21(2005)348350Carnitine levels in patients with Chronic Rheumatic Heart Disease,Figen Narin et al.,Clinical Biochemistry Vol.30 No.8(1997)643-645左卡尼汀与心肌能量障碍左卡尼汀与心肌能量障碍左卡尼汀与心肌能量障碍左卡尼汀与心肌能量障碍左卡尼汀与心肌能量障碍左卡尼汀与心肌能量障碍左卡尼汀与心肌能量障碍左卡尼汀与心肌能量障碍减少有毒代谢产物蓄

14、积减少有毒代谢产物蓄积 减少脂肪代谢中有毒代谢产物蓄积,从而减少对心肌的毒性减少脂肪代谢中有毒代谢产物蓄积,从而减少对心肌的毒性.改善能量代谢改善能量代谢防止心肌细胞钙超负荷,稳防止心肌细胞钙超负荷,稳 定细胞膜,定细胞膜,改善心肌细胞能量代谢改善心肌细胞能量代谢。左卡尼汀左卡尼汀-平衡代谢平衡代谢 调节血脂调节血脂降降低低高高脂脂血血症症患患者者血血液液中中甘甘油油三三脂脂和和总总胆胆固固醇醇的的水水平平,提提高高HDL,降低慢性肝病和腹泻患者,降低慢性肝病和腹泻患者FFA水平。水平。1.Pola P.,et al.(1980).Curr.Ther.Res.27:208-2162.Rossi

15、 C.S.,et al.(1982).John Hopkins Med.50:51-543.Adamo S.,et al.(1986).,Ed.P.R.Borum,pergamon press New York,pp.244 左卡尼汀保护心肌机理左卡尼汀保护心肌机理左卡尼汀左卡尼汀快速降低心绞痛发作快速降低心绞痛发作,改善总改善总体临床状态体临床状态减少抗心绞痛药物及其他心脏病药物减少抗心绞痛药物及其他心脏病药物用量用量左卡尼汀左卡尼汀-保护心脏保护心脏1.Borchard U;Wieland H;Schmidt A.(1994)Submitted to Eur.Clin Pharmacol.

16、2.Feritano G;La Menza B;and Pola P.(1985)J.A.M.A.(ed.italiana)2(9)3.Strano A;Novo S;Adamo;et al.(1985).Cardiologia 30:605-615降低高危患者心绞痛发作次数降低高危患者心绞痛发作次数格诺林明显减少心肌梗塞患者心绞痛发作次数格诺林明显减少心肌梗塞患者心绞痛发作次数Controlled study on L-carnitine Therapeutical Efficacy in post-infarction.Drugs under Experimental and Clinic

17、al Research 1992;18(8):355-365 患患者者数数左卡尼汀组左卡尼汀组安慰安慰剂剂组组T0 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T1 T2 T3 T4 T5 时间时间302520 15105025208148615P0.021P0.013(160160例)例)左卡尼汀左卡尼汀-保护心脏保护心脏降低高危患者心绞痛发作次数降低高危患者心绞痛发作次数对于急性心肌梗塞,左卡尼汀紧急给药可以减小坏死对于急性心肌梗塞,左卡尼汀紧急给药可以减小坏死 区,区,CPK-MBCPK-MB,改善改善ECGECG表现,减少心率不齐发作。表现,减少心率不齐发作。(1)(1)延长治疗结果表明,左卡

18、尼汀可明显减少急性心肌梗塞延长治疗结果表明,左卡尼汀可明显减少急性心肌梗塞 后状态患者死亡率。后状态患者死亡率。(2 3)(2 3)1.Rizzon P.Biasco G,Boscia F,et al.(1989).Eur.Heart J.10:502-5082.Chiariello G;Brevetti G;Policiccho;et al.(1986).Pergamon Press New York,pp.242-2433.Davini P;Bigalli A;Boem A.(1992).Drugs Eptl.Clin Res.in press.4.Corbucci G;Lettieri

19、B.(1992).Acta Anacstesiologoca Italica,in corso dipubblicazione左卡尼汀左卡尼汀-保护心脏保护心脏减少心梗患者死亡率减少心梗患者死亡率2-心衰心衰11血栓栓塞血栓栓塞2-非心源性非心源性原因原因3-新的梗塞新的梗塞1010(12.5%12.5%)1 1(1.2%1.2%)总数总数2-猝死猝死安慰剂组安慰剂组(N=79)(N=79)左卡尼汀组左卡尼汀组(N=81)(N=81)死亡原因死亡原因延长用药延长用药左卡尼汀左卡尼汀可能减低心肌梗塞后状态患者死亡率可能减低心肌梗塞后状态患者死亡率Controlled study on L-car

20、nitine Therapeutical Efficacy in post-infarction.Drugs under Experimental and Clinical Research 1992;18(8):355-365 左卡尼汀左卡尼汀-保护心脏保护心脏减少心梗患者死亡率减少心梗患者死亡率左卡尼汀左卡尼汀改善负荷过度的心肌能量代谢缺陷,改善负荷过度的心肌能量代谢缺陷,可缓解心衰患者多种临床症状。可缓解心衰患者多种临床症状。(1)(1)使用左卡尼汀的心衰患者使用左卡尼汀的心衰患者3 3年随访死亡率明显年随访死亡率明显降低降低(2(2,3)3)左卡尼汀左卡尼汀-保护心脏保护心脏1.秦晓文

21、等,左秦晓文等,左-卡尼汀治疗充血性心力衰竭的临床疗效,卡尼汀治疗充血性心力衰竭的临床疗效,临床荟萃临床荟萃1998 13(14)658-6602.Rizxos I.,Three year survival of patients with heart failure caused by dilated cardiomyopathy and L carnitine adminitration J.AM Heart,2000,139(2Pt2):S121-1233.余晶波等余晶波等心脑血管病防治心脑血管病防治2004年年4月第月第4卷卷 第第2期期 第第32-34页页改善心衰患者临床症状改善心衰

22、患者临床症状10090807060504030201009076.991.97555.652.671.4症状好转或消失症状好转或消失%左卡尼汀组左卡尼汀组安慰剂组安慰剂组阵发性呼阵发性呼吸困难吸困难端坐呼吸端坐呼吸咯血咯血尿少尿少腹水腹水 肝肿大肝肿大肺部罗音肺部罗音P0.0197.697.667.994.153.383.340秦晓文秦晓文等等,左,左-卡卡尼汀治疗充血性心力衰竭的临床疗效,尼汀治疗充血性心力衰竭的临床疗效,临床荟萃临床荟萃199813(14)658-660左卡尼汀明显改善患者心衰症状左卡尼汀明显改善患者心衰症状 特发性或缺血性心肌病的心力衰竭患者,心肌细胞内特发性或缺血性心肌

23、病的心力衰竭患者,心肌细胞内肉碱水平降低。代谢治疗是治疗心力衰竭的有效方法,左肉碱水平降低。代谢治疗是治疗心力衰竭的有效方法,左卡尼汀是用于代谢治疗的药物之一。卡尼汀是用于代谢治疗的药物之一。左卡尼汀与游离脂肪酸跨线粒体内膜转运和脂肪酸氧左卡尼汀与游离脂肪酸跨线粒体内膜转运和脂肪酸氧化的关系至关重要,它可挽救原发性或继发性肉碱缺乏的化的关系至关重要,它可挽救原发性或继发性肉碱缺乏的扩张性心肌病患者的生命。扩张性心肌病患者的生命。-欧洲心脏学会心力衰竭治疗指南欧洲心脏学会心力衰竭治疗指南平衡代谢,保护心脏平衡代谢,保护心脏心衰患者的代谢治疗心衰患者的代谢治疗EurHeartJ.1997,18:7

24、36-753北大三院对发病北大三院对发病1212小时内小时内STST段抬高的急性心肌梗死(段抬高的急性心肌梗死(AMIAMI)患者采用左卡尼汀治疗,发现接受左卡尼汀治疗的患者患者采用左卡尼汀治疗,发现接受左卡尼汀治疗的患者肌酸肌酸磷酸激酶同工酶磷酸激酶同工酶(CK-MBCK-MB)峰值明显减低,达峰时间提前;)峰值明显减低,达峰时间提前;术中出现再灌注心律失常、低血压的比例明显减少,术后术中出现再灌注心律失常、低血压的比例明显减少,术后1 1小时心电图小时心电图STST段回落段回落50%50%的患者比例明显增多;术后的患者比例明显增多;术后3 3个月个月时时左心室舒张末期内径(左心室舒张末期内

25、径(LVEDDLVEDD)仅轻度增大,左室射血分仅轻度增大,左室射血分数(数(LVEFLVEF)显著升高。显著升高。结果表明,左卡尼汀对结果表明,左卡尼汀对AMIAMI直接直接PCIPCI治疗患者的心肌具有抑制治疗患者的心肌具有抑制再灌注损伤、缩小梗死面积、改善心室重构等多重保护作用。再灌注损伤、缩小梗死面积、改善心室重构等多重保护作用。平衡代谢,保护心脏平衡代谢,保护心脏对对PCI围手术期心梗患者的心肌保护围手术期心梗患者的心肌保护李亚萍等,中国介入心脏病学杂志李亚萍等,中国介入心脏病学杂志2006年第年第14卷第卷第4期期 左卡尼汀左卡尼汀-保护心脏保护心脏治疗蒽环类抗肿瘤药所致心毒性治疗

26、蒽环类抗肿瘤药所致心毒性范毅敏等,新医学范毅敏等,新医学 2007年年4月第月第38卷第卷第4期第期第229-231页页项目目例例数数肌酸激肌酸激酶酶CK-MBLDH1-HBDH治治疗前前治治疗后后治治疗前前治治疗后后治治疗前前治治疗后后治治疗前前治治疗后后治治疗组304897525659*,1)*569307*,1)*122225512*,1)*3196921564*,1)*对照照组304937928653*5710357*123246315*3206423467*60例蒽环类抗肿瘤药致心毒性表现的肿瘤患儿例蒽环类抗肿瘤药致心毒性表现的肿瘤患儿,分为治疗组及对照组分为治疗组及对照组,各各30

27、例。治疗组予左卡尼汀例。治疗组予左卡尼汀50mg/(kgd)治疗,对照组予常规治疗两组疗治疗,对照组予常规治疗两组疗程均为程均为14日。日。结果表明治疗后治疗组的心肌酶水平均明显低于对照组结果表明治疗后治疗组的心肌酶水平均明显低于对照组(均为均为P0.05),治疗后的心电图及心肌肌钙蛋白治疗后的心电图及心肌肌钙蛋白异常的改善情况亦优于对照组。表明异常的改善情况亦优于对照组。表明对于蒽环类抗肿瘤药引起的心脏毒性,左卡尼汀对心肌酶谱和心电图异对于蒽环类抗肿瘤药引起的心脏毒性,左卡尼汀对心肌酶谱和心电图异常的改善程度均较常规治疗明显。常的改善程度均较常规治疗明显。与同组治疗前比较与同组治疗前比较,*

28、P001;与对照组治疗后比较与对照组治疗后比较,1)*P005左卡尼汀与曲美他嗪用于治疗稳定型心绞痛患者,患左卡尼汀与曲美他嗪用于治疗稳定型心绞痛患者,患者心肌缺血减轻,运动耐量均显著改善,硝酸甘油用者心肌缺血减轻,运动耐量均显著改善,硝酸甘油用量也均明显减少。量也均明显减少。两者疗效相似,进一步证实左卡尼汀与曲美他嗪均能两者疗效相似,进一步证实左卡尼汀与曲美他嗪均能减少心肌氧耗量减少心肌氧耗量,对心脏具有保护作用。此外,左卡尼对心脏具有保护作用。此外,左卡尼汀还能改善血脂汀还能改善血脂,降低总胆固醇、甘油三酯降低总胆固醇、甘油三酯,升高高密升高高密度脂蛋白胆固醇。度脂蛋白胆固醇。平衡代谢,保

29、护心脏平衡代谢,保护心脏左卡尼汀与曲美他嗪左卡尼汀与曲美他嗪肖立中等,岭南心血管病杂志肖立中等,岭南心血管病杂志2003年年12月月第第9卷第卷第6期第期第414-416页页药代动力学药代动力学AUCAUC:3738.93 3738.93 mmol.hmmol.h/L L 清除半衰期:清除半衰期:8.4h8.4h主要排泄途径:主要排泄途径:以原形经肾排出以原形经肾排出,24h,24h内大约内大约80%80%急性毒性:急性毒性:LDLD5050:2828 14g/Kg14g/Kg(小鼠小鼠-大鼠口服)大鼠口服)6 6 7.8g/K7.8g/Kg g(小鼠小鼠-大鼠大鼠 注射)注射)亚急性、慢性毒

30、性亚急性、慢性毒性:无不良病理变化无不良病理变化无致畸作用无致畸作用左卡尼汀的毒性作用左卡尼汀的毒性作用不不 良良 反反 应应偶有胃肠道的症状,停药后自动消失偶有胃肠道的症状,停药后自动消失患者可以耐受患者可以耐受用用 法法 用用 量量血液透析后肉碱缺乏:血液透析后肉碱缺乏:每次透析后用每次透析后用5-10ml注注射用水稀释,按射用水稀释,按10-20mg/kg,2-3分钟,一分钟,一次静脉推注。次静脉推注。用于心梗患者:前用于心梗患者:前5 5天天9g/9g/天,静脉给药。随天,静脉给药。随后后6 6个月口服个月口服用于治疗慢性充血性心力衰竭和心绞痛用于治疗慢性充血性心力衰竭和心绞痛本品本品

31、3.0g加入加入5葡萄糖葡萄糖(糖尿病患者为生糖尿病患者为生理氯化钠溶液理氯化钠溶液)250mL,静脉滴注,静脉滴注,2-3h内滴内滴完,完,qd,10d为为一疗程。一疗程。用法用量用法用量n用于扩张型心肌病:用于扩张型心肌病:2g/天,持续天,持续3年。年。n慢性心衰:慢性心衰:5g/天,静注天,静注n冠心病高胆固醇血症:冠心病高胆固醇血症:3g/d,持续,持续15天天n在在AMI接受接受PCI治疗时:治疗时:PCI前给予左前给予左卡尼汀卡尼汀5g静推,术后以静推,术后以10g静注,三天。静注,三天。n使用蒽环类抗肿瘤药物时:在给予抗肿使用蒽环类抗肿瘤药物时:在给予抗肿瘤药物的同时给予左卡尼汀瘤药物的同时给予左卡尼汀2g静滴。静滴。衷心感谢

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