清胰化积方为主综合治疗晚期胰腺癌64例生存分析_沈晔华;.pdf

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1、基金项目: 上海市科委重点项目( 02DZ19106) 通讯作者: 刘鲁明,llm1010 , ( 021) 64175590 转1308 清胰化积方为主综合治疗晚期 胰腺癌64 例生存分析 沈晔华刘鲁明孟志强陈震林钧华周振华陈颢王琨于尔辛 (复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科, 复旦大学上海医学院肿瘤学系, 上海市徐汇区东安路270 号, 200032) 摘要目的观察以清胰化积方为主的中西医综合疗法治疗晚期胰腺癌的生存改善情况及其治疗影响因素。 方法回顾性 分析以清胰化积方为主的中西医综合治疗的晚期胰腺癌患者(治疗组 64 例)的生存情况, 并与同期其他中西医综合治疗( 对照组70 例) 的患

2、者进行比较, 分析各种临床因素和化疗、 放疗对生存的影响。结果治疗组1 年、 3 年、 5年的生存率分别为25. 0% 、 14. 1% 、 8. 4% , 中位生存期7. 6个月, 较对照组患者明显延长(P 0. 05)。 治疗前CA19-9500U /ml、 KPS 80 者预后较差(P 0. 05), 而化放疗联合组生存情况优于单纯化疗组(P 0. 05)。 结论以清 胰化积方为主的中西医综合治疗可能对晚期胰腺癌患者生存的延长具有重要作用。 关键词胰腺癌; 中西医综合治疗; 清胰化积方; 生存分析 Survival Analysis on64Cases of Advanced Pancr

3、eatic Cancer Treated by Integrated Western and Traditional Chinese Medicine Mainly with Qingyi Huaji Formula SHEN Yehua, LIU Luming, MENG Zhiqiang, et al. (Cancer H ospital Aff iliated to Fudan University, Shanghai 200032) ABSTRACTObjectiveTo observe the survival state of patients with advanced panc

4、reatic cancer treated by integrated western and traditional Chinese medicine mainly with Qingyi Huaji Formula(formula for clearing the pancreas and dissolving the stasis) , and the influence factors of the treatment.MethodsA reviewed analysis was made on the patients with advanced pancreatic cancer

5、who were treated by Qingyi Huaji Formula, the integrated western and traditional Chinese Medicine. T he survival rate of treatment group, 64cases,was compared with that of the control group, 70cases,treated by non-Qingyi Huaji Formula,and the influence of various clinical factors, chemical therapy,

6、radiotherapy on the survival rate was analyzed. Results In the treatment group, the survival rate of 1, 3, and 5 years was 25. 0% , 14. 1% and 8. 4% respectively, and the median survival was 7. 6months, obviously longer than those of the control group (P 0. 05) . T hose who with the serum CA19- 9500

7、U /ml and KPS 80 before treatment were related with poorer survival(P 0. 05). The survival rate of radiotherapy and chemotherapy was better than that of chemotherapy alone (P 0. 05).ConclusionQingyi Huaji Formula is important in prolonging survival of patients with advanced pancreatic cancer. Key Wo

8、rdsPancreatic cancer;Comprehensive treatment with integrated western and traditional Chinese medicine;Qingyi Huaji Formula (formular for clearing the pancreas and dissolving the stasis) ; Survival analysis 胰腺癌的发病率在全世界范围内有增加趋势。在 我国, 近20 年来其发病率增长约6 倍 1 。 晚期胰腺癌患 者总体1 年生存率仅10% , 中位生存时间仅为34 个 月 2 , 经过化疗其

9、中位生存时间也仅为56 个月 3。 近 年来, 中医药治疗胰腺癌显示了其独到之处, 尤其是中 西医综合治疗晚期胰腺癌取得了一定疗效 4。本研究 对以清胰化积方为主中西医综合治疗的 64 例晚期胰 腺癌患者的生存进行了分析。 1临床资料 1. 1诊断标准 临床诊断: 腹部影像学( CT、 MRI、 PET ) 检查, 或 手术探查发现胰腺肿瘤。 伴或不伴上腹痛, 黄疸, 消瘦, 上腹部包块等症状及血清CA19-9、 CA242 的升高; 病 理学证实为上皮来源恶性肿瘤。 中医辨证标准: 依据国 家中医药管理局颁布的 中医病证诊断疗效标准 5 进 行辨证分型。 1. 2纳入标准 符合胰腺癌临床和病

10、理诊断标准; 肿瘤分期: 局部晚期 或伴有转移, 无法行根治性手术。根据2002 年UICC 的 T NM 分期标准进行肿瘤分期; 有可测量胰腺或转移灶病 变, 至少1 个病灶直径1cm; 自愿接受中药治疗。 1. 3排除标准 中药服用不足 1 个月者( 不包括在此期间死亡 者) ; 临床资料及用药记录不完整者。 39 中医杂志2009 年1 月第50 卷第1 期Journal of T raditional Chinese Medicine, 2008,Vol. 50,No. 1 1. 4一般资料 2002 年5月1 日2005 年12 月31 日在复旦大学 附属肿瘤医院中西医结合科依次收治

11、的胰腺癌患者共 232例。 其中134 例病理确诊并接受中药治疗的晚期胰 腺癌患者( 服用清胰化积方中药者 64 例为治疗组, 非 清 胰 化 积 方中 药 者 70 例 为 对 照 组) 入 选 本 组 研究。 治疗组64 例中胰腺肿瘤或转移病灶活检组织学 诊断者18 例, 细胞学诊断者46 例。常见的首发症状和 体征有: 上腹或腰背疼痛 45 例( 70. 3%) 、 消瘦 39 例 ( 60. 9% ) 、 纳差35 例( 54. 7%) 、 黄疸13例( 20. 3% ) 、 便 秘 10 例( 15. 6%) 、 腹泻 8 例( 12. 5% ) 、 恶心呕吐 7 例 ( 10. 9

12、% ) 、 腹部包块( 10. 9% ) 等。中医辨证分型: 热毒 型21 例, 湿热型23 例, 湿阻型20 例。 对照组70 例中胰腺肿瘤或转移病灶活检组织学 诊断者15 例, 细胞学诊断者55 例。常见的首发症状和 体征: 上腹或腰背疼 痛 52 例( 74. 3%) 、 消瘦 43 例 ( 61. 4% ) 、 纳差43 例( 61. 4%) 、 黄疸17例( 24. 3% ) 、 便 秘 11 例( 15. 7%) 、 腹泻10 例( 14. 3%) 、 恶心呕吐 9 例 ( 12. 9% ) 、 腹部包块11 例( 15. 7%) 等。 中医辨证分型: 气虚型 29 例, 阴虚型

13、15 例, 气滞型 9 例, 其他分型 11 型。 两组基本情况比较见表1。 2方法 2. 1治疗方法 2. 1. 1治疗组中医治疗: 64 例均采用清胰化积方 为主的中药汤剂治疗。 每日1 剂, 连续服用至少1个月, 中位服药时间为3. 8 个月。清胰化积方为我院治疗胰 腺癌基本方, 组成: 蛇六谷15g, 白花蛇舌草30g, 半枝莲 30g, 绞股蓝15g, 灵芝20g, 豆蔻6g, 薏苡仁20g。 在基本 方的基础上根据以下临床证型加减相应药物: 热毒 型( 21 例) : 症见上腹部胀满或积块, 质硬痛剧, 身热不 退, 恶心呕吐, 小便黄赤, 大便秘结, 舌苔黄腻而干, 质 红, 脉

14、弦数。治则: 清热解毒。加大柴胡汤( 组成: 柴胡 20g, 黄芩15g, 半夏10g, 大黄10g, 枳实15g, 白芍20g, 生 姜20g, 大枣15g) 。 湿热型( 23例) : 症见上腹部胀满 不适或胀痛, 发热缠绵, 口渴而不喜饮, 或见黄疸, 小便 黄赤, 口苦口臭, 便溏臭秽, 心中懊, 舌红苔黄或腻, 脉数。 治则: 清利湿热。 加茵陈蒿汤( 组成: 茵陈30g, 大 黄3g, 栀子10g) 。 湿阻型( 20 例) : 症见上腹部不适或 疼痛按之舒适, 面浮色白, 胸闷气短, 纳食减少, 或大便 溏薄, 肢体乏力, 甚至面浮足肿, 舌淡苔薄或白腻, 脉濡 细或细弦。 治则

15、:燥湿健脾。 加二 陈汤或平胃散( 组成: 半夏10g , 陈皮6g, 茯苓15g , 表1治疗组与对照组患者基本情况及治疗方式比较 项目治疗组( 64 例)对照组( 70例) P值 性别男36450. 380 女2825 年龄59. 211. 5 58. 510. 00. 706 胰腺肿瘤部位胰头30330. 975 胰体尾3437 肿瘤分期局部晚期18160. 553 转移性4654 治疗前KPS 评分 8026250. 906 803835 治疗前血清白蛋白 (g /L ) 39. 34. 238. 05. 00. 168 治疗前CA19-9 (U / ml) 0. 05) , 见表1。

16、 2. 2观察指标和方法 采用回顾性队列研究评价胰腺癌治疗后的生存情 况及其影响因素。生存时间以患者在我院接受首次治 疗日期为起点, 以死亡日、 失访日或随访截至日为终 点, 以月为单位计算。最后随访日2007 年12 月31 日, 无失访病例。中位随访时间为39. 0 个月( 26. 266. 4 个月) 。 观察指标包括: 治疗组及对照组生存情况比较、 各种临床因素对治疗组生存的影响、 治疗组不同中医 辨证分型的生存情况比较、 治疗组接受不同西医治疗 者的生存情况比较。 2. 3统计学方法 采用SPSS15. 0 进行数据处理。 用t 检验或方差分 析法比较计量资料组间差异; 以卡方检验比

17、较计数资 料组间差异。采用KaplanMeier 法表示生存曲线, 计算 生存率, 以时序检验比较各种临床因素对生存的影响。 通 过Cox 比例风险模型, 以基于偏最大似然估计的向 前逐步回归法进行预后的多因素分析。P 0. 05 为有 统计学意义。 3结果 3. 1治疗组及对照组生存情况比较 治疗组 64 例, 半年生存率 60. 9% , 一年生存率 25. 0% , 三年生存率14. 1%, 五年生存率8. 4% , 中位生 存期7. 6 个月。尚有7 例患者带瘤存活( 5 年以上者3 例, 34年者2 例, 23 年者2 例) , 其中时间最长者已 带瘤生存 66. 4 个月。对照组

18、70 例, 半年生存率为 35. 7% , 一年生存率10. 0%, 三年生存率2. 9% , 无五年 生存者, 中位生存期4. 2 个月, 两组比较差异有统计学 意义( P 0. 05) 。而治疗前KPS 评分 80 者中位生存期 ( 5. 5 个月) 较KPS 评分80 者( 8. 0 个月) 短; CA19-9 500U/ ml 者中位生存期( 4. 5 个月) 较 CA19-9 500U/ ml 者( 9. 3 月) 短, 这两个因素对患者生存的影 响差异具有统计学意义( P 0. 05) , 见表2。多因素分 析提示, KPS 评分 80 和 CA19-9500U/ ml 均为影 响

19、晚期胰腺癌生存的独立预后因子( P= 0. 011, P = 0. 003) , 相对危险度分别为2. 065、 2. 336。 表2各种临床因素对治疗组胰腺癌患者生存的影响(x -s) 临床因素例数中位生存 期( 月) 一年生存 率( % ) 三年生存 率( % ) 五年生存 率( % ) P 值 性别男367. 216. 75. 65. 60. 097 女288. 635. 725. 08. 3 年龄 60 岁336. 424. 218. 26. 10. 892 60 岁318. 225. 89. 79. 7 胰腺肿胰头309. 326. 713. 36. 70. 568 瘤部位胰体/ 尾

20、347. 223. 514. 79. 8 肿瘤分期局部晚期 189. 944. 422. 214. 80. 104 转移性467. 217. 410. 95. 4 疼痛是457. 425. 614. 09. 30. 952 否199. 323. 814. 37. 1 消瘦是396. 427. 512. 500. 287 否258. 620. 816. 716. 7 阻塞性是137. 818. 2000. 434 黄疸否517. 626. 417. 010. 2 治疗前 80265. 515. 43. 83. 80. 047 KPS 评分80388. 031. 621. 112. 6 治疗前CA

21、 500369. 336. 818. 49. 20. 011 19-9( U / ml)500284. 57. 77. 77. 7 治疗前血清 0. 05) 。 3. 4治疗组接受不同西医治疗者的生存情况比较 根据联合治疗的西医疗法的不同, 可将治疗组患 者再分为化疗组( 25 例) 、 放疗组( 4 例) 、 化疗+ 放疗组 ( 35 例) , 从而对清胰化积方联合不同西医治疗的生存 情况进行比较, 结果化疗组 1、 3、 5 年生存率分别为 12. 0%、 4. 0% 、 0, 中位生存期 7. 2 个月; 放疗组1、 3、 5 年生存率分别为25. 0% 、 0、 0, 中位生存期7.

22、5 个月; 化 疗+ 放疗组 1、 3、 5 年生存率分别为 34. 3% 、 22. 9% 、 13. 7%, 中位生存期8. 6 个月。 其中化疗+ 放疗组与化 疗组比较, 差异具有统计学意义( P 0. 05) 。 41 中医杂志2009 年1 月第50 卷第1 期Journal of T raditional Chinese Medicine, 2008,Vol. 50,No. 1 4讨论 中医学中并无“ 胰腺癌” 一词, 相关的症状分属于 “ 伏梁” 、 “ 积聚” 、 “ 黄疸” 等篇章中。总结历代医家对胰 腺癌的论述, 我们认为, 胰腺癌发病的关键环节是湿热 毒邪的形成。 关于黄

23、疸的形成, 金匮要略黄疸病 指 出“ 黄家所得, 从湿得之” 。关于疼痛, 素问病能 论 述“ 则热聚于胃口而不行, 故胃脘为痛也” 。 胰腺癌的起 病和发展特点与湿、 热毒邪的致病特点相符。火热为 患, 多表现亢盛炎上的性质, 以发病急、 变化快为特点。 毒性猛烈, “ 夫毒者, 皆五行标盛暴烈之气所为也” 。胰 腺癌患者复发、 转移率高, 晚期患者表现复杂多变, 并 发症多, 无不是湿、 热毒邪致病的特性所决定的。 清胰化积方是我们在临床经验指导下, 针对胰腺 癌的病因病机所拟定的。 方中蛇六谷化痰散积、 解毒消 肿、 行瘀化食为君; 白花蛇舌草、 半枝莲清热解毒、 利湿 消肿、 活血止痛

24、为臣; 绞股蓝扶助正气、 清热解毒、 化痰 抗癌为佐; 豆蔻化湿和胃、 行气宽中为使。 诸药合用, 发 挥清热解毒、 化湿散结、 理气行瘀之功效, 使热毒湿邪 得除, 有邪去正安之效。 国内外研究提示, 以健择为主的化疗仍为晚期胰 腺癌的标准治疗, 中位生存期约 56 个月, 一年生存 率18%, 远期生存者罕见 3。 新药厄罗替尼则仅能使中 位生存期提高2 周 6。而本研究结果提示, 接受清胰化 积中药为主的中西医综合疗法者生存情况较优, 中位 生存期达7. 6 个月, 且较同期其他中药治疗者延长。 提 示以中医病机理论为指导组方的清胰化积方, 对延长 晚期胰腺癌的生存可能具有重要的作用,

25、特别是远期 生存率明显提高。提示很大一部分的胰腺癌患者能够 从清胰化积方为主的中西医综合疗法中获益, 进一步 明确该方在胰腺癌中的适应证将是下一步的探索 方向。 中医药治疗强调病机为先, 治疗中谨守病机, 辨病 与辨证相结合。治疗组64 例胰腺癌分为热毒、 湿热和 湿 阻3 型, 在清胰化积主方的基础上, 于清热解毒、 清 热化湿、 理气利湿方面各有偏重, 各组间生存情况并无 统计学差异, 其原因是由于不同分型之间本无生存差 异, 还是由于用药侧重不同掩盖了原有的生存差异, 可 能还需要进一步研究。另外热毒型的远期( 3 年、 5 年) 生存者似乎较其他两型少, 热毒甚者是否提示胰腺癌 远期预

26、后不佳, 目前亦无法下结论。 故需进一步优化组 方, 以提高清胰化积方的疗效。 本研究发现, KPS 评分和 CA19-9 滴度是影响晚 期胰腺癌预后的独立因素。KPS 评分被认为是接受积 极抗肿瘤治疗患者生存的一个重要预后因素 7 , 提示 治疗前对患者一般状况进行准确评估的重要性, 这有 助于避免不必要的治疗对患者所造成的损害。而 CA19-9 升高的程度及其变化常常可以用于预测疗效 和复发、 转移 8, 本组中CA19-9 500U/ ml 者生存明 显优于500U/ ml 者, 提示通过治疗前 CA19-9 可初 步推测患者的预后情况。 文献显示, 化疗可使晚期胰腺癌生存延长 1. 5

27、 个 月左右, 但远期疗效并不理想 2。 而胰腺癌对放射治疗 亦不敏感, 难以控制肿瘤的转移。本研究结果提示, 胰 腺肿瘤放射联合化疗治疗晚期胰腺癌, 中位生存期比 化疗组延长约 1. 4 月, 特别是远期生存率前者明显优 于后者。提示晚期胰腺癌患者在条件允许的情况下行 胰腺放疗, 可延缓原发肿瘤进展, 以及梗阻性黄疸、 消 化道梗阻等致命并发症的出现, 并增加化疗的疗效, 从 而可能延长生存期。 综上所述, 以清热解毒、 理气化湿为原则组方的清 胰化积方, 与放、 化疗综合应用, 可能使晚期胰腺癌患 者的生存得到改善。KPS 评分与CA19-9 滴度在中西 医综合治疗晚期胰腺癌中可作为预后判

28、断的指标。 参考文献 1陆星华. 我国胰腺癌诊断的现状和发展前景J . 中华内科杂 志, 1997, 36(7): 435. 2Jemal A,Tiwari RC,Murray T,et al.Cancer statistics, 2004J . CA Cancer J Clin, 2004, 54(1): 8- 29. 3 OkusakaT,KosugeT.Systemicchemotherapyfor pancreatic cancerJ .Pancreas, 2004, 28(3): 301- 304. 4 Liu Luming. Comprehensive therapy of pan

29、creatic cancer by integrative traditional and western medicineJ. Chinese J Integrative Medicine, 2004, 10(3): 236- 237. 5国家中医药管理局. 中医病证诊断疗效标准M. 南京: 南京 大学出版社, 1994: 253. 6 Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancre

30、atic cancer:a phasetrial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group J . J Clin Oncol, 2007, 25( 15): 1960- 1966. 7Micke O,Bruns F,Kurowski R,et al.Predictive value of carbohydrate antigen19-9in pancreatic cancer treated with radiochemotherapy J. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 20

31、03, 57( 1): 90- 97. 8 Ferrone CR,FinkelsteinDM,ThayerSP,etal. Perioperative CA19-9 levels can predict stage and survival in patients with resectable pancreatic adenocarcinomaJ . J Clin Oncol, 2006, 24(18): 2897- 2902. ( 收稿日期: 2008- 04- 23; 修回日期: 2008- 08- 30) 编辑: 叶晨 42 中医杂志 2009 年1 月第50 卷第1 期Journal of T raditional Chinese M edicine, 2008,Vol. 50,No. 1