1、第七章：微生物药物第七章：微生物药物次级代谢产物和初级代谢产物次级代谢产物和初级代谢产物初级代谢产物：是指微生物通过代谢活动所产生的自身生初级代谢产物：是指微生物通过代谢活动所产生的自身生初级代谢产物：是指微生物通过代谢活动所产生的自身生初级代谢产物：是指微生物通过代谢活动所产生的自身生长和繁殖所必需的物质，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、长和繁殖所必需的物质，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、长和繁殖所必需的物质，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、长和繁殖所必需的物质，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、维生素等。维生素等。维生素等。维生素等。在正常生长或培养过程中，通过新陈代谢产生的基本的、在正常生长或培
2、养过程中，通过新陈代谢产生的基本的、在正常生长或培养过程中，通过新陈代谢产生的基本的、在正常生长或培养过程中，通过新陈代谢产生的基本的、关键的中间代谢或最终代谢产物，例如糖酵解中的丙酮酸、关键的中间代谢或最终代谢产物，例如糖酵解中的丙酮酸、关键的中间代谢或最终代谢产物，例如糖酵解中的丙酮酸、关键的中间代谢或最终代谢产物，例如糖酵解中的丙酮酸、乳酸、乙醇，三羧酸循环中的乳酸、乙醇，三羧酸循环中的乳酸、乙醇，三羧酸循环中的乳酸、乙醇，三羧酸循环中的-酮戊二酸、富马酸、草酰酮戊二酸、富马酸、草酰酮戊二酸、富马酸、草酰酮戊二酸、富马酸、草酰乙酸、柠檬酸以及与此循环相关的衍生产物，如谷氨酸、乙酸、柠檬酸
3、以及与此循环相关的衍生产物，如谷氨酸、乙酸、柠檬酸以及与此循环相关的衍生产物，如谷氨酸、乙酸、柠檬酸以及与此循环相关的衍生产物，如谷氨酸、丙氨酸、苹果酸及丁烯二酸等氨基酸和有机酸等均属初级丙氨酸、苹果酸及丁烯二酸等氨基酸和有机酸等均属初级丙氨酸、苹果酸及丁烯二酸等氨基酸和有机酸等均属初级丙氨酸、苹果酸及丁烯二酸等氨基酸和有机酸等均属初级代谢产物。代谢产物。代谢产物。代谢产物。初级代谢产物的合成在不停的进行着，任何一种产物的合初级代谢产物的合成在不停的进行着，任何一种产物的合初级代谢产物的合成在不停的进行着，任何一种产物的合初级代谢产物的合成在不停的进行着，任何一种产物的合成发生障碍都会影响微生
4、物正常的生命活动，甚至导致死成发生障碍都会影响微生物正常的生命活动，甚至导致死成发生障碍都会影响微生物正常的生命活动，甚至导致死成发生障碍都会影响微生物正常的生命活动，甚至导致死亡。亡。亡。亡。次级代谢产物是指微生物生长到一定阶段次级代谢产物是指微生物生长到一定阶段才产生的化学结构十分复杂、对该生物无才产生的化学结构十分复杂、对该生物无明显生理功能，或并非是微生物生长和繁明显生理功能，或并非是微生物生长和繁殖所必需的物质，如抗生素、毒素、激素、殖所必需的物质，如抗生素、毒素、激素、色素等。色素等。次级代谢产物和初级代谢产物次级代谢产物和初级代谢产物微生物药物的生产微生物药物的生产7.1 概述概
5、述7.2 分类分类7.3 应用应用7.4 半合成抗生素半合成抗生素7.5 生产和提取工艺生产和提取工艺7.1 概述1929年，英国科学家年，英国科学家Fleming发现青霉素发现青霉素1940年，年，Chain和和Florey得到青霉素结晶得到青霉素结晶1941年，美国政府干预下，建立了浸没式发年，美国政府干预下，建立了浸没式发酵技术，酵技术，X线照射下的菌种改良等，开创了线照射下的菌种改良等，开创了抗生素时代。抗生素时代。Industrial evolution of penicillin productionDateDateYield(units/mL)Yield(units/mL)Dev
6、elopmentDevelopment192919292-202-20Wild-type Wild-type(P.notatum)(P.notatum)1941194140-8040-80WTWT1943194380-10080-100New WT New WT(P.chrysogenum)(P.chrysogenum)19441944100-200100-200Colony selectionColony selection19441944300-500300-500X-irradiationX-irradiation19451945800-1000800-1000UV-irradiatio
7、nUV-irradiation194919491500-20001500-2000Chemical mutagenesisChemical mutagenesis1951195124002400Chemical mutagenesisChemical mutagenesis1953195327002700Strain selectionStrain selection1960196050005000Strain selectionStrain selection197019701000010000Strain selectionStrain selection抗生素的计量单位抗生素的计量单位：
8、效价单位：青霉素效价单位为能在效价单位：青霉素效价单位为能在50ml肉汤培养基肉汤培养基中完全抑制金黄色葡萄球菌菌株发育的最小计量。中完全抑制金黄色葡萄球菌菌株发育的最小计量。一个链霉菌效价单位为能在1ml肉汤培养基中完全抑制大肠杆菌标准菌株所需的最小链霉菌素计量。除了用效价单位之外，当物质被制成纯净的化学物质时，就可以用质量表示，而且与效价单位之间有一定的换算关系如1mg青霉素钠盐相当于1667个单位1 mg链霉菌素碱相当于1000个单位Zone of InhibitionThis picture This picture illustrates the effect illustrates
9、 the effect of penicillin on a of penicillin on a fungus.Note the fungus.Note the clear ring of clear ring of inhibition.It was this inhibition.It was this observation which observation which initiated Flemings initiated Flemings further studies.further studies.诱变育种，玉米浆培养，青霉素工业生产成功，诱变育种，玉米浆培养，青霉素工业生
10、产成功，诱变育种，玉米浆培养，青霉素工业生产成功，诱变育种，玉米浆培养，青霉素工业生产成功，开创了抗生素的时代。开创了抗生素的时代。开创了抗生素的时代。开创了抗生素的时代。抗生素的快速发展：抗生素的快速发展：抗生素的快速发展：抗生素的快速发展：19921992年，年，年，年，1650016500种微生物种微生物种微生物种微生物次级代谢产物，目前次级代谢产物，目前次级代谢产物，目前次级代谢产物，目前500500种种种种/年的速度增加。年的速度增加。年的速度增加。年的速度增加。2020世纪世纪世纪世纪6060年代开始，开始寻找具有其他生理活年代开始，开始寻找具有其他生理活年代开始，开始寻找具有其他
11、生理活年代开始，开始寻找具有其他生理活性的次生代谢产物：抗肿瘤（博来霉素、柔红性的次生代谢产物：抗肿瘤（博来霉素、柔红性的次生代谢产物：抗肿瘤（博来霉素、柔红性的次生代谢产物：抗肿瘤（博来霉素、柔红霉素、丝裂霉素等）、抗寄生虫（盐霉素、莫霉素、丝裂霉素等）、抗寄生虫（盐霉素、莫霉素、丝裂霉素等）、抗寄生虫（盐霉素、莫霉素、丝裂霉素等）、抗寄生虫（盐霉素、莫能霉素）、农用抗生素（春雷霉素、赤霉素）、能霉素）、农用抗生素（春雷霉素、赤霉素）、能霉素）、农用抗生素（春雷霉素、赤霉素）、能霉素）、农用抗生素（春雷霉素、赤霉素）、抗病毒抗生素（阿糖腺苷、它利霉素）。抗病毒抗生素（阿糖腺苷、它利霉素）。抗
12、病毒抗生素（阿糖腺苷、它利霉素）。抗病毒抗生素（阿糖腺苷、它利霉素）。2020世纪最后的十年：抗耐药菌抗生素，替考拉世纪最后的十年：抗耐药菌抗生素，替考拉世纪最后的十年：抗耐药菌抗生素，替考拉世纪最后的十年：抗耐药菌抗生素，替考拉宁、雷默拉宁、达托霉素、万古霉素宁、雷默拉宁、达托霉素、万古霉素宁、雷默拉宁、达托霉素、万古霉素宁、雷默拉宁、达托霉素、万古霉素到目前为止，有到目前为止，有到目前为止，有到目前为止，有80008000多种抗生素，多种抗生素，多种抗生素，多种抗生素，2/32/3是由放是由放是由放是由放线菌（线菌（线菌（线菌（strepomycesstrepomyces）产生的。产生的。
13、产生的。产生的。传传统统抗抗生生素素的的发发展展19591959年，英国科学家年，英国科学家ChainChain用大肠杆菌酰胺酶用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素裂解青霉素GG得到得到6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-6-aminopenicillanic acid 6-APAaminopenicillanic acid 6-APA）,开发出耐酶、开发出耐酶、供口服和注射的苯唑青霉素和抗菌谱广的氨供口服和注射的苯唑青霉素和抗菌谱广的氨苄青霉素苄青霉素英国英国GlanxoGlanxo公司将头孢菌素公司将头孢菌素C C化学裂解生成化学裂解生成7-7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（1-aminoceph
14、aloranic acid,7-1-aminocephaloranic acid,7-ACAACA），半合成头孢。目前有），半合成头孢。目前有6060多个品种。多个品种。氨基糖苷类：卡那霉素修饰得到阿米卡星、氨基糖苷类：卡那霉素修饰得到阿米卡星、阿贝卡星、地贝卡星；庆大霉素修饰得到异阿贝卡星、地贝卡星；庆大霉素修饰得到异帕米星等帕米星等 （更好的效果）（更好的效果）大环内脂类：红霉素修饰得到罗红霉素、阿大环内脂类：红霉素修饰得到罗红霉素、阿奇红霉素等。（更长的血浆半衰期）奇红霉素等。（更长的血浆半衰期）半半合合成成抗抗生生素素的的发发展展其他生理活性物质高血脂症：merck开发出洛伐他汀，三共
15、公司开发的普伐他汀，HMG-CoA还原酶抑制剂糖尿病：拜耳公司开发的阿卡波糖，日本武田公司开发的伏格列波糖，抑制葡萄糖苷酶活性治疗糖尿病减肥：罗氏公司开发的奥利司他，抑制体内胰脂肪酶活性达到抑制脂肪合成的目的免疫抑制剂：他克莫司，西罗莫司寻找微生物新药的主要途径和方法在过去的40年中，全球只上市了两类新型抗生素，即唑烷酮类的利奈唑胺（linezolid）和脂肽类的达托霉素（daptomycin）。利奈唑胺利奈唑胺达托霉素达托霉素平板霉素（平板霉素（Platensimycin）FabF inhibitor J.Wang,S.M.Soisson,K.Young,S.B.Singh etc,Natu
16、re 2006,441,358-61.建立新的筛选模型：已经确认3000个药物作用靶点。扩大微生物来源：海洋微生物、极端生境放线菌。运用次生代谢产物生物合成机制，通过菌种改良、发酵工程方法激活沉睡基因。构建产生新化合物的基因工程菌。寻找微生物新药的主要途径和方法抗生素的应用对抗生素的评价：对抗生素的评价：有较大的差异毒力有较大的差异毒力评价指标评价指标 化疗指数化疗指数(chemotherapeutic index,CI)LD50/ED50 或或 LD5/ED95临床价值临床价值CI药物治疗效果药物治疗效果对机体的毒性对机体的毒性7.2 抗生素的分类根据抗生素的来源分根据抗生素的来源分根据抗生
17、素的来源分根据抗生素的来源分放线菌产生的，占目前发现的抗生素的放线菌产生的，占目前发现的抗生素的放线菌产生的，占目前发现的抗生素的放线菌产生的，占目前发现的抗生素的2/32/3。真菌产生的，主要包括青霉菌和头孢菌素。真菌产生的，主要包括青霉菌和头孢菌素。真菌产生的，主要包括青霉菌和头孢菌素。真菌产生的，主要包括青霉菌和头孢菌素。细菌产生的，多粘杆菌，枯草杆菌，芽孢杆菌产生的细菌产生的，多粘杆菌，枯草杆菌，芽孢杆菌产生的细菌产生的，多粘杆菌，枯草杆菌，芽孢杆菌产生的细菌产生的，多粘杆菌，枯草杆菌，芽孢杆菌产生的粘多菌素。粘多菌素。粘多菌素。粘多菌素。动植物产生的，蒜中的蒜素，动物脏器中的鱼素动植
18、物产生的，蒜中的蒜素，动物脏器中的鱼素动植物产生的，蒜中的蒜素，动物脏器中的鱼素动植物产生的，蒜中的蒜素，动物脏器中的鱼素（ekmolin).ekmolin).抗生素品种从化学结构类别包括：抗生素品种从化学结构类别包括：抗生素品种从化学结构类别包括：抗生素品种从化学结构类别包括：-内酰胺类（肽类）：青霉素、头孢菌素内酰胺类（肽类）：青霉素、头孢菌素内酰胺类（肽类）：青霉素、头孢菌素内酰胺类（肽类）：青霉素、头孢菌素环肽类（肽类）：环肽类（肽类）：环肽类（肽类）：环肽类（肽类）：杆菌肽、环丝氨酸；杆菌肽、环丝氨酸；杆菌肽、环丝氨酸；杆菌肽、环丝氨酸；糖肽类（肽类）：糖肽类（肽类）：糖肽类（肽类）
19、糖肽类（肽类）：万古霉素、博莱霉素；万古霉素、博莱霉素；万古霉素、博莱霉素；万古霉素、博莱霉素；多肽类（肽类）：多肽类（肽类）：多肽类（肽类）：多肽类（肽类）：多粘菌素、放线菌素多粘菌素、放线菌素多粘菌素、放线菌素多粘菌素、放线菌素D D；氨基糖苷类（糖类衍生物）：氨基糖苷类（糖类衍生物）：氨基糖苷类（糖类衍生物）：氨基糖苷类（糖类衍生物）：链霉素、卡那霉素、链霉素、卡那霉素、链霉素、卡那霉素、链霉素、卡那霉素、庆大霉素庆大霉素庆大霉素庆大霉素大环内酯类：大环内酯类：大环内酯类：大环内酯类：红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙红霉素
20、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素霉素霉素霉素四环类：四环类：四环类：四环类：四环素、金霉素、土霉素；四环素、金霉素、土霉素；四环素、金霉素、土霉素；四环素、金霉素、土霉素；多烯大环类：多烯大环类：多烯大环类：多烯大环类：两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素B B、制霉菌素、杀假丝菌素；、制霉菌素、杀假丝菌素；、制霉菌素、杀假丝菌素；、制霉菌素、杀假丝菌素；核苷类：核苷类：核苷类：核苷类：阿糖腺苷、嘌呤霉素、多氧菌素、日光霉阿糖腺苷、嘌呤霉素、多氧菌素、日光霉阿糖腺苷、嘌呤霉素、多氧菌素、日光霉阿糖腺苷、嘌呤霉素、多氧菌素、日光霉素；素；素；素；抗生素品种从化学结构类别包括（续）：抗生素品种从化学结构
21、类别包括（续）：抗生素品种从化学结构类别包括（续）：抗生素品种从化学结构类别包括（续）：聚醚类：盐霉素、莫能霉素；（兽药）聚醚类：盐霉素、莫能霉素；（兽药）聚醚类：盐霉素、莫能霉素；（兽药）聚醚类：盐霉素、莫能霉素；（兽药）蒽环类：蒽环类：蒽环类：蒽环类：柔红霉素、阿克拉霉素；柔红霉素、阿克拉霉素；柔红霉素、阿克拉霉素；柔红霉素、阿克拉霉素；醌类：醌类：醌类：醌类：丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素C C；甾体类：甾体类：甾体类：甾体类：羧链孢酸；羧链孢酸；羧链孢酸；羧链孢酸；安莎类：安莎类：安莎类：安莎类：利福霉素；利福霉素；利福霉素；利福霉素；其他：其他：其他：其他：灰黄霉素、新生霉素、林可
22、霉素、磷霉素、灰黄霉素、新生霉素、林可霉素、磷霉素、灰黄霉素、新生霉素、林可霉素、磷霉素、灰黄霉素、新生霉素、林可霉素、磷霉素、氯霉素、赤霉素、有效霉素（井岗霉素）。氯霉素、赤霉素、有效霉素（井岗霉素）。氯霉素、赤霉素、有效霉素（井岗霉素）。氯霉素、赤霉素、有效霉素（井岗霉素）。链霉素链霉素多粘菌素多粘菌素制霉菌素制霉菌素红菌素红菌素四环素四环素嘌呤霉素嘌呤霉素莫能霉素莫能霉素柔红霉素柔红霉素根据抗生素的生物合成途径分类根据抗生素的生物合成途径分类氨基酸、肽类衍生物，如青霉素、头孢霉素等寡肽抗氨基酸、肽类衍生物，如青霉素、头孢霉素等寡肽抗生素生素糖类衍生物，如链霉素等糖苷类抗生素糖类衍生物，如
23、链霉素等糖苷类抗生素以乙酸、丙酸为单位的衍生物，以乙酸、丙酸为单位的衍生物，如红霉素等丙酸衍生如红霉素等丙酸衍生物物根据作用谱分根据作用谱分:广谱抗生素，如氨苄青霉素，可抑制广谱抗生素，如氨苄青霉素，可抑制G-&G+细菌细菌抗抗G+菌的抗生素：如青霉素菌的抗生素：如青霉素抗抗G-菌的抗生素：如链霉素菌的抗生素：如链霉素抗真菌的抗生素：如制霉菌素抗真菌的抗生素：如制霉菌素抗病毒的抗生素：如四环类抗生素抗病毒的抗生素：如四环类抗生素抗癌抗生素：如阿霉素（抗癌抗生素：如阿霉素（Adriamycin)按照作用机制分类按照作用机制分类抑制细胞壁合成的抗生素抑制细胞壁合成的抗生素影响细胞膜功能的抗生素影响
24、细胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白质合成的抗生素，如四环素抑制病原菌蛋白质合成的抗生素，如四环素抑制核酸合成的抗生素如丝裂霉素抑制核酸合成的抗生素如丝裂霉素C N-N-N-N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体 N-N-N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶消旋酶消旋酶 合成酶合成酶合成酶合成酶 粘肽合成酶粘肽合成酶粘肽合成酶粘肽合成酶N-N-N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 直链十肽直链十肽直链十肽直链十肽 粘肽粘肽粘肽粘肽 五肽复合物五肽复合物五肽复合物五肽复合物 脂载体脂载体脂载体脂载体 二糖复合物二糖复合物二糖复合物二糖复合物抑
25、制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 胞浆内胞浆内胞浆内胞浆内胞浆膜胞浆膜胞浆膜胞浆膜细胞膜外细胞膜外细胞膜外细胞膜外磷霉素磷霉素磷霉素磷霉素环丝氨酸环丝氨酸 万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽杆菌肽杆菌肽 -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性氨基苷类抗菌药氨基苷类抗菌药氨基苷类抗菌药氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多肽类抗菌药多肽类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药 通过离子吸附作用通过
26、离子吸附作用通过离子吸附作用通过离子吸附作用 与与与与GG-菌胞浆膜磷脂结合菌胞浆膜磷脂结合菌胞浆膜磷脂结合菌胞浆膜磷脂结合 与真菌胞浆膜固醇类物质结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 抑制抑制抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶回旋酶回旋酶 复制受阻复制受阻复制受阻复制受阻 DNA DNA合成合成合成合成 利福平利福平利福平利福平抑制依赖抑制依赖抑制依赖抑制依赖DNADNA的的的的RNARNA多聚酶多聚酶多聚酶多聚
27、酶转录受阻转录受阻转录受阻转录受阻 mRNAmRNA 抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合成 氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类 影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程四环素类四环素类四环素类四环素类 通过与通过与通过与通过与 30S30S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合氯霉素类氯霉素类氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类 通过与通过与通过与通过与 50S 50S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合 大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类 影响蛋白合成影响蛋白合成影响蛋白合成
28、影响蛋白合成 抗生素按化学结构的分类-内酰胺类；内酰胺类；四环素类；四环素类；氨基糖苷类；氨基糖苷类；大环内酯类；大环内酯类；其他类其他类 青霉素G苯乙酸苯乙酸侧链侧链6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸母核母核苯乙酸苯乙酸半胱氨酸半胱氨酸缬氨酸缬氨酸1、-内酰胺类抗生素基本结构：基本结构：-内酰胺类抗生素基本结构青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 碳青霉烯类碳青霉烯类头霉素类头霉素类 单环单环-内酰胺类内酰胺类-内酰胺类抗生素作用机理l该过程需要转肽酶的作用。该过程需要转肽酶的作用。-内酰胺类抗生素主要阻断内酰胺类抗生素主要阻断转肽过程。合肽聚糖转肽过程。合肽聚糖l低浓度时，低浓度时，-内酰胺类
29、抗生素使菌体生长成丝状。内酰胺类抗生素使菌体生长成丝状。l高浓度时，高浓度时，-内酰胺类抗生素使菌体形成无壁的原生质体内酰胺类抗生素使菌体形成无壁的原生质体或球形体。在低渗透压溶液中，菌体破裂死亡。或球形体。在低渗透压溶液中，菌体破裂死亡。l-内酰胺类抗生素对生长较旺盛的微生物有杀灭作用，对内酰胺类抗生素对生长较旺盛的微生物有杀灭作用，对处于静止期的微生物则无作用。处于静止期的微生物则无作用。天然青霉素类 青霉素青霉素青霉素青霉素G G 青霉素青霉素青霉素青霉素X X 青霉素青霉素青霉素青霉素V V 青霉素青霉素青霉素青霉素F F 双氢青霉素双氢青霉素双氢青霉素双氢青霉素F F青霉素青霉素青霉
30、素青霉素N N 青霉素青霉素青霉素青霉素KK天然青霉素类天然青霉素类青霉素的化学性质及特点 酸性条件下：酸性条件下：碱性条件下：-内酰胺酶（-lactamase）青霉素抗性菌主要原因青霉素抗性菌主要原因 lactamase destroys penicillin by hydrolyzing a lactamase destroys penicillin by hydrolyzing a bond in this ringbond in this ring By the late 1970By the late 1970 s fewer than 10%of s fewer than 10%o
31、f Staphlococcus infections could be cured by Staphlococcus infections could be cured by penicillinpenicillin，到，到19991999年，年，WHOWHO报道报道95%95%的金黄色葡萄的金黄色葡萄球菌抗青霉素，球菌抗青霉素，100%100%大肠杆菌抗链霉素大肠杆菌抗链霉素半合成青霉素青霉素的缺点：不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄及青霉素的缺点：不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄及过敏反应过敏反应半合成青霉素类分类：半合成青霉素类分类：耐酸青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素耐酶青霉素广谱青霉素广谱青霉素青霉素与青霉
32、素与-内酰胺酶抑制剂的复合物。内酰胺酶抑制剂的复合物。Some Statistics10,985 tonnes of 6-APA were produced in 1998Of the 10,985,48%was used for ampicilllin（氨苄青霉素）production,and 27%for amoxicillin（阿莫西林）.青霉素的构效关系6 6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞壁可位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞壁可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的 位上引入极性位上引入极性-NH-NH2
33、2、-COOHCOOH和和-SO-SO3 3H H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素较大基团和在较大基团和在6 6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构适应性，保护酶的结构适应性，保护-内酰胺环不被内酰胺环不被-内酰胺酶进攻，而得到耐酶内酰胺酶
34、进攻，而得到耐酶抗生素；抗生素；青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，虽然可被硫代酸或酰胺取青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，虽然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对其羧基可代但活性降低，当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对其羧基可利用前药原理进行结构修饰，以增加口服吸收和改善药物代谢动力利用前药原理进行结构修饰，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。学性质。青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其活性是至关重要的，但噻青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其活性是至关重要的，但噻唑环上的两个甲基不是保持活性的必要基团。唑环上的两个甲基不是保持活性的必要基团。半合成青
35、霉素的方法6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸Action of 6-APAPGAPGA（青霉素酰化酶）（青霉素酰化酶）is the natural substrate for is the natural substrate for Pen.GPen.GPenicillin G is hydrolysed in a reversible reaction Penicillin G is hydrolysed in a reversible reaction to 6-APA and phenylacetic acid.to 6-APA and phenylacetic acid.Vital inte
36、rmediate for the production of semi-Vital intermediate for the production of semi-syntheic penicillinssyntheic penicillins半合成青霉素的方法酰氯法：酸酐法：半合成青霉素的方法DCCDCC（DCCDCC：N,N-N,N-DicyclohexylcarbodiimideDicyclohexylcarbodiimide二环己基碳二环己基碳二亚胺）法二亚胺）法：固相酶法：固相酶法：用具有催化活性的酶，将其固定在一定用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧链与的空间内，催化
37、侧链与6-APA6-APA直接缩合，直接缩合，此法工艺简单，收率高。但保证酶的催此法工艺简单，收率高。但保证酶的催化活性是关键问题。化活性是关键问题。耐酸青霉素天然青霉素中青霉素天然青霉素中青霉素V V可以口服，不易被胃酸破坏。说可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G G，但其耐，但其耐酸的性质值得注视。酸的性质值得注视。青霉素青霉素V V的结构与青霉素的结构与青霉素G G的差别是的差别是6 6位酰胺基上是苯氧位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基上的电子密度，从而甲基，为吸电子基团，可降低羟基上的电子密度，从而阻止了
38、侧链羰基电子向阻止了侧链羰基电子向-内酰胺环的转移，增加了对酸内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。的稳定性。根据同系物原理设计合成了在酰胺基根据同系物原理设计合成了在酰胺基 位引入位引入O O、N N、X X等电负性原子的衍生物。等电负性原子的衍生物。Ampicillin（氨苄青霉素）Discovered in 1963Discovered in 1963One of only few One of only few penicillins that can be penicillins that can be administered orally administered orally H
39、as improved acid Has improved acid stabilitystabilityBroad spectrum.Broad spectrum.Amoxycillin（阿莫西林）The preffered choice of drug for oral use.The highest absorbance levels in the bodyFirst marketed in 1998 by Smitkline Beechams 阿度西林阿度西林阿度西林阿度西林 非奈西林非奈西林非奈西林非奈西林 丙匹西林丙匹西林丙匹西林丙匹西林 耐酸青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素甲氧西林甲氧
40、西林甲氧西林甲氧西林 萘夫西林萘夫西林萘夫西林萘夫西林耐酶青霉素耐酶青霉素 苯唑西林系列耐酶青霉素耐酶青霉素美西林美西林美西林美西林 匹美西林匹美西林匹美西林匹美西林 耐酶青霉素耐酶青霉素广谱青霉素 青霉素青霉素青霉素青霉素N N 氨苄西林氨苄西林氨苄西林氨苄西林 阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林羧苄西林羧苄西林羧苄西林羧苄西林 磺苄西林磺苄西林磺苄西林磺苄西林 哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林 阿帕西林阿帕西林阿帕西林阿帕西林 美洛西林美洛西林美洛西林美洛西林 广谱青霉素广谱青霉素 替莫西林替莫西林替莫西林替莫西林 福米西林福米西林福米西林福米西林匹氨西林匹氨西林匹氨西林匹氨西林 广谱青霉素
41、广谱青霉素 头孢菌素类(Cephalosporins)天然头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属天然头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(CephalosporiumCephalosporium)真菌中分离出含有真菌中分离出含有-内酰胺环内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素；并氢化噻嗪环的抗生素；天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C C、N N和和P P。头孢菌素头孢菌素P P抗菌活性中等，但耐药性强；抗菌活性中等，但耐药性强；头孢菌素头孢菌素N N抗菌活性较低；抗菌活性较低；而头孢菌素而头孢菌素C C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活
42、性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用。床上几乎没有应用。头孢菌素类抗生素的结构改造头孢菌素类抗生素的结构改造头孢菌素类抗生素的结构改造头孢菌素类抗生素的结构改造7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性、构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性、-内酰内酰胺酶稳定性。胺酶稳定性。7位氢原子以甲氧基取代可增加位氢原子以甲氧基取代可增加 -内酰胺环的稳定性。内酰胺环的稳定性。环中的环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提原子可影响抗菌效力，将其改
43、为碳或氧可提高抗菌活性。高抗菌活性。3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。力学的性质。第一代头孢菌素头孢唑林头孢唑林头孢唑林头孢唑林 (Cefazolin)(Cefazolin)头孢噻啶头孢噻啶头孢噻啶头孢噻啶(Cefaloridine)(Cefaloridine)（先锋（先锋V号）号）（先锋（先锋号）号）头孢匹林头孢匹林头孢匹林头孢匹林 (Cephapirin)(Cephapirin)头孢噻吩头孢噻吩头孢噻吩头孢噻吩 (Cefalothin)(Cefalothin)头孢乙腈头孢乙腈头孢乙腈头孢乙腈 (Cefacetrile)(C
44、efacetrile)l第一代头孢菌素主要用于耐药金葡菌所致的感染，对革兰阳性菌的抗菌作用最强。头孢氨苄头孢氨苄头孢氨苄头孢氨苄 (Cefalexin)(Cefalexin)头孢羟氨苄头孢羟氨苄头孢羟氨苄头孢羟氨苄 (Cefadroxil)(Cefadroxil)头孢拉定头孢拉定头孢拉定头孢拉定(Cefradinel)Cefradinel)第一代头孢菌素第一代头孢菌素第二代头孢菌素头孢尼西头孢尼西头孢尼西头孢尼西 (Cefonicid)(Cefonicid)头孢呋辛头孢呋辛头孢呋辛头孢呋辛 (Cefuroxime)(Cefuroxime)头孢丙烯头孢丙烯头孢丙烯头孢丙烯 (Cefprozil)
45、Cefprozil)头孢雷特头孢雷特头孢雷特头孢雷特(Ceforanide)(Ceforanide)头孢替坦头孢替坦头孢替坦头孢替坦(Cefotatan)(Cefotatan)氯碳头孢氯碳头孢氯碳头孢氯碳头孢 (Loracarbef)(Loracarbef)第二代头孢菌素的特点第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在化学结构上没有明显的区别，但对多数-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰氏阴性菌的作用较为第一代强，但抗革兰氏阳性则较第一代低。多用以治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的各种感染。第三代头孢菌素头孢噻肟头孢噻肟头孢噻肟头孢噻肟 (Cefotaxime)(Cef
46、otaxime)头孢唑肟头孢唑肟头孢唑肟头孢唑肟 (Ceftizoxime)(Ceftizoxime)头孢曲松头孢曲松头孢曲松头孢曲松 (Ceftriaxone)(Ceftriaxone)头孢他啶头孢他啶头孢他啶头孢他啶 (Ceftazidime)(Ceftazidime)头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮 (Cefoperazone)(Cefoperazone)头孢克肟头孢克肟头孢克肟头孢克肟 (Cefixime)(Cefixime)头孢噻腾头孢噻腾头孢噻腾头孢噻腾 (Ceftibuten)(Ceftibuten)头孢地尼头孢地尼头孢地尼头孢地尼 (Cefdinir)(Cefdinir)第三代
47、头孢菌素第三代头孢菌素头孢泊肟酯头孢泊肟酯头孢泊肟酯头孢泊肟酯 (Cefpodoxime proxetil)(Cefpodoxime proxetil)第三代头孢菌素第三代头孢菌素第三代头孢菌素的特点第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显的特征，以的特征，以2-2-氨基噻唑氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基居多，甲氧亚胺基乙酰基居多，由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与式
48、体的侧链部分与-内酰胺环接近，因此具有对内酰胺环接近，因此具有对多数多数-内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部分与分与-内酰胺环距离较远，对内酰胺环距离较远，对-内酰胺酶多不稳定内酰胺酶多不稳定性。性。第三代头孢菌素的特点第四代头孢菌素头孢匹罗头孢匹罗头孢匹罗头孢匹罗 (Cefpirom)(Cefpirom)头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟 (Cefepime)(Cefepime)头孢唑兰头孢唑兰头孢唑兰头孢唑兰 (Cefozopran)(Cefozopran)头孢瑟利头孢瑟利头孢瑟利头孢瑟利 (Cefoselis)(Cefoselis)第四代头孢菌素的特点
49、第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在7 7位连位连有第三代头孢菌素共有的有第三代头孢菌素共有的2-2-氨基噻唑氨基噻唑-甲氧亚甲氧亚胺基乙酰基侧链和胺基乙酰基侧链和3 3位存在的季胺基团。位存在的季胺基团。其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低-内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性对青霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳
50、性球更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且对菌，并且对-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳定，穿透力高。染色体酶稳定，穿透力高。各代头孢菌素特点比较不同头孢菌素有不同的抗菌特性：不同头孢菌素有不同的抗菌特性：就抗革兰阳性菌如葡萄球菌及链球菌而言，以第就抗革兰阳性菌如葡萄球菌及链球菌而言，以第一代最优，第二代、第四代次之，第三代最差；一代最优，第二代、第四代次之，第三代最差；对革兰阴性菌如肠杆菌科细菌、绿脓假单孢杆菌对革兰阴性菌如肠杆菌科细菌、绿脓假单孢杆菌等，抗菌最强的是第四代，依次是第三、二、一等，抗菌最强的是第四代，依次是第三、二、一代。代。若用来
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