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1、验 证 方 案验证项目名称制药用水系统的再验证方案页次： 1/17验证方案编号分类厂房与设施验证起 草 人日期年 月日Xxxx 审核日期Xxxx 审核日期Xxxx 审批日期xxxxx 批准日期修改内容增加微生物警戒限度、纠偏限度分析评价修改原因药品质量管理规范（ 2010 年修订）要求修改人修改时间目录1引言1.1概述1.2验证目的1.3验证职责1.4制药用水系统描述1.5验证文件2. 验证合格标准3 制药用水系统监测计划4. 验证的实施及结果评价4.1 生活饮用水的验证4.2 纯化水的验证4.3 注射用水的验证5制药用水 的验证总结及建议TOBISHI厂房与设施验证页次： 17TOBISHI
2、厂房与设施验证页次： 171引言1.1 概述：1.1.1 公司药品（注射剂）生产所使用的制药用水是由B 区一层水处理间的水系统生产，此水系统包括纯化水系统和注射用水及纯蒸汽系统。1.1.2 水系统是完成安装及IQ、OQ、PQ 后，为针剂车间常年提供制药用水，每年按规定的监测计划进行监测及验证计划进行再验证工作，证明了该系统运行是稳定的，能够提供质量合格的制药用水。1.1.3 此次水系统的验证是为生产车间长期供水情况下而提出的长期考察方案。在注射剂生产的同时，按预定的监测计划对水系统各使用点进行监测，确认符合标准要求。1.2 验证目的：确认纯化水系统、注射用水及纯蒸汽系统是否符合GMP 要求，考
3、察系统的生产运行及质量监测状况，对增加的警戒限度、纠偏限度进行确认，保证系统可以长期稳定的按照工艺要求提供合格制药用水。1.3 验证职责：验证负责人员起草验证方案。验证小组负责验证的实施。质量管理部验证管理负责审核验证方案，并对验证结果进行评价。1.4 制药用水系统描述：生产厂家：安装位置：1.4.1 纯化水系统：概述： xxxxxxxxxx水处理系统，它的核心是RO 反渗透和 EDI 电除盐设备以及前预处理系统，淡水产出能力为 3 吨 /小时，主要为制水间的蒸馏水机制备注射用水和纯蒸汽提供原料水，也为生产车间、质检化验室、动物室和科研实验室等提供清洗和实验用纯化水，生产车间采用循环供水。本设
4、备采用西门子PLC 控制， HITECK 触摸屏操作，正常情况下运行自动操作程序，也可以手动操作。1）纯化水系统主要流程为：加盐饮用水多介质过滤器活性炭过滤器软化器5m 精密过滤器 RO反渗透TOBISHI厂房与设施验证页次： 17NaOH加药装置EDI 电除盐纯化水储罐254nm紫外灯照射杀菌 0.22 m过滤器各使用点纯化水储罐2)纯化水制备工艺管理控制要点：A.纯化水制备辅助系统要求：压缩空气压力：不小于0.5Mpa；饮用水压力：3bar 4 bar 。B多介质过滤：开关机原水（饮用水）自动反洗2min，定期手动清洗。C活性炭过滤：开关机自动反洗2min，定期手动清洗。活性炭过滤器应定期
5、纯蒸汽灭菌（ 115， 10min）。非连续生产，根据生产计划在开始供水前灭菌，连续生产每月灭菌一次。D软化：经活性炭过滤的水流入软化柱进行水质除盐软化。E反渗透：软化后的水经过5m 过滤器，被送入反渗透膜内，产水电导小于7.0s/cm。F. EDI ：淡水进水压力不得大于0.4Mpa。电导小于 1.0 s/cm，否则进行药剂清洗。G254nm 紫外灯照射杀菌和过滤： 纯化水储罐中的水由供水泵送出， 依次 254nm 紫外灯和 0.22 m 过滤器：供生产各使用点及蒸馏水机，并回流回纯化水储罐。在正式供水前， 应在 0.22m过滤器后的取样口取样化验并合格。H 质检、科研清洗器具用水：另一管道
6、供水，经1m过滤器和 0.22m过滤器送至各使用点。I 非生产期间运行操作：1）停产期间，如果停机时间较短，系统应每7 天运行 60 分钟以上，以防止微生物污染。2）停产时间较长时（两个月以上） ，应对反渗透膜进行化学清洗并充满保护液。注意：系统处于自动状态时，不得开启手动开关，反之亦然。TOBISHI厂房与设施验证页次： 17I 质量控制：制水岗：制水岗纯化水取水口取样，项目包括：电导率、酸碱度、氨盐，生产用水时电导率每一小时记录一次，其它项目每二小时化验一次；质量控制部门：生产前制水岗取样口按中国药典标准进行全项检验，合格后才能生产使用，生产过程中，每周全项检验一次。1.4.2注射用水及纯
7、蒸汽生产系统制备的注射用水是为生产车间药品制造提供药液配制及容器、设备清洗用水。制备的纯蒸汽是为生产车间设备、容器、衣物及其他物品灭菌使用。系统为意大利 STILMAS公司生产的四效蒸馏水机 HPMS504S及循环系统，主要设备还包括注射用水储罐、循环泵（两台一用一备） ，将水送至 6 个用水点： 1#注射液车间洗瓶室、 2#清洗消毒室、 3#注射液车间二层配液室、 4#B级区灭菌室， 5#乳剂三层清洗灭菌室、 6#乳剂三层配制室，未使用的水流回储罐。1）注射用水及纯蒸汽生产系统工艺过程：A贮罐内纯化水经供水泵送入蒸馏水机内，经过预加热器加热进入一级蒸发器，被工业蒸汽加热， 一部份变成纯蒸汽，
8、 一部份流入下一级蒸发器继续加热蒸发；B二、三、四级蒸发器内加热源为上级蒸发器产生的纯蒸汽，这些纯蒸汽在加热纯化水的同时被冷凝成注射用水，流入预热器，然后进入终端热交换器，一同流入注射用水储罐。C根据不同的设定，可以控制注射用水生产、纯蒸汽生产或二者同时生产模式。制备纯蒸汽时，压力在2bar 4bar 时各用汽点便可正常使用。D注射用水进入储水罐，当液位高于低液位时，启动一台循环水泵，系统开始循环，循环过程中注射用水水温设定在8085（回水温度不得低于70），电导率保持在 1s/cm 以下。E各个用水点可根据需要，通过设定，取用3580任意水温下的注射用水。F工艺过程详见注射用水及纯蒸汽生产生
9、产工艺流程图2) 注射用水及纯蒸汽制备工艺管理控制要点：TOBISHI厂房与设施验证页次： 17A. 注射用水及纯蒸汽制备辅助系统要求：压缩空气压力： 3bar 6 bar ；纯化水压力： 1.6bar 2.2 bar ；冷却水压力： 3bar 4bar ；工业蒸汽压力： 4bar 8barB 系统的灭菌：每次正式生产供水前，循环系统须进行两次来灭菌，第一次灭菌后把灭菌水排掉，再蒸新水进行第二次灭菌，把灭菌水排掉，再蒸新水，方可 8085循环使用。整个生产周期结束后，再进行一个灭菌处理，把灭菌水排掉，整个循环系统密闭，停止运行。C注射用水的电导率应在1s/cm 以下，蒸馏水机出水温度介于759
10、7。D质量控制：制水岗：制水岗注射用水取样口取样，项目包括：电导率、 pH 值、氨盐生产用水时电导每一小时记录一次，其它项目每二小时化验一次；质量控制部门：生产前各取水口取样，项目包括：关键取水口如制水岗、清洗、洗瓶按中国药典 标准进行全项检验， 其它取样口进行部份项目检验， 合格后才能生产使用，生产过程中，对关键取水口、关键项目按监测规定频次进行监测，制水岗取样口每周全项检验一次。1.5 验证文件2. 验证合格标准2.1 生活饮用水标准：生活饮用水国家标准GB 5749-2006 和饮用水内控标准菌落总数警戒限度： 50CFU/ml,纠偏限度： 80 CFU/ml 。2.2 纯化水标准：在中
11、国药典 2010 年版标准的基础上增加“细菌内毒素项目”。TOBISHI厂房与设施验证页次： 17项目名称内 控标 准 性 状 本 品 为 无 色 的 澄 清 液 体 ； 无 臭 ， 无 味 。 检 查 酸 碱 度应 符 合 规 定硝 酸 盐应 符 合 规 定 （ 0.000 006%）亚 硝 酸 盐应 符 合 规 定 （ 0.000 002%）氨应 符 合 规 定 （ 0.000 03%）电 导 率应 符 合 规 定总 有 机 碳不 得 过 0.50mg/L不 挥 发 物每 100ml中 遗 留 残 渣 不 得 过 1mg重 金 属应 符 合 规 定 （ 0.000 01%）细 菌 内 毒
12、素每 1 ml中 含 内 毒 素 量 应 小 于 0.25EU微 生 物 限 度细 菌 、 霉 菌 和 酵 母 菌 总 数 每 1ml不 得 过100 个密 闭 保 存 。 贮 藏 微生物警戒限度： 30 CFU/ml ，纠偏限度： 50CFU/ml2.3 注射用水标准：在中国药典 2010 年版标准的基础上增加“不溶性粒子数项目”。项目名称内控标准TOBISHI厂房与设施验证页次： 17 性 状 本 品 为 无 色 的 澄 明 液 体 ； 无 臭 ， 无 味 。 检 查 pH 值应 为 5.07.0 。氨应 符 合 规 定 （ 0.000 02%）硝 酸 盐应 符 合 规 定 （ 0.000
13、 006%）亚 硝 酸 盐应 符 合 规 定 （ 0.000 002%）电 导 率应 符 合 规 定总 有 机 碳不 得 过 0.50mg/L不 挥 发 物每 100ml 中 遗 留 残 渣 不 得 过 1mg重 金 属应 符 合 规 定 （ 0.000 01%）细 菌 内 毒 素每 1ml中 含 内 毒 素 量 应 小 于 0.25EU微 生 物 限 度细 菌 、 霉 菌 和 酵 母 菌 总 数 每 100ml不 得 过 10个不 溶 性 粒 子 数每 1ml中 不 得 过 20 个 (10 m 以 上 的 粒 子 )每 1ml中 不 得 过 2 个 (25 m 以 上 的 粒 子 ) 贮
14、藏 密 闭 保 存 。微生物警戒限度： 5 CFU/ml ，纠偏限度： 8CFU/ml3. 制药用水系统监测计划3.1 生活饮用水：按长期监测计划方案，由北京市海淀区疾病预防控制中心（或丰台区）根据生活饮用水国家标准 GB 5749-2006 进行检测，并出具检验报告。测定次数为每季度送检一次，取每年度连续三四次的检测数据。3.2 纯化水和注射用水：3.2.1 每一年度由于针剂车间按间竭式进行产品生产，所以在每个生产周期内应按 “制药用水系统监控管理程序”规定周期、频次取样进行监测，对纯化水和注射用水的质量进行长期考察，特别是在纯化水系统进行更换后，监测是否影响水的质量。监测计划具体实施按每一
15、周期生产质量工作计划确定的日期、项目对纯化水和注射用水进行监测。重点对制水岗总取水口和一个生产周期内各关键用水点长期监测数据进行考察评价：生产时制水岗取水口每周进行一次全项检测；各关键用水点在生产过程中使用情况进行全项检测，考察至少一年三次生产的监测数据；其它用水点如针剂车间配制室、灭菌室、乳剂车间配制室注射用水只限用于卫生清洁，只进行个别项如微生物限度监测。工艺用水取样口名称监测项目监测频次检测部门纯化水制水岗取水口全 项生产时每周一次QCTOBISHI厂房与设施验证页次： 17三层车间清洗室全项、部分项生产前、使用时监测QC等取水口目制水岗取水口全项生产时每周一次QC针剂车间清洗消全项生产
16、前、使用时监测QC毒室取水口针剂车间洗烘室全项生产前、使用时监测QC取水口注射用水乳剂车间清洗室全项生产前、使用时监测QC取水口针剂车间灭菌室、微生物限度生产前监测QC配制室取水口乳剂车间配制室微生物限度生产前监测QC取水口4.验证的实施及结果评价4.1 生活饮用水的验证4.1.1 目的：为了掌握制备纯化水原水水质的状况，以符合生活饮用水国家标准，掌握因季节性变化引起的原水水质的变化情况。4.1.2 控制标准生活饮用水国家标准GB 5749-2006 和饮用水内控标准4.1.3 采样地点生活饮用水集水箱（低位水箱）出水口4.1.4 采样方法和程序用清洁的具塞锥形瓶，使用待检饮用水清洗23 次，
17、每次采集水量大约1 升，或根据区防疫站的要求取样。4.1.5 测定内容及次数由北京市海淀区疾病预防控制中心（或丰台区）根据生活饮用水国家标准 GB 5749-2006 进行检测，并出具检验报告。测定次数为每季度送检一次， 取每年度连续三四次的检测数据。4.1.6 评价方法A测定点的监测值符合要求时，判定为合格。B以趋势图来考察季节性变化是否引起监测值出现异常变动的情况。A按照生活饮用水标准，一般每次共检测标 3 项。分 类TOBISHI厂房与设施验证页次： 17C当发生测定点监测值不合格时的处理方法：调查并查明原因，并迅速采取措施处理，防止相同情况发生。属集水箱等清洁处理问题的，管理负责人提出
18、警告， 应重新清洁。重新取样测定，确认测定值是否符合标准规定，达到合格标准方可放行使用。将所采取的措施进行相关记录并填写偏差处理记录。4.1.7 验证结果及评价29 项：其中理化指标26 项，微生物指项目砷、汞、浑浊度、镉、铬（六价） 、硝酸盐氮、氨氮、亚硝酸盐氮、耗氧量、硒、 pH 值、氯化物、总硬度、铁、锰、理化指标铜、铅、色度、挥发性酚类化合物、肉眼可见物、臭和味、硫酸盐、氟化物、氰化物、铝微生物指标菌落总数、总大肠菌群、耐热大肠菌群B26 项理化指标及 3 项微生物指标及验证重点考察的项目及限度、检验结果：考察项目标准检验结果肉眼可见物无臭和味无异臭、异味氨氮（ mg/L ）0.5亚
19、硝 酸 盐 氮1（ mg/L ）耗氧量（ mg/L ）3硝酸盐氮（ mg/L ） 10汞（ mg/L ）0.001浑浊度（ NTU ）1镉（ mg/L ）0.005TOBISHI厂房与设施验证页次： 17铬（六价）（ mg/L ）硒（ mg/L ）pH 值氯化物（ mg/L ）总硬度（ mg/L ）铁（ mg/L ）锰（ mg/L ）铜（ mg/L ）铅（ mg/L ）色度（度）锌（ mg/L ）挥发 类酚 类化 合物（ mg/L ）硫酸盐（ mg/L ）氟化物（ mg/L ）氰化物（ mg/L ）铝（ mg/L ）砷（ mg/L ）耐 热 大 肠 菌 群（ MPN/100ml ）总 大 肠
20、菌 群（ MPN/100mL ）菌 落 总 数（ CFU/mL ）最终判定取样日期报告书编号 0.05 0.016.5-8.5 250 450 0.3 0.1 1.0 0.01 15 1.0 0.002 250 1.0 0.05 0.2 0.01不得检出不得检出 100警： 50；纠： 80C评价及结论TOBISHI厂房与设施验证页次： 17实施人：日期审核人：日期4.2 纯化水的验证4.2.1 目的：为了向蒸馏水机和各使用点提供合格纯化水，除对电导率、酸碱度、TOC 化学指标进行检测控制外，还要对微生物限度、细菌内毒素等指标进行检测，以符合生产工艺要求。4.2.2 控制标准中国药典 2010
21、 版纯化水标准，纯化水内控标准微生物警 戒 限 度 ： 30 CFU/ml ，纠偏限度： 50CFU/ml4.2.3 制水岗制备纯化水的操作控制严格按纯化水系统标准操作规程制备纯化水；对运行及监测数据进行准确记录4.2.4 采样地点 制水岗纯化水取水口关键用水点取水口（如乳剂车间清洗室纯化水取水口）4.2.5 采样方法和程序先放水，排除管道内积存死水， 用清洁的具塞锥形瓶， 使用待检验纯化水清洗 23 次后，采集大约 1 升纯化水用于化学检测；用高压蒸汽灭菌的具塞锥形瓶采集大约250 毫升纯化水， 用于细菌总数的检测； 用经 250，1 小时干热处理的具塞锥形瓶采集大约 50 毫升纯化水， 用
22、于细菌内毒素检测。 详见制药用水取样规程。检验程序按照纯化水检验标准操作规程进行检验。4.2.6 测定内容及次数详见纯化水内控标准、纯化水检验标准操作规程生产过程中，纯化水系统连续运行，制水岗取水口每周进行一次全项检测；乳剂车间清洗室纯化水取水口等关键用水点在生产过程中根据使用情况进行全项或部分检测，制水岗取水口每个周期考察三批或三批以上，每年度连续三四组的检测数据进行长期考察分析。TOBISHI厂房与设施验证页次： 174.2.7 评价方法A 按照中国药典 2010 版二部和企业内控纯化水检验标准进行检验。测定点的监测值符合要求时，判定为合格。B依据一个生产周期内（大约三周）制水岗取水口和使
23、用点的监测数据比较，分析评价使用点纯化水的水质和制水岗取水口的水质无明显差异，均能达到标准要求（只有用水点生产使用并监测时进行此项分析考察）。C依据一年度的监测数据， 重点对制水岗取水口长期监测数据进行考察分析，证明因季节的变化引起的原水水质的变化不影响出水的质量。制定警戒限度纠偏限度标准，能有效的控制纯化水微生物负载在合格水平。D当发生测定点监测值不合格时的处理方法：调查并查明原因，并迅速采取措施，防止相同情况发生。属于贮罐及管路清洁灭菌存在问题的，生产管理负责人提出警告，重新清扫、灭菌。重新测定，确认测定值符合标准为止，方可放行使用。将所采取的措施进行相关记录并填写偏差处理记录。4.2.8
24、 验证结果及评价A 统计一个生产周期内重要纯化水取水口监测数据，各取样全检三次数据进行比较分析。TOBISHI考察项目性状酸碱度硝酸盐亚硝酸盐氨电导率总有机碳不挥发物重金属细菌内毒素微生物限度最终判定批号报告书编号厂房与设施验证页次： 17标准制水岗取水口无色的澄清液体；无臭，无味。应符合规定0.000 006%0.000 002%0.000 03%应符合规定不得过 0.50mg/L100 ml 不得过 1mg0.000 01%小于 0.25 EU/ml不得过 100 CFU/ml警限： 30；纠限： 50注：定量分析填写数据，定性分析“”表示合格，“”表示不合格。评价及结论：实施人：日期审核
25、人：日期B依据一年度三四次生产周期内的监测数据， 重点对制水岗取水口长期监测数据进行考察分析，定量分析数据作出图表反映水质指标的波动趋势：考检验结果察标准项目性无 色 的 澄状清液体；无TOBISHI厂房与设施验证页次： 17臭，无味。酸应 符 合 规碱度定硝 0.000006%酸盐亚 0.000002%硝酸盐氨 0.00003%电应 符 合 规导率定总不得 过有 0.50mg/L机碳不100 ml 不挥得过 1mg发物重 0.00001%金属细小 于0.25菌 EU/ml内毒素微不得过 100生 CFU/ml物警限： 30限纠限： 50度最终判定批号报告书编号TOBISHI厂房与设施验证页次
26、： 17注：定量分析填写数据，定性分析“”表示合格，“”表示不合格。评价及结论：实施人：日期审核人：日期4.3 注射用水的验证4.3.1 目的：为了保证使用点注射用水满足生产工艺的要求，注射用水必须按照药典标准进行全项检测外，还要进行不溶性粒子数的检验，以保证各使用点注射用水的质量，保证灭菌用纯蒸汽的质量。4.3.2 控制标准中国药典 2010 版注射用水标准，注射用水内控标准微生物警戒限度： 5 CFU/ml ，纠偏限度： 8CFU/ml4.3.3 制水岗制备注射用水的操作控制严格按蒸馏水机标准操作规程制备注射用水；对运行及监测数据进行准确记录4.3.4 采样地点制水岗取样口（全项）针剂车间
27、洗烘室取水口（全项）针剂车间清洗消毒室取水口（全项）乳剂车间清洗室取水口（全项）针剂车间配制室、灭菌室取水口（微生物限度）乳剂车间配制室取水口（微生物限度）4.3.5 采样方法和程序先放水，排除管道内积存死水。A化学检测：用清洁的具塞锥形瓶，用待检验注射用水清洗23 次后，采集大约1000ml 注射用水。B细菌总数试验：使用经过高压蒸汽灭菌的250ml 具塞锥形瓶，使用待检验注射用水清洗 23 次后，采集大约250ml 注射用水。TOBISHI厂房与设施验证页次： 17C. 内毒素试验：使用经过 250， 60 分钟干热去除外源性细菌内毒素的具塞锥形瓶，采集大约 50ml 注射用水。D不溶性粒
28、子试验：用清洁的专用取样瓶，使用待检验水清洗23 次后采集大约100ml 注射用水。详见制药用水取样规程。4.3.6 测定内容及次数详见注射用水内控标准 、注射用水检验标准操作规程每次生产过程中注射用水系统连续运行（约三周） ，制水岗取水口每周进行一次全项检测，考察两三批；针剂车间清洗消毒室取水口、洗烘室取水口，乳剂车间清洗室取水口在生产过程中根据使用情况进行全项检测，考察至少三批；其它用水点如针剂车间配制室、 灭菌室、乳剂车间配制室注射用水只进行微生物限度考察。4.3.7 评价方法A 按照中国药典2010 版二部和企业内控的注射用水检验标准进行检验。各测定点的监测值符合要求时，判定为合格。B
29、依据一个生产周期内（三周）制水岗取水口和使用点的监测数据，分析评价使用点注射用水的水质和制水岗取水口的水质无明显差异，均能达到标准。C依据一年度每次生产周期内的监测数据，重点对制水岗取水口长期监测数据进行考察分析， 所制定的微生物警戒限度、纠偏限度标准能有效地控制注射用水微生物负载在合格水平，证明系统在相当长时间内始终如一生产出符合标准的注射用水和纯蒸汽（由于注射用水是由纯蒸汽直接冷凝形成的） 。D当发生测定点值不合格时的处理方法：调查并查明原因，并迅速采取措施，防止相同情况发生。属于贮罐及管路清洁灭菌存在问题的，生产管理负责人提出警告，重新清扫、灭菌。重新测定，确认测定值符合标准为止，方可放
30、行使用。将所采取的措施进行相关记录并填写偏差处理记录。4.3.8 验证结果及评价A 以一次生产周期内（三周）各使用点的监测数据，重要用水点取样全检三次进行分析，定量分析数据作出图表反映水质指标的波动TOBISHI厂房与设施验证页次： 17评价及结论：实施人：日期审核人：日期TOBISHI厂房与设施验证页次： 17B依据一年度三四次生产周期内的监测数据，重点对制水岗取水口长期监测数据进行考察分析，定量分析数据作出图表反映水质指标的波动趋势：检验结果考察项目标准性状无 色 的 澄 明液体；无臭，无味。pH 值硝酸盐亚硝酸盐氨电导率总有机碳不挥发物重金属细菌内毒素微生物限度不溶性粒子数最终判定批号报告书编号5.0-7.00.000 006%0.000 002%0.000 02%应符合规定不得过0.50mg/L100 ml不得过 1mg0.000 01%小于0.25EU/ml不 得 过10CFU/100ml警： 5；纠： 8不 得 过20个 /ml ( 10 m)不 得 过 2 个/ml( 25 m)注：定量分析填写数据，定性分析“”表示合格，“”表示不合格。评价及结论实施人：日期TOBISHI厂房与设施验证页次： 17审核人：日期5 制药用水 的验证总结及建议总结人：日期：