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1、加速实验的条件稳定性试验的目的就是考察中药在温度、湿度、光线、微生物的影响下随时间变化的规律。为中药的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据 ,同时根据试验结果建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求有以下几个方面:(1)稳定性试验包括加速试验与长期试验。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。(2)中药制剂的供试品应就是放大试验的产品,其处方与工艺应与大生产一致。每批放大试验的规模,丸剂应在 10000g 或 10000 丸左右、片剂 10000 片左右、胶囊剂 10000 粒左右 ,大体积包装的制剂 (如静脉输液、口服液等 )每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的 10倍。特殊品种、特
2、殊剂型所需数量,根据情况 ,灵活掌握。(3)供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致。(4)加速试验与长期试验所用供试品的容器与包装材料及包装方式应与上市产品一致。(5)研究中药稳定性 ,要采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法并对方法进行验证 ,以保证中药稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中 ,应重视降解产物的检查。(6)由于放大试验比大规模生产的数量要小,故申报者应在获得批准后,从放大试验转入大规模生产时,对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。加速实验的条件1、加速试验此项试验就是在超常的条件下进行,其目的就是通过加速中药
3、的化学或物理变化 ,探讨中药的稳定性 ,为中药审评、工艺改进、包装、运输及贮存提供必要的资料。供试品要求3 批,按市售包装 ,在温度402,相对湿度 75%5%的条件下放置6 个月。所用设备应能控制温度 2,相对湿度 5%,并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第 1 个月、 2 个月、 3 个月、 6 个月末各取样一次 ,按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下 ,如 6 个月内供试品经检测不符合制订的质量标准 ,则应在中间条件下即温度 302,相对湿度 60%5%的情况下进行加速试验 ,时间仍为 6 个月。合剂、糖浆剂、搽剂、酒剂、流浸膏剂、注射液等含水性介质的制剂可不要求相对湿度。 加速
4、试验 , 建议采用隔水式电热恒温培养箱 (2060)。箱内放置具有一定相对湿度饱与盐溶液的干燥器 ,设备应能控制所需的温度 ,且设备内各部分温度应该均匀 ,并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其她适宜设备。对温度特别敏感的中药制剂 ,预计只能在冰箱 (4 8)内保存使用 ,此类中药制剂的加速试验 ,可在温度 252,相对湿度 60%10%的条件下进行 ,时间为 6 个月。合剂、糖浆剂、搽剂、酒剂、酊剂、浸膏剂、流浸膏剂、软膏、眼膏、膏药剂、栓剂、气雾剂、露剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、洗剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302、相对湿度60%5%的条件进行试验 ,其她要求与上述相同。加速实验的条件对
5、于包装在半透性容器的中药制剂 ,如塑料袋装溶液 ,塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等 ,则应在相对湿度 20%2%的条件 (可用 CH3COOK 1、 5H2O 饱与溶液 ,25,相对湿度 22、 5%)进行试验。2、长期试验长期试验就是在接近中药的实际贮存条件下进行,其目的就是为制订中药的有效期提供依据。供试品三批,市售包装 ,在温度252,相对湿度 60%10%的条件下放置 12 个月。每 3 个月取样一次 , 分别于 0 个月、 3 个月、 6 个月、 9 个月、 12 个月 ,按稳定性重点考察项目进行检测。 12 个月以后 ,仍需继续考察 ,分别于 18 个月、24 个月、 36 个月取样进行检
6、测。将结果与 0 月比较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性 ,一般应按 95%可信限进行统计分析 ,得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小,则取其平均值为有效期限;若差别较大 ,则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品,不作统计分析。对温度特别敏感的中药制剂,长期试验可在温度62的条件下放置 12 个月 ,按上述时间要求进行检测 ,12 个月以后 ,仍需按规定继续考察,制订在低温贮存条件下的有效期。此外 ,有些中药制剂还应考察使用过程中的稳定性。药包材与药物的相容性试验药包材与药物的相容性试验就是指考察药包材与药物间就是否发生迁移或吸附等现象,进而影响药物质量而进行的一种试验。广
7、义来说就是指药包材与药物间的相互影响或迁移,它包括物理相容、 化学相容、生物相容。选用对药物无影响、 对人体无伤害的药用包装材料必须建立大量的实验基础上。加速实验的条件一、药包材与药物相容性试验的目的药包材对保证药品的稳定性起着重要作用,因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器就是药品的一部分 ,尤其就是药物制剂中 ,一些剂型本身就就是依附包装而存在的 (如气雾剂等 )。由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同 ,导致不恰当的材料引起活性成分的迁移 ,吸附甚至发生化学反应 ,使药物失效 ,有的还会产生严重的副作用。为此 ,国家食品药品监督管理局
8、发布了直接接触药品的包装材料与容器管理办法、药品包装、标签与说明书管理规定 ( 暂行 ) 二个局长令 , 以切实从根本上保证用药的安全性、 有效性、均一性。这就要求在为药品选择包装容器 ( 材料 ) 之前 , 必须检验证实其就是否适用于预期用途 , 必须充分评价其对药物稳定性的影响 , 评定其在长期的贮存过程中 , 在不同环境条件下 ( 如温度、湿度、光线等 ),在运输使用过程中 ( 如与药物接触反应 , 对药物的吸附等 ) 、容器 ( 材料 ) 对药物的保护效果与本身物理、 化学、生物惰性 , 所以在使用药包材之前需做相容性试验。药包材与药物相容性试验应充分考虑包装与包装对内容物 (药物 )
9、的影响 ,以及内容物对包装的影响。鉴于此 ,必须进行旨在支持新药或者销售最终药品的包装的相容性研究。一个完整的相容性研究计划 ,应该作出在各种贮存条件下对包装与内容物的全面评价 ,其中包括在已知浓度的天然的或人工的光照射下的反应。二、药包材与药物相容性试验的原则药包材与药物相容性试验提供的就是一种试验方法,就是一种试验信息的反映 ,并不单纯作为实验结果的评判 ,它对于选择适宜的包装材料 (形式 )起指导作用。国家食品药品监督管理局 药品注册管理办法 ( 暂行 ) 已将药品包装材料与药物相容性资料列为必备资料。(一)、药物在选择药包材材料、 容器时 ,应首先考虑其保护功能 ,然后考虑材料、容器的
10、特点与性能 ,包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。(二)、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、无生物意义上的活性、 微生物数在控制范围内、 与其它包装物有良好的配合性、适合于自动化包装等。(三)、在评价之前药包材与药物应分别符合相应标准。加速实验的条件(四)、药包材与药物相容性试验应考虑以下几个方面:1.形成包装单元时 ,各包装物应有良好的配合性。2.药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力 (如钴 60 消毒等 )。3.同一包装单元中 , 首次至末次使用期间药物的一致性。4.对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力。(五)、所有样品均为上市 (对新药可采用拟上市 )
11、包装。(六)、所有试验均应至少取3 个不同的批号药品及包装材料或容器。三、药包材与药物相容性试验的应注意的问题(一)、密闭容器及物理相容(二)、温、湿度变化、光照变化(三)、贮存温度、不同气候带的影响(四)、降解或分解产物(五)、材料中的添加剂四、各种制剂类型与药用包装材料相容性试验的设计要求药用包装材料与药品稳定性 (药用包装材料与药物的相容性 )试验就是在一个具有可控的环境内 ,选择一个实验模型 ,使药用包装材料与药物互相接触或彼此接近地持续一定的时间周期 ,考察药用包装材料与药物就是否会引起相互的或单方面的迁移、变质 ,从而证实在整个使用的有效期内,药物能保持其安全性、 有效性、均一性、
12、并能使药物的纯度继续受到控制。试验第一部分 : 实验条件1. 响因素试验本试验就是在比加速试验更激列的条件下进行,以探讨药物固有的稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物或发生物质迁移的途径与迁移物质 ,为药物生产工艺、包装材料的选择、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学的依据。(1) 高温试验将供试品于 40温度下放置 10 天, 与第 5 天与第 10 天取样 , 按本试验所设计的药品及药包材相应的考察项目进行检测; 若供试品有明显变化的话, 则宜在加速实验的条件25条件下同法进行试验。 若 40无明显变化 , 可不再进行 25试验。对温度特别敏感的药物 , 预计只能在
13、冰箱中 (4 8) 条件下 , 同法进行试验。(2) 湿度试验将供试品置于恒湿密闭容器中 ,在 (25 2) 、相对湿度 (90 5)%的条件下 , 放置 10 天, 于第 5 天与第 10 天取样 , 按本试验所设计的药品及药包材相应的考察项目进行检测 , 同时准确称量试验前后供试品的重量 , 以考察供试品的吸湿、 潮解的性能。必要时 , 可在 (252) 、相对湿度 (20 2)%的条件下 , 同法进行试验。(3) 强光照射试验将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内,于照度为4500lx 500lx条件下放置 10 天,于第 5 天与第 10 天取样 , 按本试验所设计的药品
14、及药包材相应的考察项目进行检测 , 特别要注意供试品的外观变化。此外 , 根据药物及药包材的性质, 必要时可设计试验 , 探讨迁移、富氧及其它条件对产品的影响 , 着力研究分解产物的分析方法。2。加速试验此试验就是在超常的条件下进行的。在温度402、相对湿度 75 5%的条件下 , 放置 6 个月。在试验期间于第1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末取样一次 ,按本试验所设计的药品及药包材相应的考察项目进行检测。对溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。对温度特别敏感的药物, 预计只能在冰箱中 (4 8 ) 条件下保存的药物制剂,可在 (25 2) 、相对湿度 (60 10)%的条件下
15、 , 时间为 6 个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、滴眼剂、栓剂、气物剂、泡腾片及炮腾颗粒宜直接采用温度 (30 2)、相对湿度 (60 5)%的条件下进行试验 , 时间为 6 个月。对于包装在半透性容器的药物制剂 , 如塑料袋装溶液、 如滴眼剂用塑料容器、滴鼻剂用塑料容器等 , 宜在相对湿度 (20 2)%的条件下进行试验 , 时间为 6 个月。3.种贮存条件与长期试验长期试验就是在药品包装材料、 容器包装药物后 ,在模拟药物的实际贮存的条件下进行试验 ,以考察药用包装材料对药物的保护功能 ,确保药物在有效期内的质量。加速实验的条件试验时 ,取供试品于温度 (252) 、相对湿度 (60 10)%
16、,放置 12 个月。每 3个月取样一次 , 分别于 0 个月、 3 个月、 6 个月、9 个月、 12 个月按本试验所设计的药品及药包材相应的考察项目进行检测。12 个月以后 , 仍需继续考察 , 分别于18 个月 24 个月、 36 个月取样进行检测。将结果与0 月比较 , 以考察药用包装材料对药品的保护功能。由于实验数据的分散性, 一般应按 95%的可信限进行统计分析。如三批统计分析结果差别较小, 则取平均值 ; 若差别较大 , 应取最小值为作为体现药用包装材料的保护功效指标; 若数据显示数值较稳定 , 可不作统计分析。对温度特别敏感的药物制剂 , 长期试验可在温度 (6 2) 的条件下
17、, 放置 12 个月 , 按上述时间要求进行检测 ,12 个月以后 , 仍需按有关规定继续考察 , 以证实药用包装材料对药物制剂的保护功效。此外 , 对药物制剂与药用包装材料还应考察使用过程中的稳定性。对于试验方法尚需进行方法学的验证 ,应使实验方法具有足够的准确性、 适宜的灵敏性与专属性、试验的结果应具有重复性与重现性。必要时可对药品及药用包装材料、容器进行留样观察试验。第二部分 :包装材料部分药用包装材料、容器作为一种特殊使用的包装材料 ,需要对药品的功效有足够的保护功能与体现较低的毒性。考虑到 ,药物制剂选用不当药包材或不适宜的包装形式的现象屡有发生 ,结果使最稳定的药物制剂失效。因此
18、,在为特定的药物选择药用包装材料、容器的适宜形式之前 ,必须充分评价这些材料 (形式 )对药物稳定性的影响 ,以及评定在长期的贮存过程中 ,在不同的环境条件下 ,药用包装材料、 容器对药物的保护功能。药物原料及药物制剂常选用的包装材料有 :玻璃、金属、塑料、橡胶等 ,不同材料进行本试验时 ,分为 :1、 玻璃玻璃主要考察的项目应包含:碱性离子的释放、不溶性微粒(或脱片试验 )、金属离子向药物制剂的释放、药物与添加剂的被吸附性、有色玻璃的避光性。2、 橡胶橡胶主要考察的项目应包含:溶出性、吸附性、化学反应性、不溶性微粒。3、 金属加速实验的条件金属主要考察的项目应包含:被腐蚀性、金属离子向药物制剂的释放性、金属覆盖层就是否有足够的惰性。4、 塑料塑料主要考察的项目应包含:双向穿透性、溶出性、吸附性、化学反应性。