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1、妊娠期治疗药物监测与剂量方案调整李 军山东省立医院( 济南 ,250031)1 妊娠期治疗药物监测的临床意义治 疗 药 物 监 测 指 在 临 床 药 物 治 疗 的 过 程中，在观察药物疗效的同时，定时采集患者血液（或尿液、唾液等体液） ，测定其中的药物浓度，探讨其体内过程，根据患者的具体情况，借助先进的分析技术与计算机技术，利用药代动力学的原理和公式，使给药方案个体化。作为特殊的人生阶段，妊娠期妇女经常应用多种药物。当必须用药时，应选择最安全的药物及最佳剂量方案以适合妊娠期胎儿 - 母体单位变化的需要。由于担心不良反应发生，孕期用药通常倾向于使用较低剂量， 这是错误的。这种做法可使妊娠时血
2、药浓度降低的程度进一步加剧，从而使产生无效治疗或耐药性的可能性增加。某些长期存在的慢性疾病如癫痫、心理障碍、心脏病、高血压、感染性疾病及产科疾病如早产、子痫，需要持续的药物治疗，而有些药物治疗范围较窄。了解这种情况下药物的动力学特征，并进行血药浓度监测有十分重要的临床意义。孕期进行治疗药物监测的标准与非孕期有根本的区别，但两者的最佳血浓度范围是一致的。当使用治疗范围窄、治疗范围明确、妊娠期呈现不同动力学特征的药物时应特别注意并密切监测。对于妊娠期血浓度降低的药物，如苯妥英、苯巴比妥或地高辛，为达到最佳疗效应增加剂量，但产褥期为避免过量则应降低剂量。对于具有饱和动力学特性的药物如苯妥英尤其重要。
3、妊娠期和分娩期，经常合用许多药物，因此应注意可能产生的药物相互作用。当报告药物的临床效果和动力学数据时不应忽视可能存在的药物相互作用，并与妊娠引起的作用相区别。2 娠期治疗药物监测的范围治 疗 药 物 监 测 临 床 用 于 效 应 与 血 浓 度 或血浓度范围相关的一类药物。监测血浓度可直接观察治疗效应和毒性效应不解得到的信息资料，如产生治疗效应和毒性效应的浓度，高于或低于治疗浓度范围的临床表现，剂量与取样间的关系等。通过确定一定血浓度药物期望效应、非期望效应和毒性效应发生的频率和程度修饰、调整剂量方案，完善整个治疗过程。由于妊娠妇女特殊的生理特点，药物的体内吸收、分布、转化与代谢、排泄过程
4、发生很大变化，从而相同药物治疗方案可能产生不同的临床表现，如由于妊娠期大量雌孕激素的影响，胃酸和蛋白酶分泌量减少， 胃肠蠕动减慢，弱酸性药物如水杨酸吸收减少，而弱碱性药物如镇痛、安眠药吸收增加。同时，妊娠期肝脏酶系统与转化功能降低，而易导致药物的蓄积中毒。因此，进行妊娠期妇女的治疗药物监测有更加重要的临床意义。作为一般原则，治疗药物监测适于以下情形。1、预防用药。预防用药无治疗终点，或治疗终点对之以确定，如哮喘、癫痫、心律失常等疾病。对于预防用药，作为判断效应的指标，血浓度比剂量更有临床意义。2、窄治疗窗的药物。药物的毒性效应浓度与治疗效应浓度十分接近，剂量的微小变化，即可引起效应的较大变化。
5、测定血浓度可以保证有效浓度范围，最大限度的减少与剂量有关的毒性。如洋地黄苷类、氨基糖苷类、利多卡因、氨茶碱等。3、易产生耐药性的药物。妊娠期妇女易发生焦虑等精神症状，因此常使用麻醉性镇痛药、巴比妥类催眠药等，监测这类药物的血浓度可避免其耐药性产生。4、毒性反应与疾病本身相似的药物。毒性反应与疾病的临床症状仅凭医生的临床经验或患者的临床表现难以判断，如洋地黄类药物引起的恶心、呕吐、心律失常，氨茶碱引起的心律失常，环胞素A 引起的肾毒性，测定血浓度有助于做出正确判断，并作为增减剂量的依据。5、某些抗感染药物。不同抗感染药物的最低抑菌浓度因致病菌不同而异，因感染部位不同而异，而一般方法确定抗感染药物
6、的治疗浓度十分困难，过程十分复杂。如庆大霉素用于假单孢菌属治疗的浓度高于用于治疗其他致病菌引起的感染的浓度，而用于治疗革兰氏阴性 肺 炎 杆 菌 感 染 的 浓 度 比其 他 感 染 所 需 浓 度高。因此，监测血浓度有助于确定药物的最低抑菌浓度。6、妊娠期妇女的生理变化导致妊娠期所用药物的体内处置受到影响，产生效应的血浓度增加或降低，临床效应难之以预测，测定血浓度有助于减少或避免因机体吸收、分布、转化与代谢、 排泄的变化而引起的血浓度的变化，有助于避免无效治疗或毒性治疗。3 妊娠期设计、调整、修饰剂量方案的动力学依据3.1 分数（ Qk e ）和分布容积分数 (Qv )基于假设，相同药物浓度
7、应产生相同的疗效，药物效应的差异大多由于药动学性质的改变而非靶器官敏感性差异所致。剂量方案应适合不同个体病人，以便使所有病人产生相同效应浓度。对于孕妇应制定个体化剂量方案，充分考虑妊娠引起的药动学参数的改变，即孕妇吸收、分布、消除能力的变化。如果已知非孕妇给药方案，孕妇用药剂量及给药间隔以非孕妇女用药剂量和给药间隔乘以相应参数获得。孕妇消除速率常数Ke与非孕妇消除速率常数Ke 存在相关性，消除速率分数可以下式表示：式 1ke 1Qke=Qke 表明孕妇与非孕妇消除速率的差别。与此相应的是孕妇表观分布容积V与非孕妇的表观分布容积V 可用同样方式表示：v 式 2Qv =vQv 表示孕妇的分布容积与
8、非孕妇的差别。3.2 妊娠期用药孕妇用药方案可根据 Qke 和Qv 调整。由于在概念上， 分布容积 V 是一比例因子，是一个数学概念，用于描述用药剂量（ D）与血浆浓度（ C）的相对值，即D式 3V=C上式表明分布容积的变化将影响血浓度C的变化。 由于妊娠期孕妇体重及组成成分变化，许多药物的分布容积发生改变, 结果导致服用相同剂量药物的孕妇与非孕妇产生不同的血浓度。因此，孕妇若要得到与非孕妇相同的血浆浓度，用药剂量必须用参数Qv 加以修饰。3.3 负荷剂量D *长期间断性药物治疗包括负荷剂量D* 、维持量 D及给药间隔。作为常规，当药物有较长半衰期时， 由于 45 个半衰期方可达稳态浓度Css
9、 ，应给予负荷剂量，才能迅速达到理想的治疗效果。半衰期短的药物，由于可迅速达到Css ，没有必要使用负荷剂量。如果要使孕妇达到与非孕妇相同的初始药物浓度，孕妇负荷剂量应乘以Qv ，即式 4D * = D * Qv3.4 维持量 D 和给药间隔间断性给药应修正剂量方案，以使所有病人在剂量间隔内获得相同的峰浓度（Cmax ）和谷浓度 （Cmin ），以及相同的时间 - 浓度曲线下面积AUC。由于不同消除速率导致血浆药物浓度曲线斜率不同，因此同一给药方案很难满足所有治疗需要。应根据药物的作用机理和治疗指数选择可获得最佳疗效和最小不良反应的峰谷浓度或时间 - 浓度曲线下面积。 对于杀菌剂必须获得最大浓
10、度。而对于抑菌剂则应在整个治疗过程中维持最低抑菌浓度。强心甙类、抗惊厥药或茶碱，为得到理想疗效和最小毒性反应，治疗期间应维持最低效应浓度。由于许多药物消除速率常数非孕妇女与孕妇女间存在差异，因此应修饰给药间隔和给药剂量，具体选择调整那一种参数应结合临床需要，全面考虑。通常治疗方案以简单为原则。因此复杂、费时的剂量方案无意义。故对于间断性给药必须制订简单的剂量方案，类似肾损害病人剂量调整方案。但一定要认识到由于孕期肾功能增强而非损害，药物分布容积发生改变，故孕妇的情况有所不同。水溶性药物如氨苄青霉素、匹氨青霉素或氨基甙类的血浆浓度妊娠期明显降低，为达到正常的治疗浓度应增加给药剂量或缩短给药间隔。
11、由于孕妇与非孕妇药物消除动力学参数明显不同，孕期给药可按下列规则调整剂量。1 维持一般给药间隔，但常用维持量乘Qke 加以修饰。规则 1： =D=DQke式 5当剂量间隔等于或小于药物半衰期，即剂量间隔 =/t 1/2 1 时，采用该方法。多数作用可逆的药物属于此类。原则上，该方法可获得相同时间 - 浓度曲线下面积。2 为获得恒定的相对剂量间隔而采用的方法。 剂量间隔除以 Qke， 得修饰后的剂量间隔 。 如 Qke 1, 则 短 于 ; 缩 短 程 度 与t 1/2 :t 1/2 直接相关。必须指出的是，半衰期t1/2为一级消除速率常数 Ke的另一方式，两者数学关系式如下：t 1 / 2 =
12、ln 2= 0 .693式 6keke表明两参数相关，即：式 7ke=t t 1/ 2Qke=ket 1/ 2规则 2： =/Q ke式 8D = D该法可产生相同的峰谷浓度。3.5根据动力学参数的差异计算孕妇与非孕女性的用药剂量以氨苄青霉素为例。1 连续输注26 位妇女妊娠期和妊娠后静注相同剂量氨苄青 霉素 分布容 积均 值V/G=和 半衰期t 1/2数据如表1 所示。表 1 分布容积均值 V/G=和半衰期t1/2 数据(l/kg)t 1/2(min)妊娠期0.5539非孕期0.4144从以上数据可得 Ke1=1.07h -1 , Ke=0.94h-1 ,Qke=1.14。假定非孕妇平均体重
13、为60kg，妊娠期间增加约10kg，妊娠未平均体重为70kg。 因而 孕 妇 的 分 布 容 积 V1=38.5L, 而 非 孕 妇 为V=24.6L。因此 Qv=1.56。已知 Css 与单位时间内的用药剂量D/t成正比，与总体消除速率常数Ke 和分布容积V成反比 , 如式14.10 。CssD/t式 9=?Vke重排后为： D / t = Css ? Ke? V 式 10因此，在确定期望的Css 以后 , 根据上述公式及孕妇与非孕妇间参数的差异，则很容易计算出所需的剂量方案 D/t 。假如孕妇和非孕妇的Css 为 2g/ml, 则非孕妇女用药剂量为D/t=2g/ml 0.94h-1 0.4
14、1l/kg 60kg=46.24mg/h，孕妇用药剂量为D/t=2 g/ml 1.07h-1 0.55l/kg 70kg=82.39mg/h( 由于K e乘V与Cl 成正比，因此D/t=C ss Cl ，D =CssCl) 。孕 妇 与 非 孕 妇 女 存 在 明 显 的 动 力 学 差 异（通常以QV和QKe 或QCL表示） , 孕妇剂量调整可按如下公式进行。D /t=D/tQvQke=46.24mg/hour 1.56 1.14=82.23mg/h， 或 D /t=D/t Qcl;( 这里 Qcl=Cl/Cl) 。2 间歇性给药非孕妇女的正常给药方案为 D=D*=500mg，给药间隔 =8
15、 小时 , 可按规则 2 制定孕妇给药方案。由于通常更倾向于保持固定给药间隔，因此也可根据规则1 调整用药方案（由于药物的半衰期较短，故 D=D* ），因此 =8h，=D* QkeD=D* QVQKe=500mg1.56 1.14=889.2mg这些结果与实际血浓度极为一致，即相同剂量时孕妇比非孕妇血浓度低50%，因此给药剂量需加倍， 方使孕妇血浓度维持在正常范围。很明显，如果不考虑Qvt和Q 或Q 等因子，kecl则孕妇与非孕妇女血浆药物浓度不同。如头孢菌素衍生物稳态血浓度孕妇即低于非孕妇女。必须强调的是，目前尚不能确知大多数药物妊娠期的Qv 和Qke 或Qcl ，但有证据表明，多次给药孕妇
16、和非孕妇女的血浓度不同。如，足月妊娠妇女每日服用地高辛0.25mg，血浓度为0.6 0.2ng/ml ， 而分娩1 个月后按照相同方案服 用 相 同 剂 量 的 地 高 辛 ， 血 浓 度 为1.1 0.1ng/ml 。C ss /C ss 之比为1.8 ，提示欲获相同稳态血浓度，孕妇所需用药剂量为非孕妇女的1.8 倍。这些简单的原则有助于使所有病人获得相同药物时间 - 浓度曲线，根据孕妇和非孕妇的药物消除动力学的不同，所有建议均为折中的或粗糙的。患者间的个体差异，包括妊娠不同阶段、临床状况等的复杂性，采用一成不变给药方案将导致错误甚至失败的治疗。因此，为获得成功治疗，给药方案需要根据血浓度以及该浓度时患者的临床表现，认真评价，加以修饰，特别是对治疗范围窄或动力学特征复杂药物。