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1、药品不良反应信息通报（第15期 国外信息版）（2008年7月）编者按:药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。药品不良反应信息通报面向社会公开发布，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。随着药品市场的全球化，药品不良反应监测也趋于国际化，其他国家的不良反应监测信息对保障我国公众用药安全具有非常重要的作用，也是我国药品不良反应监测工作的重要内容之一。药品不良反应信息通报国外信息版将介绍国外其他监管部门发布的最新安全性信息，分析安全性信息发布的背景及相关技术资料，同时参考通报品种在我国临床使用情况，评估其在我国的效益/风险
2、。发布药品不良反应信息通报国外信息版旨在让广大人民群众，尤其是医务工作者，全面了解和掌握最新药品不良反应监测信息，降低或尽量避免严重不良反应的重复发生，从而为保障公众用药安全筑起一道有效屏障。使用重组人红细胞生成素应控制血红蛋白浓度一、背景2006年11月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）就发表在新英格兰杂志上的一项临床研究结果发布安全性公告。公告称，一项名为“CHOIR”的研究发现：未接受透析治疗的慢性肾病患者使用阿法依泊汀（epoetin alfa，重组人红细胞生成素）以期将血红蛋白（Hb）浓度提高到说明书推荐的浓度（12 g/dL）以上，结果出现死亡、心肌梗死，或因心衰和脑卒中住院
3、的风险升高1。2007年1月26日，美国FDA和Amgen公司共同发布了一项大型、多中心、随机、安慰剂对照临床试验结果。试验发现，肿瘤患者使用达依泊汀（darbepoetin alfa，长效重组人红细胞生成素）治疗肿瘤本身引起的贫血，患者的输血需求没有减少，且死亡率增高。此后，美国、欧盟等的药品管理部门曾多次发布关于重组人红细胞生成素（rHuEPO）的安全性公告，警示该类药品可能导致死亡率增加、发生严重心血管和血栓事件及促进肿瘤增长的风险。FDA已于2007年对重组人红细胞生成素的说明书进行了修改。自2006年报道rHuEPO的风险以来，国家药品不良反应监测中心一直对该类药品保持高度关注，及时
4、跟踪国外最新的安全性信息，并在国家食品药品监督管理局网站（）、中心网站（）等载体报道了相关信息，同时密切关注我国rHuEPO的不良反应发生情况。虽然我国目前尚未发现rHuEPO上述风险相关的研究和报告，但是为使广大医护人员和患者及时了解rHuEPO可能诱发的风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。二、产品基本情况rHuEPO是经重组DNA技术产生的红细胞生成素，为165个氨基酸组成的糖蛋白。其与红系祖细胞的表面受体结合，刺激红系祖细胞的分化，rHuEPO亦可促使红细胞自骨髓向血液中释放，进而转化为成熟红细胞。另外，rHuEPO有稳定红细胞膜，提高红细胞膜抗氧化酶的功
5、能。rHuEPO主要用于治疗肾功能不全所致的贫血，临床上还用于肿瘤相关贫血和外科围手术期的红细胞动员等。国内不同企业该类药品的适应症不完全相同。rHuEPO的商品名有罗可曼、弘能、宁红欣、雪达升、佳林豪、怡普利、依普定、怡宝、利血宝、益比奥、依倍、济脉欣、环尔博、赛博尔、诺之素等。三、rHuEPO的安全性风险美国FDA等药政部门发布的关于rHuEPO的安全性信息及研究资料涉及的多项临床研究显示，使用该类药品使得Hb浓度维持在说明书推荐浓度（12g/dL）以上的病人存在死亡率增加、发生严重心血管和血栓事件及促进肿瘤增长的风险。（一）肾病患者研究11：1432名未透析的肾功能衰竭贫血患者被分配到两
6、个治疗组，两组患者均用阿法依伯汀治疗贫血，Hb维持浓度均数分别为13.5g/dL和11.3g/dL。研究显示，高Hb浓度组患者发生严重心血管事件（死亡、心肌梗死、脑卒中、充血性心力衰竭）的发生率为17.5%（125/715），低Hb浓度组发生率为13.5%（97/717），高浓度组更易发生严重心血管事件（HR=1.3，95%CI:1.01.7，p0.03）。研究22：1265名透析的肾功能衰竭贫血患者被分配到两个治疗组，两组患者均用阿法依伯汀治疗贫血，红细胞比容均数分别为423%和303%。研究显示，高Hb浓度组患者死亡率为35%（221/634），低浓度组死亡率为29%（185/631），高
7、浓度组死亡率增高的原因尚不清楚。非致死性心肌梗死（3.1% vs 2.3%）、透析血管通路栓塞（39% vs 29%）及其他血栓事件（22% vs 18%）在高浓度组中也有较高的发生率。（二）肿瘤患者乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、淋巴瘤和非小细胞肺癌的患者使用rHuEPO使得Hb浓度维持在12 g/dL以上时，病人的肿瘤增长速度加快和/或生存率降低（详见表1）；对于使用rHuEPO使得Hb浓度维持在12 g/dL以下的病人，还没有排除肿瘤增长速度加快、死亡率升高的风险。临床对照试验并没有表明肿瘤病人使用rHuEPO能够改善贫血症状、生存质量和健康状况。（三）艾滋病患者临床对照试验并没有表明使用齐多
8、夫定的艾滋病患者使用rHuEPO能够改善贫血症状、生存质量和健康状况。（四）外科手术病人在没有使用抗凝药物的情况下使用rHuEPO，静脉血栓形成的几率增加。表1：针对肿瘤患者应用rHuEPO的临床对照研究结果原患疾病（n）放化疗措施治疗药物目标Hb（g/dl）Hb达到浓度（中位数，Q1，Q3）结 果统计学参数（HR，95%CI，P）乳腺转移癌（939）化疗阿法依伯汀121412.9，12.2，13.312个月生存率降低（70% vs. 76%）1.3，1.071.75，0.012 3淋巴瘤（344）化疗达依泊汀1315（男）1314（女）11，9.8，12.1总体生存率降低1.36，1.02
9、1.82，- -乳腺癌（733）化疗达依泊汀12.51313.1，12.5，13.7生存率降低（86% vs. 90%）3年无进展生存率降低（72% vs. 78%）1.42，0.932.18，- -；1.33，0.99 1.79，- -子宫颈癌（114）化疗放疗阿法依伯汀121412.7，12.1，13.3生存率降低（61% vs. 71%）3年无进展生存率降低（59% vs. 62%）局部控制率降低1.28,0.68 2.42，- -1.06,0.58 1.91，- -头颈癌（351）放疗阿法依伯汀14（女）15（男）- -5年局部无进展生存率降低总体生存率降低1.62，1.222.14，
10、0.0008；1.39，1.051.84，0.024头颈癌（522）放疗达依泊汀1415.5- -5年局部控制率降低总体生存率降低1.44，1.061.96，0.021.28，0.981.68，0.08非小细胞肺癌（70）未放化疗阿法依伯汀1214- -总体生存率降低（中位数：63天vs.129天）1.84，- -，0.08非骨髓恶性肿瘤（989）未放化疗达依泊汀121310.6，9.4，11.8总体生存率降低（中位数：8个月vs.10.8个月）1.3，1.071.57，- -注：“- -”表示内容缺失或不详。四、关于rHuEPO的不良反应情况检索国家药品不良反应监测中心病例报告数据库，截至2
11、008年6月10日，检索到rHuEPO相关病例141例，其中严重病例5例。不良反应主要表现为：高血压、皮疹、头痛、瘙痒、发热、贫血加重、心悸、恶心、局部疼痛、肝功能异常、凝血功能亢进、过敏样反应、呕吐、肌痛、关节痛、乏力、胸闷、头晕、腹泻、过敏性休克等。死亡病例1例，其不良反应为过敏性休克。未检索到严重心血管和血栓事件及促进肿瘤增长相关的严重不良反应病例报告。五、建议鉴于不合理使用rHuEPO的患者可能存在上述风险，医生处方rHuEPO时，应权衡使用rHuEPO的风险与效益；如需用药，应严格按照说明书适应症使用该类药品，并监测患者的Hb浓度；针对不同疾病，严格按照说明书或参考相关权威医疗指南控
12、制Hb浓度；目前资料显示，正确合理使用rHuEPO的效益仍然大于风险，对于目前正在用药的患者，在没有咨询医生之前不要擅自停药，如患者或其看护者发现上述风险或相关症状应及时告知医生。参考信息：1. Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. Correction of Anemia with Epoetin Alfa in Chronic Kidney Disease. N Engl j Med. 2006; 355:2085-98.2. Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al. The effects of normal as
13、 compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. NEJM.1998;339:584-90.3. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, et al. Maintaining Normal Hemoglobin Levels with Epoetin Alfa in Mainly Nonanemic Patients with Metastatic Breast Cance
14、r Receiving First-Line Chemotherapy: A Survival Study. JCO. 2005; 23(25): 1-13.4. Henke M, Laszig R, Rbe C, et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet.2003; 362:1255-1260.警惕吗替麦考酚酯的生
15、殖毒性一、背景2007年10月，罗氏公司分别与美国、英国药品管理部门共同发布信息，警告妊娠期间使用吗替麦考酚酯（商品名：骁悉）可能增加流产和先天畸形的风险，强调育龄女性患者必须采取有效措施避孕。美国吗替麦考酚酯的妊娠期用药分类也因此从C类（不能排除对胎儿产生伤害的风险）改变为D类（存在对胎儿产生风险的证据）。国家药品不良反应监测中心一直对吗替麦考酚酯的安全性问题保持关注，及时跟踪国外最新研究和报道，并在国家食品药品监督管理局网站（）、中心网站（）等载体上报道了相关信息，同时密切关注我国药品不良反应的发生情况。虽然我国目前尚未收到与吗替麦考酚酯相关的生殖毒性报告，但为使广大医务人员和患者及时了解
16、吗替麦考酚酯的使用风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。二、产品基本情况吗替麦考酚酯（又名霉酚酸酯）是一种免疫抑制剂,1997年在我国获准上市，有片剂、胶囊剂和注射剂。主要用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者预防器官的排斥反应，常与其他免疫抑制剂，如环孢素A、他克莫司、皮质类固醇等同时使用。吗替麦考酚酯口服或静脉给药后吸收迅速，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸。麦考酚酸通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶阻止鸟嘌呤的合成,并可选择性阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖,发挥免疫抑制作用。三、吗替麦考酚酯的生殖毒性罗氏公司称，根据美国全国移植后妊娠登记处（
17、NTPR）的数据和罗氏公司遍布全球的不良事件报告系统收集的数据，在妊娠期间使用吗替麦考酚酯可能会增加妊娠头3个月发生流产和先天畸形的风险，特别是外耳和面部畸形（包括兔唇、腭裂），以及肢端、心脏、食道和肾脏畸形。（一）NTPR数据2006年12月，NTPR公布了前瞻性研究数据，24名女性移植患者在接受吗替麦考酚酯治疗期间共报告了33次妊娠，其中15次自然流产（45%），其余18次产下活婴。在这18个婴儿中，有4个出现了结构畸形（22%）。（二）不良事件监测数据罗氏公司回顾了1995年至2007年药品上市后不良事件监测数据，在77名妊娠期间暴露于吗替麦考酚酯的妇女中，25名发生自然流产，14名的婴
18、儿或胎儿出现畸形，其中有6个耳部畸形。（三）临床前动物试验数据在临床前动物生殖毒性研究中也曾观察到类似的结构畸形。罗氏公司在开发吗替麦考酚酯过程中进行的动物生殖毒性研究表明，即使未发生母体毒性，胚胎吸收和畸形的发生率也有所增加。根据体表面积进行换算，雌性大鼠和家兔接受的吗替麦考酚酯的剂量分别相当于人类肾脏和心脏移植患者建议剂量的0.02至0.9倍。在子代大鼠中，发生的畸形包括无眼、无下颌和脑积水。在子代家兔中，发生的畸形包括心脏异位、肾异位、膈疝和脐疝。四、药品不良反应数据库信息截至2008年6月10日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关吗替麦考酚酯的病例报告共365例。主要不良反
19、应表现为：腹泻、腹痛、恶心、呕吐、肝功能异常等消化系统反应；白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制等血液系统反应以及肺炎等感染性疾病。无流产、胎儿或新生儿畸形病例。1995年至2008年3月，世界卫生组织药品不良反应数据库中，有关吗替麦考酚酯的不良反应报告2613例，涉及不良反应7597例次。不良反应表现为胎儿异常的有45例次，其中死胎（包括流产）23例次、畸形15例次（涉及多个器官系统），其他异常7例次。五、建议鉴于吗替麦考酚酯的生殖毒性，建议医生在为育龄女性患者处方吗替麦考酚酯前，一定要排除患者妊娠的可能。应告知患者与吗替麦考酚酯相关的流产和致畸风险，要求患者在开始吗替麦考酚酯治疗之前、治疗期间
20、以及中止治疗后6周内都必须采取有效的避孕措施。医生应与患者商讨避孕方法，告知患者吗替麦考酚酯可能降低口服避孕药中激素的血药浓度，理论上可能降低避孕药的有效性，因此最好同时采取两种避孕措施。患者应积极配合医生提出的孕检要求，认真阅读说明书中有关产品风险的提示信息。计划怀孕的妇女，应就使用吗替麦考酚酯的利弊问题咨询医生。药品生产企业应加强药品上市后的监测工作，及时报送不良反应报告，并将药品的风险信息有效地传递给医护人员和患者。参考信息：http:/www.fda.gov/medwatch/safety/2007/CellCept_dearhcpoct07.pdf警惕抗癫痫药可能存在的自杀风险一、背
21、景2008年1月31日，美国食品药品监督管理局（FDA）向医务人员发布有关抗癫痫药的安全性信息，警示服用抗癫痫药患者可能存在自杀观念或自杀行为（包括自杀企图和自杀死亡）的风险。FDA分析了11种抗癫痫药的安慰剂对照临床研究数据，数据显示服用这些药物的患者，自杀观念和自杀行为的风险约为服用安慰剂患者的2倍。鉴于此，FDA将与制药企业共同协作在抗癫痫药产品说明书上补充相关信息。自报道抗癫痫药的风险以来，国家药品不良反应监测中心一直对该类药品保持高度关注，及时跟踪国外最新的安全性信息，并在国家食品药品监督管理局网站（）、中心网站（）等载体报道了相关信息，同时密切关注我国抗癫痫药的不良反应发生情况。目
22、前，医护人员、患者及家属对抗癫痫药可能导致自杀观念或自杀行为的风险的认知度不高，为使相关人员了解抗癫痫药可能诱发的自杀风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。二、相关抗癫痫药品种情况FDA分析的11种抗癫痫药包括：卡马西平（carbamazepine）、非尔氨酯（felbamate）、加巴喷丁（gabapentin）、拉莫三嗪（lamotrigine）、左乙拉西坦（levetiracetam）、奥卡西平（oxcarbazepine）、普瑞巴林（pregabalin）、噻加宾（tiagabine）、托吡酯（topiramate）、丙戊酸盐（valproate）、唑尼沙
23、胺（zonisamide）。其中7个品种在我国有批准文号，包括：卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯、丙戊酸盐。普瑞巴林尚未在我国上市，但已获准进行临床研究。三、抗癫痫药与自杀观念或自杀行为风险2005年3月，美国FDA对几种抗癫痫药进行初步分析后，发现该类药物可能增加自杀观念及自杀行为的风险，因此要求抗癫痫药的制药企业提供相关信息，以便审核这些药物与自杀事件的相关性。FDA分析了11种药物的199个安慰剂对照临床试验数据。研究的疾病包括癫痫、部分精神障碍以及其他疾病（包括偏头痛和神经性疼痛）。数据分析涉及药物治疗组27863位患者，安慰剂组16029位患者，纳入分析的患
24、者均在5岁以上。分析结果显示：药物治疗组有4名患者自杀，安慰剂组无患者自杀；药物治疗组有0.43%的患者产生过自杀观念或行为，安慰剂组为0.22%。研究结果还显示(详见表1)，在不同疾病研究对象中，癫痫患者出现自杀观念或行为的相对风险高于其他疾病；患者在开始服药的第1周就观察到自杀观念及自杀行为的风险增高，并至少持续到24周；不同药物和不同人群的研究结果大体一致，且各年龄组间没有显著差异。表1：不同疾病患者自杀观念或行为相对风险及差异疾病药物组（）安慰剂组（）相对风险风险差异（）癫痫3.51.03.52.5精神障碍8.35.21.63.1其他2.00.82.51.2汇总4.32.22.02.1
25、四、国内抗癫痫药关于自杀观念或行为的不良反应情况检索国家药品不良反应监测中心病例报告数据库，截至2008年6月10日，未检索到关于卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸盐引起自杀观念及自杀行为的病例报告。检索到奥卡西平引起自杀观念病例报告1例。以焦虑、激动、敌意、躁狂等（美国FDA信息中列为可能是自杀行为的前兆）为关键词检索国家药品不良反应监测中心病例报告数据库，检索到拉莫三嗪相关病例1例，不良反应为“焦虑”；托吡酯相关病例6例，不良反应名称分别为“烦躁、易怒、情绪激动”、“精神恍惚”、“精神异常”、“激动”、“抑郁”和“精神分裂样反应”；卡马西平相关病例5例，不良反应名称分
26、别为“焦虑”（2例）、“精神分裂样反应”、“精神不集中”、“抑郁”；丙戊酸盐相关病例4例，不良反应名称分别为“躁狂”（3例）和“精神异常”。五、建议鉴于国外研究显示服用抗癫痫药患者可能存在自杀观念或自杀行为的风险，并且此类药物多由患者在家中自服或由看护者监督服用，建议医生处方抗癫痫药时，告知患者、患者家属及看护者关于抗癫痫药可能增加自杀观念或行为的风险；对于目前正在服用抗癫痫药的患者，在没有咨询医生之前，不要擅自停药或改变治疗方案；如发现患者出现焦虑、激动、敌意、躁狂、抑郁或抑郁加重等精神症状，或有伤害自己、远离家人和朋友等想法或行为时，患者家属及看护者应及时告知医生。 参考信息：www.fd
27、a.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/ antiepilepticsHCP.htm.警惕抗抑郁药治疗过程中的自杀风险一、背景近几年，抗抑郁药导致自杀风险增高的问题一直受到国内外药品监督管理部门的关注。自2003年开始，美国、欧盟等一些国家和地区开展了有关儿童、青少年和成年患者使用抗抑郁药引起自杀风险的评估工作。20072008年，在对大量临床资料进行汇总分析的基础上，美国和欧盟分别完成了此项评估工作，并发布信息，警告使用抗抑郁药可能带来的自杀风险，要求企业修改药品说明书，加入相关警示内容。国家药品不良反应监测中心一直对抗抑郁药的安全性问题保持关注，及时跟踪国外最新研究和
28、报道，并在国家食品药品监督管理局网站（）、中心网站（）等载体上发布了相关信息，同时密切关注我国药品不良反应的发生情况。虽然我国目前收到的与抗抑郁药相关的自杀报告较少，但为使广大医务人员和患者了解抗抑郁药的使用风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。二、抑郁症与抗抑郁药抑郁症是一种常见的情感障碍，可由各种原因引起，以情绪低落、思维迟钝和言语动作减少为主要症状，患者甚至出现自杀观念和/或自杀行为（包括自杀企图和自杀死亡）。抑郁症的治疗有多种方式，主要以综合治疗为主，包括药物治疗、心理治疗、物理治疗等。抗抑郁药是当前治疗各种抑郁症的主要药物，能有效解除抑郁心境，同时对焦虑
29、症、强迫症、惊恐障碍等精神障碍也有疗效。抗抑郁药的种类较多，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类（SSRIs）、选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类（SNRIs）、三环类（TCAs）、单胺氧化酶抑制剂类（MAOIs）等。其中SSRIs多数不用于儿童和青少年。三、抗抑郁药与自杀风险抑郁症和其他一些精神障碍本身就与自杀风险相关。无论是否服用抗抑郁药，患者都可能出现抑郁症状恶化、自杀观念和/或自杀行为。国外研究表明，抗抑郁药可能增加儿童、青少年及25岁以下成年人自杀（包括自杀观念、自杀行为）的风险，尤其是在治疗的头几个月。美国一项研究1对在抑郁症（MDD）、强迫症和其他精神障碍的儿童和青少年（18
30、岁以下）中进行的24项短期（小于4个月）安慰剂对照试验进行了汇总分析。这些试验共纳入了4681名受试者，包括9种抗抑郁药。结果显示，受试者在接受抗抑郁药治疗的最初几个月自杀风险相对安慰剂组升高。欧洲药品管理局2005年也完成了对两类抗抑郁药（SSRIs和SNRIs）的评价工作，发现服用这两类药物的儿童和青少年自杀观念、自杀行为的发生风险比安慰剂组高，建议这两类抗抑郁药不用于儿童和青少年。2007年5月，美国FDA发布了有关成年人使用抗抑郁药的风险评估结果2。评估纳入了295项使用SSRIs和其他抗抑郁药的安慰剂对照临床试验，包括了77000余名抑郁症（MDD）和其他精神障碍的成年患者。结果表明
31、，抗抑郁药引起的自杀风险在不同年龄段存在差异：1824岁人群抗抑郁药组自杀风险高于安慰剂组，24岁以上人群抗抑郁药组自杀风险与安慰剂组无显著差异，65岁以上人群抗抑郁药组自杀风险低于安慰剂组。欧洲药品管理局也得出了类似的评估结论，即年轻成年人在使用抗抑郁药治疗时可能存在自杀行为增加的风险，且不同抗抑郁药之间的风险无实质性差异3。四、建议鉴于抗抑郁药与自杀风险可能的相关性，建议对所有使用抗抑郁药的患者进行密切监测，观察是否出现临床症状恶化、行为异常改变（包括出现新的症状）或出现自杀观念、自杀企图。在药物治疗的头几个月，或者在改变剂量、治疗方案时应加强监测。这种监测应一直持续到患者临床症状明显改善
32、为止。抗抑郁药为处方药，请在医生的指导下使用。如果出现临床症状恶化、行为异常改变、自杀观念或自杀企图，应及时咨询医生，由医生决定是否改变治疗方案，包括中断治疗。如果决定停止治疗，药物应该逐渐减量，骤然停药可能引起一些躯体和精神症状，如头痛、头晕、无力、静坐不能、失眠、多梦、焦虑、烦躁等。一些抗抑郁药不用于治疗儿童和青少年的抑郁症，应严格按照药品说明书中适应症和适用人群给药。医疗机构和药品生产企业应加强对抗抑郁药不良反应的监测工作，及时报告不良反应监测信息。参考信息：1Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidality in pediatric subj
33、ects treated with antidepressant drugs. Arch General Psychiatry 2006 Mar;63(3):332-9.2FDA. Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC).2006-11-16. http:/www.fda.gov/ohrms/ dockets/ac/06/briefing/2006-4272b1-01-FDA.pdf.3MHRA. Implementation of warnings on suicidal thoughts and behaviors in antidepressants. 2008-2-4. http:/www.mhra.gov.uk/NewsCentre/ CON2033960.21