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1、中华临床医师杂志(电子版)2014 年 12 月第 8 卷第 24 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 15,2014,Vol.8,No.24 4444 综述 胃癌分子分型研究进展 刘静文 刘红利 张涛 【摘要】 胃癌是发病率及致死率较高的一种恶性肿瘤。胃癌的病理分型是以组织形态结构和 细胞生物学特性为基础，不同类型的胃癌，其形态结构和生物学行为各异，流行病学和分子机制亦 不同，以致现有的胃癌病理分型系统众多。以往常用的病理分型包括 Borrmann 分型、Lauren 分型和 WHO 分型， 已有的这些胃癌分型对临床指导意义有限。
2、 最新的研究对 295 例胃癌进行综合性分子分 析，这是癌症基因组图谱（TCGA）计划工作的一部分，基于对所得数据的分析整合，提出了一种 新的胃癌分子分型，将其分为四个亚型：EBV 感染型；微卫星不稳定（MSI）型；基因组稳定（GS） 型；染色体不稳定（CIN）型。该研究于 2014 年 7 月 23 日在nature在线发表，新发现的胃癌分 子分型有助于胃癌个体化治疗靶向药物的筛选。本文将对胃癌的分子分型研究展开综述。 【关键词】 胃肿瘤； 分子分型 Research progress of molecular type of gastric cancer Liu Jingwen, Liu
3、Hongli, Zhang Tao. Cancer Center, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, China Corresponding author: Liu Hongli, Email: 【Abstract】 Gastric cancer is a kind of malignant tumor which has higher incidence and mortality rate. Its pathological
4、 type is based on the morphological structure of tissue and cell biological characteristics. Not only morphological structure and biological characteristics but epidemiology and molecular mechanism are also different for each type, which makes so many typing systems come out. Usual pathological type
5、s include Borrmann type, Lauren type and WHO type. All these types have limited significance for clinic. The latest research analyzed 295 primary gastric carcinomas at comprehensive molecular stage, which is also a part of TCGA (The Cancer Genome Atlas) project. Ultimately, they put forward a new ty
6、ping system which divided gastric cancer into four types including tumor positive for Epstein-Barr virus (EBV), microsatellite instable (MSI) tumors, genomically stable (GS) tumors and tumor with chromosomal instability (CIN). The study was published in the nature online in July 23, 2014, which cont
7、ributed to targeted drug screening of individualized treatment of gastric cancer. This paper reviewed the development of gastric cancer molecular type. 【Key words】 Stomach neoplasms; Molecular type 1923 年德国病理学家 Borrmann 提出一种胃癌 大体形态分型方法，称为 Borrmann 分型。此分型 一、背景 目前，全球每年新发胃癌 100 余万例，中国占 42%，死亡 70 余万例，中国
8、占 35%。胃癌已成为世 界第三大致死癌种，在中国和日本尤为高发1。以 往常用的病理分型包括 Borrmann 分型、Lauren 分 型和 WHO 分型，这几种分型均是在组织形态结构 和细胞生物学特性的基础上进行。 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.24.028 作者单位：430022 武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院 肿瘤中心 通讯作者：刘红利，Email: 主要根据癌瘤在黏膜面的形态特征和在胃壁内的 浸润方式进行分类，将胃癌分为四型：型（结节 型） ，型（溃疡局限型） ，型（浸润溃疡型） ， 型（弥漫浸润型） ；型胃癌胃壁呈广泛增厚变 硬
9、，又称革囊胃。1965 年 Lauren 根据胃癌的组织 结构和生物学行为，将胃癌分为肠型和弥漫型，后 来称为 Lauren 分型2。 WHO 于 1979 年提出以组织 来源及其异型性为基础的国际分型，该系统将胃癌 分为腺癌（乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印 戒细胞癌） 、腺鳞癌、鳞状细胞癌、类癌、未分化 癌和不能分类的癌。 1990 年 WHO 对胃癌组织分型 进行修改，新的标准将胃癌分为上皮性肿瘤和类癌 两类，上皮性肿瘤包括腺癌（乳头状腺癌、管状腺 癌、低分化腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌） 、鳞腺 癌、未分化癌和不能分类癌。然而这些分型系统临 床意义小，均不能对临床个体化治疗提供有效治疗
10、 靶点， 这使我们迫切的需要寻找一种新的分子分型方 法，为胃癌个体化治疗靶向药物的筛选提供依据。 研究表明，大多数胃癌与感染因素有关，包括 幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori） 3和 EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染4。少部分胃 癌与 E-钙黏蛋白基因（CDH1）5或错配修复基因 （Lynch syndrome）种系突变有关，少数错配修复 缺陷胃癌不表达 CIMP（CpG island methylator ohenotype）中的 MLH16。基于以上相关研究，已 有人用基因表达谱或 DNA 序列来描述胃癌的分子 特征，但尚未形
11、成一个明确的分子分型系统。 2014 年 7 月 23 日在nature在线发表的一篇 论文引起研究人员的广泛关注。作为癌症基因组图 谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）计划工作的 一部分，研究者收集了 295 例未接受过放化疗的原 发性胃癌患者组织和血液标本，采用 6 种分子平台 对样本进行分析，包括： （1）成组体细胞拷贝数分 析； （2）全外显子序列分析； （3）成组 DNA 甲基 化程度分析； （4）mRNA 序列分析； （5）miRNA 序列分析； （6）成组反相蛋白分析（reverse-phase protein array，RPPA） 。77%的样本均进
12、行了以上 6 种分子平台的检测，全部样本 DNA 进行了微卫星 不稳定（microsatellite instable，MSI）检测，107 例样本进行了低通量全基因组测序。通过大量检测 结果计算，基于对所得数据的分析整合，提出了一 种胃癌分子分型，将其分为四个亚型： （1）EBV 感 染型， 其特征包括 PIK3CA 频发突变、 DNA 超甲基 化和 JAK2、CD274 和 PDCD1LG2 扩增； （2）MSI 型，其特征是高突变率，包括编码癌基因信号通路 蛋 白 的 激 活 性 基 因 突 变 ； （ 3 ） 基 因 组 稳 定 （genomically stable，GS）型，其特征
13、包括多发生 于组织学弥漫型中，有 RHOA 突变或 RHO 家族 GTP 酶活化蛋白基因融合现象； （4）染色体不稳定 （chromosomal instability，CIN）型，其具有标志性 的异倍染色体和受体酪氨酸激酶 （Receptor Tyrosine Kinases，RTKs）原位扩增7。 二、EBV 病毒阳性型 EBV 型约占 9%，好发于胃底和胃体，多见于 男性8。研究分别采用 mRNA、miRNA、外显子和 全基因组序列分析来证实 EBV 感染，得到了高度 一致的结果。相反，仅检测到极少量 H.pylori 感染 证据，这说明细菌感染在促进慢性胃病发展为癌的 过程中所起作用不
14、大。 检测非配对肿瘤样本 CpG 甲 基化水平显示，EBV 型有丰富的 CIMP9，这与之 前的研究结果一致10。EBV-CIMP 和 MSI 相关胃- CIMP 中甲基化情况的不同反映了各亚组突变谱和 基因表达的不同。EBV 型的 DNA 超甲基化水平比 任何 TCGA 报道过的肿瘤都要高。EBV 型都有 CDKN2A（p16INK4A）启动子超甲基化。CDKN2A 是细胞周期依赖性激酶抑制基因，为一种重要的抑 癌基因，其启动子发生甲基化后会导致基因不表 达，促进肿瘤发生。但该型缺乏 MSI 相关 CIPM 的 特征性 MLH1 启动子超甲基化11。 EBV 型中多有 PIK3CA 突变12
15、-13，80% EBV 型发生了非无义 PIK3CA 突变，且其突变位点非常 弥散。相反，其他亚型中只有 3%42%的 PIK3CA 突变，且突变多集中于编码激酶的外显子 20 处。 因此， 抑制 PI3K 可用来证实 EBV 型的这一特征7， 并有可能成为该型的治疗靶点。此外，EBV 型多有 ARID1A（55%）和 BCOR（23%）突变，缺乏多见 于 CIN 型的 TP53 突变。 ARID1A 为一种抑癌基因， 其突变与多种肿瘤（如卵巢癌、肝癌、胃癌和乳腺 癌等）的发生相关。BCOR 编码一种抗凋亡蛋白， 在白血病和髓母细胞瘤中同样可见其突变14-15。 研究发现了一个新的频发扩增位点
16、，位于染色 体 9p24.1， 包括 JAK2、 CD274 和 PDCD1LG2 扩增， 该扩增多发生于 EBV 型7。JAK2 编码一种 RTK， 是潜在的治疗靶点16。CD274 和 PDCD1LG2 分别 编码免疫抑制蛋白 PD-L1 和 PD-L2， 并可能成为抗 肿瘤免疫应答的治疗靶点。CD274 扩增与 EBV 阳 性淋巴样肿瘤中有 PD-L1 高表达相一致17-18。 以 上 研究结果提示 PD-L1/2 拮抗剂和 JAK2 抑制剂可能 对 EBV 型治疗有益。 基于以上研究结果， PIK3CA 高频突变提示 PI3K 抑制剂可能对 EBV 型有独特的疗效。ARID1A 和 B
17、COR 频发突变提示其编码蛋白拮抗剂均可能成为 此型患者的新靶向治疗药物。此外，受体酪氨酸激 酶 JAK2 和免疫抑制蛋白 PD-L1/2 的过表达提示 JAK2 拮抗剂和以增强抗肿瘤免疫反应为靶点的 PD-L1/2 拮抗剂也可能成为此型胃癌患者的治疗新 选择。 三、MSI 型 MSI 型约占 22%，好发于胃窦或幽门，多见于 女性（56%） ，初诊年龄偏高（中位年龄 72 岁） 。该 型有 DNA 超甲基化和高突变率。DNA 超甲基化包 括 MSI 相关胃型-CIMP 及特征性 MLH1 启动子的 超甲基化，后者可导致 DNA 错配修复蛋白 MLH1 沉默表达7,19。 由 于 DNA修复机
18、制异常而导致DNA 高突变率，包括多种能激活致癌信号蛋白的基因突 变，如 PIK3CA、ERBB3、ERBB2 和 EGFR 突变。 虽然在 MSI 型结直肠癌中发现了 BRAF V600E 基 因突变，并进一步研发出了相应的靶向药物，且在 临床上已显示出良好的疗效20， 但在 MSI 型胃癌中 并未发现该突变。此外，用 HotNet 分析 MSI 型的 基因突变显示在类组织相容性复合物基因中有 相同的改变，包括 B2M 和 HLA-B 突变。在结直肠 癌和黑色素瘤中，B2M 突变会导致类 HLA 复合 物表达缺失21，以上说明这类突变可通过减少抗原 呈递而导致肿瘤免疫逃逸。 据以上研究，MS
19、I 型缺乏靶向基因扩增，但具 有高频 DNA 突变率，未来的研究重点将在于从众 多的基因突变中筛选出可靶向抑制肿瘤的特征性 基因突变，并探索出相应的靶向治疗策略。 四、GS 型 GS 型约占 20%，初诊年龄偏低（中位年龄 59 岁） ，多属 Lauren 分型中的弥漫型（73%） 。GS 型 多有 CDH1 突变（37%） 、RHOA 突变或 RHO 家族 GTP 酶活化蛋白基因融合现象 （CLDN18-ARHGAP 融合）7。此前认为 CDH1 种系突变与遗传性弥漫 型胃癌（hereditary diffuse gastric cancer，HDGC） 密切相关22。但是，在基因种系分析中
20、仅揭示了两 种 CDH1 多态性，且都不为 HDGC 的病因。RHOA 突变是 GS 型的特征性突变。当 RHOA 处于 GTP 结合的活化态时，能通过多种效应因子（包括 ROCK1、mDia 和 PKN）调节肌动-肌球蛋白依赖的 细胞收缩和移动23-24， 并激活 STAT3 通路促进肿瘤发 生25-26。当发生 RHOA 突变时，RHOA 与 ROCK1 等效应因子相接触的两个邻近的氨基末端结构域 会发生改变。RHOA 的突变位点并不类似于癌基因 突变发生在 RAS 家族 GTP 酶处。尽管有 1 例发生 了密码子 17 突变，但我们并没有发现 G17V 的显 性负突变，该显性负突变在 T
21、 细胞恶性肿瘤中有发 生27-28。RHOA 突变能改变 RHOA 的下游信号通 路。RHOA Y42C 突变减弱了 PKN 的活化，但对 mDia 或 ROCK1 无影响29。有 5 例样本发生了 RHOA Y42 突变， 该突变正如 HRAS 上的 Y40， Y40 的基因发生突变能选择性的减弱 HRAS 对 RAF 的 活化，而对其他 RAS 效应因子无影响30。以上均 说明， RHOA 在细胞运动方面具有重要作用， RHOA 的改变会导致肿瘤呈分散性生长并使细胞缺乏黏 附性，这些均是弥漫型胃癌的标志。 对频发性结构基因改变的分析进一步显示了 GS 型中 RHO 通路的重要性， 这些改变
22、包括 2 例发 生于染色体间的 CLDN18 和 ARHGAP26（GRAF） 易 位 。 ARHGAP26 是 一 种 GTP 酶 活 化 蛋 白 （GTPase-activating protein， GAP） ， 能使 RHO GTP 酶转化为 GDP 态，加强细胞移动31。CLDN18 是细 胞紧密连接结构的组成部分32。此外，还发现了 9 例 CLDN18-ARHGAP26 融合， 2 例 CLDN18-ARHGAP6 （编码同源 GAP）融合现象。该类融合发生在 CLDN18 外显子 5 的终止密码子之前， 为有义融合， 导 致CLDN18胞 质 部 分 羧 基 末 端 连 接 有
23、 ARHGAP26 或 ARHGAP6 大片段，该嵌合蛋白保 有 ARHGAP26/6 羧基末端 GAP 结构域，潜在影响 ARHGAP 对 RHOA 通路的调节作用。同时，该融 合现象也影响了 CLDN18 介导的细胞黏附作用。 CLDN18-ARHGAP 融合与 RHOA 突变不会同时出 现，其在 GS 型中发生率共占 62%。以上研究结果 开启了全新的研究视角，有望为这类致死性较高的 胃癌亚型带来新的治疗选择。 五、CIN 型 CIN 型约占 50%，多发生于胃食管交界处和贲 门（65%） ，多属 Lauren 分型中的肠型。CIN 型多 为染色体异倍体。更具临床意义的特征是，几乎所 有
24、 RTKs 都有基因扩增，其中许多已能被现有的或 研发中的药物所阻断7。该型常伴有 EGFR 磷酸化 水平升高，且抗血管生成作用明显，VEGFR2 抗体 ramucirumab 对此型胃癌可显示抗肿瘤作用，其疗 效可能与 VEGFA 基因扩增有关33。此外，细胞周 期调节基因（CCNE1、CCND1 和 CDK6）频发扩 增提示其可能成为抑制周期素依赖激酶的潜在治 疗靶点34。 六、总结 在日益提倡癌症个体化治疗的时代，现有的胃 癌组织病理学分型已难以适应临床诊疗的需要。基 于对胃癌分子和基因层面的特征分析，通过对现有 MSI 和 EBV 的检测以及最新的基因组分析法的使 用，找到集中的突变和
25、扩增基因集，进而对胃癌进 行分子分型，提出了一个新的分子分型法将胃腺癌 分为四型：EBV 感染型、 MSI 型、GS 型和 CIN 型。 该分型法是对组织病理分型有效补充。这些分子亚 型显示出特有的基因组特征，从而对靶向治疗的选 择和临床实验中胃癌患者的分组具有指导性的意 义。此外，RHOA 突变同样见于亚洲胃癌患者，这 为今后中国胃癌分子分型研究带来希望。希望这些 结果将有助于以探索特定类型患者治疗的临床实 验的发展，并最终提高疾病的生存率。 参 考 文 献 1 Fertay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and
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