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1、滤泡性淋巴瘤的规范化治疗,P-MAR-2015.05-037 Valid Until 2017.05,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,地址：上海市浦东新区龙东大道1100号,FL概述 预后指数 一线治疗 挽救治疗 观察等待 合并乙肝患者治疗,概述,滤泡性淋巴瘤(FL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的一种常见类型,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版). 中华血液学杂志 2013; 34(9):820-824.,FL的流行病学,1HMRN 2004-122HMRN年龄和性别比例(2001年英国人口调查) 3每年年龄标准化率(欧洲),
2、https:/www.hmrn.org/statistics/incidence,FL诊断时年龄分布,https:/www.hmrn.org/statistics/incidence,1-2级FL的临床特征,年龄：中位60岁1 临床表现1 无痛性缓慢的外周淋巴结肿大，部分患者可有淋巴结时大时小现象 (Waxed and Waned) 常侵犯骨髓 B症状和LDH升高少见 典型的免疫组化标记为CD20+、CD23+/-、CD10+、CD43-、Bcl-2+、Bcl-6+、CD5-、CCND1-，部分病例可以出现Bcl-2-或CD10- 2 遗传学异常 可有Bcl-2重排2 t(14;18)： 85
3、%1,Freedman A, et al. Am J Hematol 2014; 89(4):429-36. 中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版). 中华血液学杂志 2013; 34(9):820-824.,滤泡性淋巴瘤WHO分级,根据每高倍视野*(HP)中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤(FL)分为三级,滤泡1级、2级、3a级临床表现为惰性，滤泡3b级为侵袭性,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版). 中华血液学杂志 2013; 34(9):820-824. Dreyl
4、ing M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82.,*高倍视野: 10 x目镜+40 x物镜，总放大倍数为400倍,FL的生物学异质性,Salaverria I, et al. Best Pract Res Clin Haematol 2011; 24(2):111-9.,1-2,3A,3B级FL的生存情况,一项回顾性分析评估505例不同等级FL患者(根据2008年WHO分类进行分级诊断)的临床差异，345例患者为1-2级FL，94例3A级，23例3B级，另外43例患者含DLBCL，中位随访10年,多因素分析显示： 1-2级与3A级FL的OS相
5、似 HR=0.7(0.5-1.0),P=0.07 3B级FL患者OS显著低于1-3A级 HR=2.2(1.2-3.9), P=0.008,Wahlin BE, et al. Br J Haematol 2012; 156(2):225-33.,Ann Arbor分期,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版). 中华血液学杂志 2013; 34(9):820-824. Dreyling M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82.,所有分期，可分为A B亚组，A组为无症状，B组为原因不明的
6、发热(38oC)，盗汗，6个月内体重减少10%，即B症状,FL分期分布情况,大部分患者在诊断时即为晚期(III-IV期)，仅近30%左右的患者为早期(I-II期),Patients age and treatment for haematological malignancy: a report from the Haematological Malignancy Research Network (HMRN) June 2014,英国HMRN对849例FL患者的Ann Arbor分期进行分析,I、II期FL具有可治愈性,局限期FL患者具有治愈可能 一项回顾性分析评估106例I-II期1-2级
7、FL患者接受放疗或放化疗的长期转归，中位随访12年，患者中位生存19年，10年OS率为75%，10年FFTF率为46%1 一项FL患者的流行病学研究，统计了SEER数据库6568例I-II期1-2级FL患者的数据2,Guadagnolo BA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:928-934. Pugh TJ, et al. Cancer 2010;116:3843-3851.,FFTF：无治疗失败；DDS：疾病特异性生存,滤泡性淋巴瘤国际预后指数FLIPI-1和FLIPI-2,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会. 中国滤
8、泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版). 中华血液学杂志 2013; 34(9):820-824. Dreyling M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 5, 2014.,根据危险因素数量0-1个为低危；2个为中危；3个为高危,Index (FLIPI) or the FLIPI 2 (Table 2).2,3 The FLIPI is a pro
9、gnostic index that was developed in patients treated in the pre-rituximab era, which can assign a patient into overall survival (OS) risk groups at the time of diagnosis. FLIPI 2 was developed in the post-rituximab era, specifically in high-tumor-burden (HTB) patients, and is prognostic for progress
10、ion-free survival (PFS).,滤泡性淋巴瘤国际预后指数 (FLIPI-1),一项国际性研究旨在收集大量FL患者的临床特征数据以探索FL的预后指标，共4167例来自27个中心或研究组的FL患者数据被纳入，生存者中位随访7.5年,1795例患者的Cox回归分析结果：组成FLIPI的5个预后因素,LDH：乳酸脱氢酶；ULN：正常值上限 Solal-Celigny P, et al. Blood 2004; 104: 1258-1265.,FLIPI-1的局限性,回顾性研究1 中位年龄56岁，年龄60岁仅占37%，低于FL中位年龄2 没有纳入其他新发现的预后因素1 研究终点为OS，
11、而对于预后的评估可能PFS更合适1 5个预后因素危险比不相同2 来源于美罗华治疗时代前1,Federico M, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 4555-4562 Solal-Celigny P, et al. Blood 2004; 104: 1258-1265.,滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-2),F2研究：验证前瞻性的数据数据并加入FLIPI1未使用的预后参数是否能找到更准确的FL预后评分，研究以PFS作为研究终点 2003年1月-2005年5月间新诊断为FL并接受抗淋巴瘤治疗的942例患者被纳入，中位随访38个月,Federico M, et al
12、. J Clin Oncol 2009; 27: 4555-4562,滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-2)与生存,Federico M, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 4555-4562. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 5, 2014.,对于接受利妥昔单抗为基础的方案治疗的患者，FLIPI-2有助于对其进行预后评估 FLIPI-1和FLIPI-2均可预测预后，但是这些指数评分尚未用于治疗方案的选择2,
13、FL预后因素,FL国际预后指数(FLIPI)强有力的预后判断工具 GELF肿瘤负荷标准由滤泡性淋巴瘤研究组(GELF)提出的一系列标准，符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高，该标准在较大程度上与治疗指征一致 其他FL预后因素,GELF肿瘤负荷标准(满足一条即可判断为具有较高肿瘤负荷),NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 5, 2014.,GELF肿瘤负荷标准提供了有用的预后信息，可用于指导治疗决策 由滤泡性淋巴瘤研究组(GELF)提出的一系列标准
14、，符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高，该标准在较大程度上与治疗指征一致,高肿瘤负荷与OS减低相关,一项前瞻性随机临床研究评估193例低肿瘤负荷FL患者接受口服烷化剂泼尼莫司汀(n=64)、干扰素-2b(n=63)以及无初始治疗(n=66)三种治疗方案的结果，并与339例高肿瘤负荷的患者进行比较 中位随访45个月，主要终点：OS；次要终点：FFTF,Brice P, et al. J Clin Oncol 1997; 15:11101117.,FL的一线治疗策略,晚期患者的治疗（有治疗指征）,晚期患者的治疗指征,对于II期伴有腹部包块和III-IV期滤泡性淋巴瘤患者，NCCN和中国指南给出的治疗指
15、征如下,中华医学会血液学分会. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版). 中华血液学杂志 2013;34(9):820-824.,以上治疗指征中的任意一项时建议给予治疗,ESMO指南指出：晚期FL患者的治疗仅当有症状时才开始，包括B症状，造血系统损伤，包块疾病，重要器官损害，腹水，胸腔积液，或快速肿瘤进展,M39021研究：R-CVP vs CVP治疗FL患者,中位随访时间：53个月 主要终点：TTF 次要终点：TTP，反应率、总生存、反应时间、至下次抗淋巴瘤治疗时间、DFS,M39021研究设计 (R-CVP vs CVP),Marcus R, et al. J Clin Oncol
16、 2008; 26: 4579-4586.,分层：IPI评分(0/1 vs 2/3),专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,M39021研究证实利妥昔单抗联合CVP治疗FL患者总有效率明显提高,患者比例,Marcus R, et al. Blood 2005; 105(4):1417-23. Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 4579-4586.,P0.0001,P0.0001,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,M39021研究证实利妥昔单抗联合CVP治疗FL患者中位TTP显著延长,Marcus R, et al. Blood 2005; 105(
17、4):1417-23. Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 4579-4586.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,M39021研究证实：利妥昔单抗联合CVP使FL患者4年OS达到83%,中位OS未达到，4年的OS已有显著性差异(P=0.0290)。,Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 4579-4586.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,小结,前瞻性研究已证实了利妥昔单抗联合化疗治疗晚期FL患者的ORR，TTP，OS获益,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,复发/难治FL的挽救治疗,FL复发难治的高
18、危因素 挽救治疗目的及指南推荐 挽救治疗的药物选择 转化FL的治疗,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,利妥昔单抗抵抗FL发生率以及高危因素,回顾性分析： 含利妥昔单抗的化疗方案诱导耐药FL发生率约为16.7% 其他化疗方案治疗后耐药FL的发生率约为17% 利妥昔抵抗FL的高危因素 高FLIPI评分，高血清LDH，分期III-IV期，累及淋巴结数大于4 只有高FLIPI评分在多因素分析中显示有独立预测意义,Lee Mozessohn, et al. Leukemia 55(11): 25022507,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,利妥昔抵抗FL CD20表达的变化,CD20 在FL初始耐
19、药、多次复发、疾病进展患者中明显降低,Hiroaki Miyoshi, et al. Cancer Science,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,复发/难治FL的挽救治疗,FL复发难治的高危因素 挽救治疗目的及指南推荐 挽救治疗的药物选择 转化FL的治疗,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,FL患者：随着每一次的复发生存期的缩短,Johnson PW, et al. J Clin Oncol 1995; 13;140-147,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,早期治疗失败的患者预后更差,FL2000 研究中复发患者,LeGouil S, et al. Hematologica. 201
20、1;96(8):1128-1135.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,挽救治疗方案的基本原则,复发、难治性FL 患者的标准治疗尚未完全统一 挽救治疗方案的选择取决于： 既往方案的疗效 缓解时间 患者年龄 （65岁为Cut-off） 身体状态 复发时的病理类型 治疗目标 复发时再次病理学诊断：病变活检/粗针穿刺，排除转化,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版). 中华血液学杂志 2013; 34(9):820-824.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,复发、难治FL挽救治疗的目的,主要根据： - 既往的治疗方案 - 年龄、一般状况 - 既往缓解的时间 复发FL治疗的主要目的： -
21、 尽可能维持PFS - 预防弥漫大B细胞淋巴瘤的转化 - 尽可能降低治疗相关毒性,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,中国指南对复发难治FL挽救治疗的推荐,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版) 挽救化疗方案可选的方案包括CHOP方案、氟达拉滨为基础的方案、CVP方案、放射免疫治疗等,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版). 中华血液学杂志 2013; 34(9):820-824. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 5, 2
22、014. Dreyling M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82.,NCCN指南：复发难治FL的治疗策略,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 5, 2014.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,ESMO指南：复发难治FL治疗的推荐,根据肿瘤负荷以及治疗指征对患者分层 肿瘤负荷低、无症状则采取观察等待 挽救治疗的选择应根据既往治疗的疗效：早期复发（12-24月），可选用非交叉耐药的方案治疗
23、,Dreyling M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,复发/难治FL的挽救治疗,FL复发难治的高危因素 挽救治疗目的及指南推荐 挽救治疗的药物选择 转化FL的治疗,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,利妥昔单抗单药治疗复发FL患者,一项多中心研究评估166例CD20+的复发低度恶性或FL接受利妥昔单抗375mg/m2每周4次 （D1,8,15,22）治疗的疗效 患者中位年龄58岁（22-79），对初始治疗耐药或复发（4次），可评估的进展性疾病，130例FL患者，既往治疗：97%化疗，25%放疗，14
24、%骨髓或外周血干细胞移植,McLaughlin P, et al. J Clin Oncol 1998;16:2825-2833.,研究结果： 166例患者中，CR6%，ORR为48% 中位随访11.8个月，151例可评估患者的mTTP为9.0个月，76例治疗缓解的患者mTTP为12.5个月,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,利妥昔单抗单药治疗复发FL患者,不良事件主要为轻度1-2级，且主要在首次输注时发生，之后55%的患者未出现毒性事件,McLaughlin P, et al. J Clin Oncol 1998;16:2825-2833.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,复发、难治F
25、L挽救治疗的药物选择,其他原则： As recommendations of “ Good Clinical Practice , ” it should be added that: (i) patients who received rituximab 6 months or less before relapse are considered treatment resistant and this drug is therefore not recommended for salvage treatment; (ii) no specific chemotherapy option i
26、s recommended, only the first-line chemotherapy regimen used should be avoided; (iii) in patients over 70 years with impaired renal function it is recommended to avoid the use of purine analogs.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,FL整体治疗策略-1,一线的使用：一线使用蒽环类药物比烷化剂/nucleoside analogs更能提高挽救治疗的获益（The REFOLL） In particular
27、it is currently unknown whether a more aggressive treatment approach early at diagnosis may be preferable to a more progressive approach reserving aggressive treatments to the more advanced stages of the disease. It is also partially known whether a pretreatment with monoclonal antibodies or with a
28、specific class of cytostatic agents may have a significant impact on the response of the same or of different agents given in subsequent lines of treatment.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,总结：复发/难治性FL,复发、难治性FL患者的标准治疗目前尚未完全统一 挽救治疗应根据既往方案的疗效、缓解时间、患者年龄、身体状态、复发时的病理类型和治疗目标合理选择 含利妥昔单抗的治疗方案是复发/难治FL患者有效的治疗方法 新的治疗药物具有治疗前景
29、 放射免疫治疗也是复发FL有效的治疗手段 Auto-SCT治疗复发/难治FL患者可延长生存 Allo-SCT需要严格选择患者,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,复发/难治FL的挽救治疗,FL复发难治的高危因素 挽救治疗目的及指南推荐 挽救治疗的药物选择 转化FL的治疗,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,转化型滤泡淋巴瘤的定义,转化型淋巴瘤(TL)这一概念最早是由Gall和Mallory于1942年提出，随后Rappapor等于1956年详细描述了淋巴瘤的转化1 目前对转化型滤泡淋巴瘤(t-FL)并无统一的定义，广泛认为是FL向DLBCL或Burkitt淋巴瘤等侵袭性淋巴瘤的组织学转化2 1
30、,2级FL向3a级FL进展不认为是组织学转化2 弥漫浸润淋巴结的大细胞比例升高且滤泡结构消失的组织学表现是定义转化的金标准3,原瑞凤, 黄梅. 中华临床医师杂志 2013;7(5):2152-2153. Carlotti E, Wrench D, Matthews J, et al. Blood. 2009 Apr 9;113(15):3553-7. Lossos IS, Gascoyne RD. Best Pract Res Clin Haematol 2011;24(2):147-63.,滤泡淋巴瘤发生转化的机制,Carlotti E, Wrench D, Matthews J, et a
31、l. Blood. 2009 Apr 9;113(15):3553-7.,FL向DLCL转化的机制： 祖细胞向FL或DLBCL的不同分化，或FL克隆向DLBCL的直接转化,转化型滤泡淋巴瘤的发生率,据文献报道20-70的FL患者在整个临床过程中可以转化为其他更具侵袭性的淋巴瘤，其中以DLBCL最为常见1 由于诊断t-FL方法学上的差异，各文献报道的t-FL发生率差异较大2 近年文献报道的转化年风险为2-3，持续10-15年，以后转化风险逐渐下降2,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版) Casulo C, et al. Blood 2015; 125(1):40-47. Bastion
32、 Y, et al. J Clin Oncol 1997;15:1587-94. Montoto S, et al. J Clin Oncol 2007;25:2426-33.,Al-Tourah AJ, et al. J Clin Oncol 2008;26:5165-9. Conconi A, et al. Br J Haematol. 2012;157(2):188-196. Link BK, et al. J Clin Oncol 2013;31(26):3272-3278. Bains P, et al.Ann Oncol. 2013;24(2):428-432.,滤泡性淋巴瘤转化的
33、诊断,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版) Casulo C, et al. Blood 2015; 125(1):40-47.,18F脱氧葡萄糖(FDG)-PET扫描结果中不均一的摄取、标准摄取值增高均可提示转化，但最终仍需病理活检加以证实1,LDH突然升高 与疾病发展不协调的进行性淋巴结肿大 新的淋巴结累及 新出现的B症状 高钙血症,病理学活检是t-FL诊断的金标准2 病理学发现清除滤泡结构的大细胞数量升高表明了FL向高度恶性淋巴瘤的转化2,t-FL的病理诊断,FL转化为侵袭性淋巴瘤最常见的三种类型,DLBCL,介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤 之间的不能分类B细胞淋巴瘤,伴
34、有细微染色质的淋巴母细胞淋巴瘤,Lossos IS, Gascoyne RD. Best Pract Res Clin Haematol 2011; 24(2):147-63.,t-FL的病理诊断,Lossos IS, Gascoyne RD. Best Pract Res Clin Haematol 2011; 24(2):147-63.,病理检查对转化的追踪,国内病例报道：FL转化介于Burkitt和DLBCL之间的恶性B细胞淋巴瘤,CD20(+),BCL-2(+),BCL-6(+),Ki-6790%(+),H 41(11):711-714.,t-FL的分子发病机制,VOLUME 46 |
35、 NUMBER 2 | FEBRUARY 2014 Nature Genetics,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,PET-CT的作用,18FDG-PET是新诊断和复发NHL有效的分期手段，FDG摄取常用SUV评估 PDF-PET的SUV值可用于区分惰性和侵袭性NHL，侵袭性NHL的摄取高于惰性NHL1 一项回顾性分析报道33例经组织学证实转化的NHL患者，活检部位的SUV值为3-38(中位值:12)，55%的患者活检部位SUV值大于10，48%的患者SUV值132 另一项回顾性研究分析了临床疑似转化的28例惰性淋巴瘤，对于SUVmax14的患者，PET-CT检测的特异性为93.9%，敏感
36、性为95.3%3,Barrington SF, et al. J Clin Oncol 2014; 32(27):3048-58. Noy A, et al. Ann Oncol 2009; 20(3):508-12. Bodet-Milin C, et al. Haematologica 2008; 93(3):471-2.,PET-CT的作用,对于倾向于局限性病变的患者，PET扫描可能有助于确定隐匿的病变部位或是否有组织学转化 PET不能代替可以对诊断进行验证的组织学检查；但是，如果有的部位有异常高FDG亲和性，那么这些部位最有可能发生了转化,PET显示髂肌部位 弥漫性的高摄取,PET冠状
37、面最大 强度投影图像,右髂肌CT引导下经皮肺穿刺活检发现大B细胞的增殖,Uni M, et al. Int J Clin Exp Pathol 2013; 7(1):402-6.,t-FL的临床诊断,转化型FL的病理诊断具有一定的困难，当患者无法获得病理证实，但符合以下临床特征，也可临床诊断为t-FL,Casulo C, et al. Blood 2015; 125(1):40-47.,t-FL的临床诊断,一项回顾性研究分析了1986-2001年BC Cancer Agency Lymphoid Cancer Database的600例新诊断的FL患者以评估患者发生的风险，患者通过活检确诊转化
38、，如果活检不可行，则临床诊断转化 中位随访111个月，170例(28%)患者诊断为转化，中位至转化时间为40个月，其中107例病理活检诊断，63例患者临床诊断，患者生存情况相似,Al-Tourah AJ, et al. J Clin Oncol 2008; 26(32):5165-9.,临床诊断须符合一下临床表现中的至少一项：LDH突然升高2ULN；临床或影像学发现与疾病发展不协调的局部淋巴结快速肿大；新的结外部(如肝，骨，肌肉，脑) 侵犯；新的B症状；新发的高钙血症,中位生存：16 vs 20个月,t-FL的高危因素,FLIPI以及IPI高评分是FL转化的可靠预测指标，FLIPI以及IPI评
39、分系统的各临床因素也都与转化有关，包括年龄以及LDH1,Casulo C, et al. Blood 2015; 125(1):40-47. Montoto S, et al. J Clin Oncol 2007; 25(17):2426-33.,一项回顾性研究分析了1972-1999年St Bartholomews Hospital诊断的325例FL患者评估转化的发生率以及临床表现。中位随访15年，88例患者活检证实为转化。研究对转化的危险因素进行单因素分析，结果显示FLIPI和IPI评分高的患者转化风险更高。2,t-FL的预后,虽然FL的病程可长达10年，但由惰性转化为侵袭性后预后情况不佳
40、，大多研究报道转化后的中位生存在2.5-2年，且初始治疗后达CR的患者生存优于未达CR的患者 其他与FL患者后OS更好有关的因素包括：局限期疾病，体能状态良好，LDH正常，无B症状，转化前未经治疗，复发次数少,Lossos IS, Gascoyne RD. Best Pract Res Clin Haematol 2011;24(2):147-63.,T-FL的治疗,关于转化型FL的治疗，目前缺乏前瞻性随机临床研究，没有标准的治疗方案，主要的治疗方法包括：,Casulo C, et al. Blood 2015; 125(1):40-47.,含利妥昔单抗的免疫化疗方案显著改善局限期t-FL患者
41、生存,局限期FL患者转化后接受含利妥昔单抗治疗方案显著改善患者PFS和OS,Bains P, et al. Ann Oncol 2013; 24(2):428-32.,一项回顾性研究评估在BCCA接受(治愈性)放疗的237例局限期FL患者的转化风险以及转化后的生存。中位随访7.4年，共34例患者发生转化。其中29例患者接受治愈性治疗，包括R-CHOP(n=16)，非含利妥昔单抗方案(CHOP或CHOP样) (n=11)，二线方案(GDP或ICE联合HDC-ASCT) (n=2)；另外5例患者接受姑息治疗。,87%,38.5%,T-FL患者接受R-CHOP治疗总生存与单纯DLBCL患者相似,发生
42、转化的FL患者接受R-CHOP治疗与单纯DLBCL患者接受R-CHOP治疗的OS相似,Link BK, et al. J Clin Oncol 2013;31(26):3272-3278.,一项前瞻性观察性研究评估利妥昔单抗时代FL患者中转化的发生率以及治疗结果，研究纳入631例新诊断的1-3a级FL患者，中位随访60个月，60例患者发生转化。转化后59%的患者接受R-CHOP或类似治疗，接受R-CHOP治疗的患者与接受R-CHOP治疗的DLBCL患者的OS相似。,放射免疫治疗,放射免疫疗法(RIT)指放射性同位素131I 托西莫单抗(Bexxar）或90Y 替伊莫单抗(Zevalin)与单克
43、隆抗体结合的治疗手段，且耐受性良好，有望在转化型FL中应用 对于转化型FL患者，RIT治疗后39%-71%的患者达到缓解，最多50%的患者可以达到CR,Kaminski MS, et al. J Clin Oncol 2001; 19(19):3918-28. Vose JM, et al. J Clin Oncol 2000;18:1316-23. Davies AJ, et al. J Clin Oncol 2004;22:1469-79.,Witzig TE, J Clin Oncol 2002; 20(10):2453-63. Zelenetz A, et al. Blood 2002
44、;100:357a.,新药：来那度胺以及新靶点的抑制剂,由于临床研究中都排除了转化型FL患者，因此这一领域新药研究数据较少 有2期研究报道免疫调节药物来那度胺治疗转化型FL患者ORR达57，中位缓解持续时间超过1年，中位PFS为7.7个月2 其他新靶点的抑制剂，如Aurora A激酶抑制剂(alisertib)，BTK抑制剂(ibrutinib)，PI3K抑制剂(idelalisib)以及BCL2抑制剂(GDC-0199/ABT199)，目前正在惰性和侵袭性淋巴瘤患者进行研究，是转化型FL患者潜在的治疗药物 PD-1是B7受体家族中的一员，作为免疫检查点调节剂；一项临床研究评估Pidilizu
45、mab(一种抗PD-1的单克隆抗体) 在DLBCL患者ASCT后使用的疗效，患者包含了转化型FL患者3,Casulo C, et al. Blood 2015; 125(1):40-47. Czuczman MS, et al. Br J Haematol 2011; 154(4):477-481. Armand P, et al. J Clin Oncol. 2013;31(33):4199-4206.,NCCN指南对转化为DLBCL的治疗方案推荐,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgk
46、ins Lymphomas, version 1, 2015.,中国FL诊断与治疗指南对t-FL治疗的推荐,目前对于转化性FL患者尚无标准的治疗措施，可采用转化后的侵袭性淋巴瘤的治疗方案,既往只接受过 温和化疗或 未接受过化疗,既往已接受 多种化疗方案 反复强烈治疗,蒽环类为基础的 联合化疗放疗,化疗利妥昔单抗,新药临床试验,IFRT,其他化疗方案,应考虑造血干细胞移植，特别ASCT，少数高选择的患者可尝试allo-HSCT,化疗敏感 再次缓解,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).,FL“Watch and Wait” 策略的演变及未来趋势及疑惑,P-MAR-2015.03-023
47、 Valid Until 2017.03,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,低肿瘤负荷无症状FL患者的定义,目前，主要根据GELF肿瘤负荷标准定义低肿瘤负荷无症状FL患者：不包括以下其中任何一条的未经治疗的FL患者1,Rueda A, et al. BMC Cancer 2012; 12:210. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 1, 2015.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,低肿瘤负荷无症状FL患者的治疗策略,Dreyling
48、M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 1, 2015.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,“Watch and Wait”策略的演变,Portlock CS, Rosenberg SA. Ann Intern Med 1979;90:10-13. Horning SJ, Rosenberg SA. N Engl J Med 1984; 311:147
49、1-1475.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,“Watch and Wait”策略的提出,为了分析无症状惰性NHL患者是否需要初始治疗，一项回顾性研究分析了Stanford医学中心的2组患者：延迟治疗组(n=44)，无症状患者未接受初始治疗以及初始治疗组(n=112)，参加前瞻性的随机临床研究的初治患者,Portlock CS, Rosenberg SA. Ann Intern Med 1979;90:10-13.,44例延迟初始治疗的患者，中位生存时间为121个月，中位至治疗初始的时间为31个月，19例患者3-104个月无需治疗 4年时，延迟治疗组(n=44)患者生存比例与初始治疗组(n=112)患者相似(77.3% vs 83.2% P=0.60),严密的观察且不接受初始治疗是晚期NHL无症状的患者合理的治疗选择,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,“Watch and Wait”策略的提出,一项回顾性研究评估1963年-1984年83例晚期低度恶性NHL患者无初始治疗的生存 中位随访50个月，5年生存率为82%，10年生存率为73%，中位生存时间为11年；51例患者由于疾病进展需要接受初始治疗，中位至治疗初始时间为3年,Horning SJ, Rosenberg SA. N Engl J Med 1984; 31