甲基化抑制剂与白血病的治疗.pdf

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1、5 3 6 中国实验血液学杂志J o u r n a lo f E x p e r i m e n t a lH e m a t o l o g y2 0 1 3 ；2 1 ( 2 ) ：5 3 6 5 3 8 文章编号( A r t i c l eI D ) ：1 0 0 9 2 1 3 7 ( 2 0 1 3 ) 0 2 0 5 3 6 0 3 甲基化抑制剂与白血病的 厶痛 1 1 2 17j - 综述 孟真，罗建民h 哈励逊国际和平医院，河北衡水0 5 3 0 0 0 ；1 河北医科大学第二医院，河北石家庄0 5 0 0 0 0 摘要越来越多的研究发现，肿瘤的发生与抑癌基因及癌基因的异常

2、表达直接相关。如果抑癌基因突变或缺失 失去活性，细胞就会在无控制状态下反复复制，最终形成肿瘤并发生转移。例如，抑癌基因S H P - 1 酪氨酸磷酸酶在 造血细胞信号传导中发挥负调节作用，s 胛一J 表达的减少和缺失对肿瘤的发生起关键性作用。如果癌基因在白血 病患者中失去了抑癌基因的负调控作用，多数就会表现为异常高表达，如癌基因c 一托，在多种白血病细胞中表达活 跃。研究表明，启动子区的高甲基化导致了抑癌基因失活及癌基因表达活跃，因此恢复启动子区的正常甲基化有 助于恢复基因的正常表达，从而达到基因治疗白血病的目的。本文就甲基化，甲基化异常与白血病，甲基化抑制剂 与白血病治疗作了简明的综述。 关

3、键词白血病；甲基化抑制剂；S H P 一1 中图分类号R 7 3 3 7 ；R 9 7 9 1文献标识码A d o i ：1 0 7 5 3 4 j i s s n 1 0 0 9 - 2 1 3 7 2 0 1 3 0 2 0 5 9 E f f e c to fM e t h y l a t i o nI n h i b i t o ri nt h eT r e a t m e n to fL e u k e m i a - - - - - - - - R e v i e w M E N GZ h e n L U oJ i a n M i n H e n g s h u iH a r l

4、s o nI n t e r n a t i o n a lP e a c eH o s p i t a l ，H e n g s h u i0 5 3 0 0 0 ，H e b e iP r o v i n c e ，C h i n a ；1T h eS e c o n dH o s p i t a lo fH e b e iM e d i c a l U n i v e r s i t y ，S h i j i a z h u a n g0 5 0 0 0 0 ，H e b e iP r o v i n c e ，C h i n a C o r r e s p o n d i n gA u

5、 t h o r ：L U OJ i a n M i n ，S e n i o rP h y s i c i a n ，P r o f e s s o r T e l ：1 5 8 0 3 2 1 0 9 5 2 E m a i ：l u o j m 3 1 5 y a h o o c o r n c n A b s t r a c tM o r ea n dm o r es t u d i e sh a v ef o u n dt h a tt h eo c c u r r e n c eo ft u m o r sa r ed i r e c t l yr e l a t e dt ot

6、h ea b n o r m a l e x p r e s s i o no fo n c o g e n ea n da n t i o n c o g e n e I ft h ea n t i o n c o g e n ei sm u t a t e do ra b s e n t ，t h ef u n c t i o n o fc e l l s w i l lb e w e a k e n e da n di n a c t i v a t i e d 。t h ec e l l sw i l lb ed u p l i c a t e d r e p e a t e d l

7、yo u to fc o n t r 0 1 t h e nw i l li n d u c eo c c u r r e n c ea n d m e t a s t a s i so ft u m o r F o re x a m p l e ，S H P l t y r o s i n ep h o s p h a t a s e ，a sa na n t i o n c o g e n e ，i sak e yn e g a t i v er e g u l a t o ri n s i g n a l i n g t r a n s d u c t i o no f h a e m

8、a t o p o i e t i c c e l l s T h ed e c r e a s ea n ds i l e n c eo f S H P 一1 p l a y a n i m p o r t a n t r o l ei n t u m o r i g e n e s i s I ft h eo n c o g e n ei nl e u k e m i ap a t i e n t sl o s tt h ee f f e c to fn e g a t i v er e g u l a t i o no fa n t i o n c o g e n e ，t h eo n

9、 c o g e n e w o u l db ee x p r e s s e da b n o r m a l l yh i g h ，s u c ha st h eo n c o g e n eC - k i t ( a ni m p o r t a n tm e m b e ro ft h ec l a s sH Ii nt h et y r o s i n e k i n a s er e c e p t o rf a m i l y ) i nm a n yk i n d so fl e u k e m i ac e l l se x p r e s s e sa c t i v

10、e l y S t u d i e sh a v es h o w nt h a tt h eh i g hm e t h y l a t i o n o fp r o m o t e rr e g i o nw o u l di n d u c et h ei n a c t i v a t i o no ft u m o rs u p p r e s s o ra n da c t i v ee x p r e s s i o no fo n c o g e n e ，t h e r e f o r e ，t h e r e s t o r i n gn o r m a lm e t h

11、y l a t i o no fp r o m o t e rr e g i o nw i l lc o n t r i b u t et or e s t o r a t i o no fn o r m a lg e n ee x p r e s s i o n ，t h u sa c h i e v i n g t h ep u r p o s eo fg e n et h e r a p yf o rl e u k e m i a I nt h i sa r t i c l e ，t h em e t h y l a t i o n ，m e t h y l a t i o na b n

12、 o r m a l i t ya n dl e u k e m i a ， m e t h y l a t i o ns u p p r e s s o r sa n dt h e r a p yo fl e u k e m i aa r eb r i e f l yr e v i e w e d K e yw o r d sl e u k e m i a ：m e t h y l a t i o ni n h i b i t o r ：S H P 一1 JE x pH e m a t o f2 0 1 3 ；2 1 ( 2 ) ：5 3 6 5 3 8 D N A 甲基化早在1 9 4 8

13、 年由H o t c h k i s s 发现， 但由于缺乏适宜的技术手段，甲基化的深入研究在 较长时间内进展缓慢。近年来，随着新方法的推出， D N A 甲基化作用及其与疾病( 尤其在肿瘤的发生发 展) 的关系研究逐渐成为医学的一个新热点，同时 甲基化抑制剂在白血病的治疗中的作用也逐渐的引 起了大家的关注。 甲基化 t r a n s f e r a s e s ，D N M T ) 的作用下，以s 一腺苷甲硫氨酸 ( s a d e n o s y l m e t h i o n i n e ，S A M ) 作为供体将一活化的 甲基基团引入D N A 链，在基因组C p G 二核苷酸的

14、胞嘧啶5 碳位共价结合一甲基基团，形成5 一甲基胞 嘧啶5 - m e t h y l c y t o s i n e ( 5 - m c ) 1o 。这种基因的碱基 共价修饰在基因转录的调节、x 染色体失活、基因印 迹、细胞分化和肿瘤发生中都扮演了重要角色，以至 有些科学家称之为“第五碱基”。 + 通讯作者：罗建民，主任医师，教授电话：1 5 8 0 3 2 1 0 9 5 2 E m a i l l u o j m 3 1 5 y a h o o c o m c n D N A 甲基化是指在D N A 甲基化转移酶( D N Am e t h y l 一2 0 1 3 0 1 2 2 收稿

15、；2 0 1 2 0 2 2 0 接受 万方数据 甲基化抑制剂与白血病的治疗 研究发现，启动子区D N A 甲基化可以抑制基因 的表达，其机制主要有两个方面：直接阻止与特 异性转录因子的结合。由于特异性转录因子结合位 点包含了C p G 位点，S m C 突出的甲基基团可以阻止 与转录因子的结合；甲基C p G 结合蛋白( M E C P l ， M E C P 2 ) 的竞争性结合。该蛋白没有序列特异性， 但可以和甲基化D N A 特异性结合，从而竞争I 生地抑 制了转录因子和D N A 的结合，同时可以使D N A 的 结构变得更加紧密而抑制转录。 D N A 甲基化的启动和维持与某些特殊

16、的酶密 切相关。在哺乳动物中，与甲基化有关的D N A 甲基 转移酶( D N M T ) 有3 种：D N M T l ，D N M T 3 a 和D N M T 3 b 。在发育过程中，D N M T l 的主要作用是维持 机体现存的D N A 甲基化模式，而D N M T 3 a 和D N M T 3 b 主要是确立新的甲基化模式。三者间的关系 目前还不太清楚，但编码3 种酶的基因的m R N A 和 他们的表达蛋白在很多肿瘤细胞中都有过度表达， 而且多种实验结果均提示三者可以分别通过直接或 协同作用导致肿瘤细胞D N A 异常甲基化心J ，因此它 们在肿瘤细胞D N A 甲基化的启动和

17、维持中发挥着 重要作用。 甲基化异常与白血病 甲基化与肿瘤 异常表观遗传沉默导致的D N A 甲基化在许多类型 的癌症发生中起着重要的作用，包括急性髓系白血 病( A M L ) L3 j 。这与基因沉默引起D N A 突变有关， 表明基因的甲基化发生在肿瘤形成过程的前期。抑 癌基因的C p G 岛甲基化问题近年来愈来愈受到重 视。通常在肿瘤组织中，甲基化状态的改变包括基 因组整体甲基化水平降低和C p G 岛局部甲基化水 平的异常升高，从而导致基因组的不稳定( 如染色 体的不稳定、可移动遗传因子的激活、原癌基因的表 达) 和抑癌基因的失活。4J 。例如，D N A 修复基因 0 6 甲基鸟嘌

18、呤D N A 甲基转移酶( 0 6 一M G M T ) 在大 肠癌、肺癌和淋巴瘤中通常因高度甲基化而失活，此 变化发生在癌变早期，进而由于0 6 一M G M T 蛋白的 缺乏无法修复一些关键的肿瘤相关基因如p 5 3 、 K r a s 等发生G ：C 突变为A ：T ，失去正常生理功 能”。因此D N A 异常高甲基化是肿瘤发生的重要 机制之一。 D N A 甲基化修饰异常与白血病 白血病是造血系统恶性肿瘤，在3 5 岁以下人群中， 5 3 7 死亡率居各种恶性肿瘤之首，严重威胁人类的健康 与生命，探索其发病机制、寻找有效的治疗方法乃至 最终攻克白血病意义重大。D N A 甲基化修饰异常

19、 在白血病发生过程中是一个早期、普遍现象，是其重 要发病机制之一。大量的研究资料表明，在白血病 患者中可发现多种抑癌基因凶D N A 异常甲基化而 表达沉默，并且发生异常甲基化的抑癌基因种类在 不同白血病类型有一定的差别。 急性髓系白血病( A M L )M e l k i 等j 发现，A M L 中 约9 5 的患者至少有一种基因高度甲基化，7 5 至 少两种高度甲基化。韩颖等 o 发现，A M L 患者 S H P Jm R N A 表达阳性率及表达水平明显低于正常 人，且S H P jm R N A 表达阳性患者治疗后C R 率高， 说明S H P J 作为抑癌基因在A M L 中发挥重

20、要作 用。陈骅等旧检测5 8 例A M L 患者的c - k i tm R N A 表达率为6 3 7 0 ，且c 一玩在髓系白血病中更易表 达。 慢性髓系白血病( C M L )R o m a n G o m e z 等po 发现， C M L 的发展进程与甲基化有着密切的关系，慢性期 D N A 低甲基化的程度高于正常人群，而进入加速期 后其低甲基化的程度将更高。韩颖等 o 发现，C M L 慢性期患者S H P m R N A 表达低于对照组，急变期 S H P 一1 基因全部不表达。 急性淋巴细胞白血病( A L L )A L L 患者中有不同 程度的降钙素( C A L C A )

21、、上皮细胞钙黏蛋白( E c a d h e r i n ) 和p 1 5 等基因甲基化。P a i x a o 等叫研究 表明，C A L C A 启动子的高甲基化是一种很有前途的 预后指标，可以预测一个高风险的A L L 患者C N S 浸 润。正因为D N A 甲基化异常在白血病中是频发事 件，提示对基因甲基化的研究有望发现新的白血病 通用表观遗传学标志，去甲基化治疗有望成为白血 病治疗的一种有效手段。 甲基化抑制剂与白血病的治疗 白血病去甲基化治疗原理 抑癌基因C p G 岛甲基化引起的表达抑制可以被去 甲基化药物逆转。由于在正常细胞中C p G 岛的高 甲基化状态并不普遍，因此甲基化

22、是药物治疗高度 特异的标靶，去甲基化药物治疗后并不引起正常细 胞中基因表达的实质性改变，如印迹基因和X 染色 体。实际上甲基化抑制剂5 脱氧胞苷可以明显延长 肿瘤细胞的倍增时间，而对正常的原纤维细胞却没 有影响。在不同的动物模型中都可以观察到去甲基 万方数据 5 3 8 化药物可以阻止或逆转肿瘤的发生。1 1 I 。 甲基化抑制剂及在白血病治疗中的作用 由于D N A 甲基化是一种可逆转的基因修饰过程，故 在肿瘤或癌前病变中通过去甲基化处理则可以恢复 基因表达，从而达到防治肿瘤的目的。因此，D N A 的去甲基化作用将为肿瘤治疗提供新思路。最早对 血液系统恶性肿瘤去甲基化的研究始于2 0 多年

23、前， 而近1 0 年来，此类研究己经发展到寻找到了许多特 殊的相关基因，在理论上支持了使用去甲基化药物 作为以肿瘤细胞为靶细胞的化学治疗手段。常用的 甲基化抑制剂有在嘧啶环第5 位置上修饰的胞嘧啶 类似物：5 氮胞苷( 5 - a z a c y t i d i n e ) 、5 一氮一2 一脱氧胞苷 ( d e c i t a b i n e ) ；另外，三氧化二砷在白血病的治疗中 起的作用早已引起了人们的关注。 5 - 杂氮- 2 - 脱氧胞苷5 - 杂氮27 - 脱氧胞苷又称为地 西他滨( d e c i t a b i n e ，D A C ) ，是一种2 一脱氧胞苷类似 物。1 9

24、6 4 年由P t i m l 和S t o r m 首次合成u “。1 9 6 8 年 研究证实，D A C 有抗肿瘤活性且表现为剂量相关的 双重机制，高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有 去甲基化作用。K o p p 等o 研究表明，低剂量D A C 纠正N K 细胞恶性基因表达的表型，大剂量可能通 过直接抑制m R N A 的转录来减少N K 细胞的增殖和 活力。2 0 0 6 年5 月2 日美国F D A 已批准地西他滨 用于骨髓增生异常综合征( M D S ) 治疗。D A C 用于 治疗M D S 和A M L 患者时，被细胞摄取，被活化为 D A C 一三磷酸( T P ) 并掺

25、人细胞D N A 。一旦纳入的 D N A ，D A C T P 使D N A 甲基转移酶失去活性，将导致 表观遗传沉默的肿瘤抑制基因的低甲基化和重新表 达，发挥治疗作用“。 三氧化二砷砷剂是人类历史上首先用于治疗恶性 肿瘤的化疗药物，1 9 世纪F o w l e r 溶液曾用于白血病 的治疗。由于砷剂的巨大毒性，以前对该类药物的 研究主要局限在致癌、致畸、致突变上。近年来由于 三氧化二砷在急性早幼粒细胞白血病( A P L ) 治疗的 临床和基础研究上取得了很大进展，砷剂在肿瘤治 疗上的作用又引起重视。三氧化二砷具有杀伤白血 病细胞、促进白血病细胞凋亡和诱导细胞分化的三 重作用，同时又具有

26、去甲基化作用，其机制考虑。1 4o ： 砷剂能通过部分或选择性抑制s - 腺苷甲硫氨酸依 赖的甲基转移酶，如D N M T 3 A 、D N M T 3 B ，维持基因 的去甲基化状态；砷剂需要在肝脏内分解为一甲 砷酸和二甲砷酸，其毒性才能被解除。这个过程序 要消耗s 腺苷甲硫氨酸的甲基，导致胞内缺甲基状 态，使甲基化模式不稳定，导致去甲基化。所以，砷 剂可作为又一种去甲基化药物应用在临床。 中国实验血液学杂志JE x pH e m a t o t2 0 1 3 ；2 1 ( 2 ) 总结与展望 综上所述，D N A 甲基化异常是血液系统恶性疾病发 生的一个重要的分子机制，其中尤以抑癌基因的甲

27、 基化使其失活最为重要。启动子异常甲基化在细胞 癌变过程中是个早期、频发事件，可以作为肿瘤发 生的敏感生物学标志物。因此，深入研究甲基化，对 于临床血液系统恶性疾病的早期发现、早期诊断、早 期治疗都有着积极的意义。近年，利用甲基化抑制 剂治疗白血病的研究取得了一定的进展，对不适合 应用标准诱导化疗方案的白血病患者的治疗是一个 有前景的选择。但是对其作用机制尚需要进步研 究，目前的临床研究还不能排除其继发引起其他恶 性肿瘤的可能性，其安全性仍有待进一步研究。 参考文献 1 J e l t s c hA B e y o n dW a t s o na n dC r i c k ：D N Am e

28、t h y l a t i o na n dm o l e c u 1 a re n z y m o l o g yo fD N Am e t h v l t r a n s f e r a s e s C h e m b i o c h e m ，2 0 0 2 ：3 ( 5 ) ：2 7 4 2 9 3 2 肖艳华，易红。谭潭，等5 - a z a 2 d C 诱导白血病细胞分化及对 A n n e x i n A l A 2 表达和甲基化状态的影响曰际病理科学与临床 杂志，2 0 0 8 ；2 8 ( 3 ) ：1 8 5 1 9 1 3 K o p pL M ，R a yA D e n

29、 m a nC J ，e ta 1 D e c i t a b i n eh a sab i p h a s i e e f f e c tO i ln a t u r a lk i l l e rc e l lv i a b i l i t y ，p h e n o t y p e ，a n df u n c t i o nu n d e r p r o l i f e r a t i v ec o n d i t i o n s M o ll m m u n o l ，2 0 1 3 ：1 4 ；5 4 ( 3 4 ) ：2 9 6 3 0 1 4L u oJ M ，L i uZ L ，H

30、 a oH L 。e ta 1 M u t a t i o na n a l y s i so ft h eH C Pg o n e i na c u t el e u k e m i a 中圆实验血液学杂志，2 0 0 4 ；1 2 ( 2 ) ：1 2 8 1 3 2 5R e d d yJ ，S h i v a p u r k a rN T a k a h a s h iT ，e ta 1 D i f f e r e n t i a lm e t h y l a t i o n o fg e n e st h a tr e g u l a t ec y t o k i n es i g

31、n a l i n gi nl y m p h o i da n dh e m a t o p o i e r i ct u m o r s O n c o g e n e ，2 0 0 5 ；2 4 ( 4 ) ：7 3 2 7 3 6 6M e l k iJ R ，C l a r kS J D N Am e t h y l a t i o nc h a n g e si nl e u k a e m i a S e m i n C a n c e rB i 0 1 2 0 0 2 ：1 2 ( 5 ) ：3 4 7 3 5 7 7 韩颖，郝淑香，田从哲，等髓系白血病患者S H P 一1 与

32、c - k i t 基因 检测的临床意义山东医药，2 0 0 7 ；4 7 ( 1 ) ：18 2 0 8 陈烨，许利华，董志珍，等c k i t 基因在急性非淋巴细胞自血病患 者的表达及临床意义巾华血液学杂志，2 0 0 3 ；2 4 ( 3 ) ：1 6 1 一】6 2 9R o m a n G o m e zJ ，C o r d e uL ，A g i r r eX ，e ta 1 E p i g e n e t i cr e g u l a t i o no f W n t s i g n a l i n gp a t h w a yi n a c u t e l y m p h o

33、b l a s t i cl e u k e m i a B l o o d ， 2 0 1 2 ：2 5 ：1 2 0 ( 1 7 ) ：3 6 2 5 1 0P a i x a oV A ，V i d a lD O ，C a b a l l e r oO L ，e ta 1 H y p e r m e t h y l a t i o no f C p Gi s l a n di nt h ep r o m o t e rr e g i o no fC A L C Ai na c u t el y m p h o b l a s t i c l e u k e m i aw i t hc e

34、 n t r a ln e r v o u ss y s t e m ( C N S1i n f i l t r a t i o nc o r r e l a t e s w i t hp o o r e rp r o g n o s i s L e u kR e s ，2 0 0 6 ：3 0 ( 7 ) ：8 9 1 8 9 4 1 1 Z h a n gQ ，W a n gH Y ，M a r z e cM ，e ta 1 S T A T 3 一a n dD N Am e t h y l t r a n s f e r a s e1 m e d i a t e de p i g e n

35、e t i cs i l e n c i n go fS H P - 1t y r o s i n ep h o s p h a t a s et u m o rs u p p r e s s o rg o n ei nm a l i g n a n tTl y m p h o c y t e s P r o cN a t l A c a dS c iU S A ，2 0 0 5 ：1 0 2 ( 1 9 ) ：6 9 4 8 6 9 5 3 1 2A t a l l a hE ，K a n t a r j i a nH ，G a r c i a M a n e r oG ，e ta 1 T

36、h er o l eo fd e c i t a b i n ei nt h et r e a t m e n to fm y e l o i ds p l a s t i cs y n d r o m e s E x p e r fO p i n P h a r m a c o t h e r ，2 0 0 7 ：8f1 ) ：6 5 7 3 1 3 W a n gH 。C h e nP ，W a n gJ ，e t a 1 I nv i v oq u a n t i f i c a t i o no fa c t i v e d e c i t a b i n e t r i p h o

37、s p h a t em e t a b o l i t e ：an o v e Ip h a r m a e o a n a l y t i c a le n d p o i n tf o ro p t i m i z a t i o no fh y p o m e t h y l a t i n gt h e r a p yi n a c u t em y e l o i d l e u k e m i a A A P SJ ，2 0 1 3 ；1 5 ( 1 ) ：2 4 2 2 4 9 1 4 寿倍明，陈宝安，刘德龙去甲基化在白血病卜的研究进展中 刚实验血液学杂志，2 0 0 8 ；1

38、 6 ( 5 ) ：1 2 4 7 1 2 5 0 万方数据 甲基化抑制剂与白血病的治疗甲基化抑制剂与白血病的治疗 作者：孟真， 罗建民， MENG Zhen， LUO Jian-Min 作者单位：孟真,MENG Zhen(哈励逊国际和平医院,河北衡水,053000)， 罗建民,LUO Jian-Min(河北医科大学第二医院 ,河北石家庄,050000) 刊名： 中国实验血液学杂志 英文刊名：Journal of Experimental Hematology 年，卷(期)：2013,21(2) 参考文献(14条)参考文献(14条) 1.Jeltsch A Beyond Watson and

39、Crick:DNA methylation and molecular enzymology of DNA methyltransferases 2002(05) 2.肖艳华;易红;谭潭 5-aza-2dC诱导白血病细胞分化及对AnnexinA1/A2表达和甲基化状态的影响期刊论文-国际病理科学与临床杂志 2008(03) 3.Kopp LM;Ray A;Denman CJ Decitabine has a biphasic effect on natural killer cell viability,phenotype,and function under proliferative co

40、nditions 2013(3-4) 4.Luo JM;Liu ZL;Hao HL Mutation analysis of the HCP gene in acute leukemia期刊论文-中 国实验血液学杂志 2004(02) 5.Reddy J;Shivapurkar N;Takahashi T Differential methylation of genes that regulate cytokine signaling in lymphoid and hematopoietic tumors外文期刊 2005(04) 6.Melki JR;Clark SJ DNA methy

41、lation changes in leukaemia 2002(05) 7.韩颖;郝淑香;田从哲 髓系白血病患者SHP-1与c-kit基因检测的临床意义期刊论文-山东医药 2007(01) 8.陈烨;许利华;董志珍 c-kit基因在急性非淋巴细胞自血病患者的表达及临床意义期刊论文-中华血液学杂志 2003(03) 9.Roman-Gomez J;Cordeu L;Agirre X Epigenetic regulation of Wnt-signaling pathway in acute lymphoblastic leukemia 2012(17) 10.Paixao VA;Vidal

42、DO;Caballero OL Hypermethylation of CpG island in the promoter region of CALCA in acute lymphoblastic leukemia with central nervous system (CNS) infiltration correlates with poorer prognosis外文期刊 2006(07) 11.Zhang Q;Wang HY;Marzec M STAT3-and DNA methyltransferase 1-mediated epigenetic silencing of S

43、HP-1 tyrosine phosphatase tumor suppressor gene in malignant T lymphocytes外文期刊 2005(19) 12.Atallah E;Kantarjian H;Garcia-Manero G The role ofdecitabine in the treatment of myeloid splastic syndromes外文期刊 2007(01) 13.Wang H;Chen P;Wang J In vivo quantification of active decitabine-triphosphate metabolite:a novel pharmacoanalytical endpoint for optimization of hypomethylating therapy in acute myeloid leukemia 2013(01) 14.寿倍明;陈宝安;刘德龙 去甲基化在白血病上的研究进展期刊论文-中国实验血液学杂志 2008(05) 本文链接：