肝脏对胆汁形成和分泌的作用.pdf

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1、#基础医学与临床# 肝脏对胆汁形成和分泌的作用 姚光弼 作者单位: 200040 上海静安区中心医院 胆汁由肝细胞制造, 分泌进入胆道系统, 进餐后胆囊收缩, 将胆汁排入十二指肠, 帮助脂肪和脂溶性物质吸收。 一、 胆汁成分 胆汁是一种复杂的液体, 固体成分不到 5% , 与血浆等渗, 主要由水、 无机电解质和有机物如胆汁酸、 磷脂、 胆固醇和胆色 素等组成(表 1)。胆汁酸是胆汁中最主要的有机物质, 分为初 级胆汁酸和次级胆汁酸。初级胆汁酸与牛磺酸和甘氨酸形成 结合胆汁酸, 更具水溶性。肠道细菌将初级胆汁酸分解为脱氧 胆酸和石胆酸称次级胆汁酸。脱氧胆酸在末端回肠重吸收, 石 胆酸大部分随粪排

2、出, 小部分重吸收。 表 1 胆汁的主要成分 成分浓度mmol/ L 水占 95% 电解质 Na+141 165 K+2. 7 6. 7 Cl-77 117 HCO-312 55 Ca+ +2. 5 6. 4 Mg+ +1. 5 3. 0 有机阴离子 胆汁酸3 45 胆红素1 2 脂类 卵磷脂1. 4 8. 1 胆固醇2. 5 8. 0 肽类和氨基酸 谷胱甘肽3 5 谷氨酸盐0. 8 2. 5 天冬氨酸盐0. 4 1. 1 甘氨酸0. 6 2. 6 ATP0.1 6Lmol/ L 二、胆汁分泌的解剖学 胆汁的形成和分泌是一个复杂的过程, 有赖于肝细胞和胆 管上皮细胞共同完成, 其结构和功能完整

3、性至关重要, 如发生 障碍会导致胆汁流通不畅, 造成胆汁淤积。 肝细胞是高度极化的细胞, 其细胞膜可分成 3 个部分, 即: 基膜、 侧膜和毛细胆管膜, 功能不同。肝细胞的基膜面向肝窦, 血液通过肝窦内皮细胞筛孔和内皮细胞之间的空隙, 可与肝细 胞膜直接接触, 使肝细胞能摄取血液中的大分子物质( 如蛋白 质等) , 并将肝内合成或储存的物质排入血液。基膜表面有丰 富的微绒毛, 以增加与血液的接触面积。相邻肝细胞之间的细 胞膜为侧膜。基膜和侧膜两者合称基侧膜。肝细胞顶端的膜, 形成毛细胆管, 2 3 个肝细胞的毛细胆管膜连接成毛细胆管 腔。毛细胆管膜亦为微绒毛状, 含有各种转运蛋白和 ATP 等

4、, 具有分泌胆汁的功能。毛细胆管膜的面积占肝细胞膜总面积 的 10% 15% 。在侧膜与毛细胆管膜交界处有一种特殊装置, 称为连接复合体, 包括紧密连接、 中间连接和桥接, 将细胞旁的 间隙封闭, 阻止胆汁流入肝窦。紧密连接是一种复杂的结构, 主要由 occludin, claudins, JAM 等黏附蛋白分子组成, 其胞质 内部分与紧密连接蛋白 ZO1、 ZO2、 ZO3 结合形成大分子复合 体。紧密连接不能使大分子物质通过, 但可使小分子如钠离子 通过。在细胞之间的间隙连接, 是沟通相邻细胞间的信号。毛 细胆管周围有丰富的细胞骨架、 微丝、 微管和中间丝, 特别是含 有肌动蛋白的微丝,

5、对推动胆汁分泌十分重要。最近报道有一 种称为根蛋白(radixin) 的细胞骨架连接蛋白与肌动蛋白微丝 交叉连接, 参与胆汁分泌。肝细胞内的溶酶体、 高尔基体和运 转微泡等在胆汁的分泌中也起着重要作用。 毛细胆管是胆汁分泌的起始管腔, 其内衬无上皮细胞, 由 2 3个肝细胞的顶端膜汇合而成, 在肝小叶内蜿蜒曲折, 在肝小 叶汇管区融合, 成为 Hering 壶腹, 开始衬有不完整的内皮细胞, 以后内径逐渐增大, 成为细胆管、 叶间小胆管、 间隔胆管、 区域 胆管、 肝内胆管、 肝外胆管和胆总管, 各个部位胆管的形态和功 能各异, 分泌富含 HCO3-的胆汁, 吸收水和电解质。 三、胆汁分泌的生

6、理学 胆汁酸盐和其他有机离子, 通过主动耗能转运机制进入肝 细胞, 造成渗压梯度, 使水被动地弥散入细胞, 再进一步排入毛 细胆管, 从而造成胆流( 胆汁流)。水主要从肝细胞进入毛细胆 管, 从细胞间隙通过是次要的。正常胆汁分泌压为 15 25cm H2O, 如胆管内压力超过35cm H2O, 则胆流被抑制, 胆汁内成分 反流, 出现黄疸。 肝细胞胆流的主要决定因素通常分为: 胆盐依赖性胆流 ( BSDF) 和胆盐非依赖性胆流(BSIF) , 见图 1。在正常成人, 这 2 种胆流的日平均量分别为 225ml 和 250ml。另外, 胆管(主要 是细胆管和小胆管) 每天分泌胆汁 150 250

7、ml, 其分泌量与进 餐及其成分 有关。所以, 成人每天 产生胆汁总量为 600 750ml。肝小叶第 1 区(小叶周围区)肝细胞形成的胆流以 BSDF #106# Chinese Hepatology, Jun 2004, Vol 9, No. 2 注: 胆流的成分包括 BADBF, BAIBF 和胆管的成分 图 1 胆流与胆汁酸排泄率呈线性关系 为主, 肝小叶第 3 区( 小叶中心区) 肝细胞形成的胆流以 BSIF 为主。下列一些因素影响胆流和胆盐的排泄: 胆盐的化学结 构, 决定胆汁微胶粒浓度和渗透压。 胆盐与细胞膜的理化性 质的相互作用是决定胆流的主要因素。 毛细胆管膜和紧密 连接的渗

8、透性。胆管上皮细胞对水和电解质的重吸收和分 泌。 不同种类胆盐的利胆作用, 在各种胆汁酸中, 熊脱氧胆 酸的利胆作用最强为 30Ll/Lmol指每微摩尔(Lmol)胆盐利胆 产生的胆汁量(Ll) 。牛磺胆酸则为 6. 7Ll/Lmol。胆汁内的熊 去氧胆酸和其他胆盐在 Pk 6 时, 部分可被胆小管上皮重吸收, 形成胆盐的/ 胆 -肝循环0。 胆汁具有很重要的生理功能: 帮助食物脂肪消化和脂类 及脂溶性维生素吸收。 形成微胶粒, 稳定胆汁内的脂质, 使 胆固醇不致析出和沉淀, 不致形成结晶。 排泄胆固醇、 药物、 重金属和其他有害物质。清除肾脏不能滤过的脂溶性物质。 分泌 IgA 和炎性细胞因

9、子, 防御肠源性细菌和病毒感染。 保持肝- 肠循环, 回收胆汁酸盐等物质。 胆汁内的激素类 药物有利于机体的发育和生长。 四、肝细胞分泌胆汁的机制 肝细胞摄取血浆内胆盐、 各种有机物质、 药物、 电解质和水 排入毛细胆管腔, 形成胆流。这个过程包括: 胆汁内成分通 过肝细胞面向肝窦基膜和侧膜进入肝细胞。 在肝细胞内将 相关物质输送到毛细胆管。 毛细胆管腔膜的转运体, 将有关 物质排入管腔(图 2)。 ( 一)基侧膜的转运 胆流的原始动力是将血液内的相关 成分如: 胆盐、 磷脂、 有机阴离子和阳离子、 胆红素和药物等从 血液中摄取, 通过侧 基膜转运体 和 Na+, K+-ATP 酶泵 等 完成

10、。 1. 依赖牛磺胆酸共转运体( NTCP) : 是依赖钠的转运作用 将结合胆汁酸 盐输入肝细胞内, 是形成胆 流 BSDF 的主 要 成分。 2. 有机阴离子转运多肽( OATPs): 是形成 BSIF 的主要成 分。至少有 14 种 OATPs 克隆成功, 人肝细胞至少已克隆 4 种, 分别为 OAT P A、 B、 C、 8。其功能为阴离子与细胞内 GSH 和HCO3-进行交换。人的 OATP 与大鼠的相当, 由 670 个氨 基酸组成, 相对分子质量为 80 103。OATP -C( 又称 List) 是肝 特异转运体, OAT P -A 相当于鼠 Oatp -1、 Oatp -2。O

11、ATP 的作用 为通过非钠依赖机制, 从血液内摄取非结合胆盐, 胆红素, 有机 阴离子磺溴酞钠、 哇巴因、 狄戈辛、 氨甲蝶呤、 普伐他汀等。还 能转运较大分子的 型阳离子药物, 如何义马林等。OATP -C 能摄取胆红素进入肝细胞。在肾、 小脑和脑组织中有 OATP 的 同工异构体, 提示这些转运体广泛参与有机离子的转运。在这 些离子摄取物的交换过程中, GSH 和 HCO3-从细胞内流出。 3. 有机阳离子转运体(OCT1) : 转运相对疏水的脂肪族阳 注: 毛细胆管膜的 FIC1 功能不明, 未画出 图 2 肝细胞膜和小胆管膜的主要转运分子 #107# 肝脏 2004 年 6 月第9 卷

12、第 2 期 表 2 遗传性肝内胆汁淤积性疾病 疾病基因位点基因突变胆汁内胆汁酸血清 C GT PECI1( Byler)18q21 -22FIC1/ P 型 AT P 酶初级胆汁酸低下正常 BRIC上上正常正常 PFIC22q24BSEP初级胆汁酸低下 PFIC37q21MDR3胆汁内磷脂低下 Dubin -Johnson 综合征10q23 -24MRP2( cM OAT)正常 离子和芳香族化合物 I 型阳离子, 为小分子的阳离子和药物如: 四乙铵类、 普鲁卡因胺、 多巴胺、 维拉帕米、 肾上腺素、 去甲肾上 腺素和胆碱等。 4. 有机阴离子转运体(OATs): 交换二羟酸转运 PAH 和药

13、物。 5. Na+, K+-ATP 酶: 通过 ATP 提供能量, 维持基侧膜两 侧的电子梯度, 与钾离子通道一起产生透膜电位。同时推动依 赖钠的结合胆盐摄入, 进行 H+、 K+与 Na+交换, 以及NaHCO3 的流入。 (二)细胞内转运 胞质液的蛋白质转运结合胆盐, 以 3A - 羟类固醇脱氢酶为主, 谷胱甘肽 -S -转移酶和脂肪酸结合蛋白为 辅。内质网和高尔基体也参与这一过程。IgA、 LDL 和其他蛋 白质则以微泡转送为主。 (三)毛细胆管膜的转运 毛细胆管膜有很多转运体, 除 FIC1 为 ATP 酶, 其余为 ABC -ATP 结合的蛋白质超家族, 以克 服浓度梯度差, 将胆盐

14、等离子排入胆汁。 1. 盐输出泵( BSEP): 为 BSDF 胆流主要决定者, 作用为排 出胆盐, 造成细胞内负电位, 将胆盐排出。此泵为药物性淤胆 作用的靶位之一, 在 PFIC2 时 BSEP 基因突变。 2. 多耐药相关蛋白(MRP2) : 亦称毛细胆管多特异性有机 阴离子转运体(cMDAT), 主要载运胆红素葡萄糖醛酸酯及其他 与葡萄糖醛酸相结合的物质、 谷胱甘肽和有机阴离子, 是形成 BSIF 的主要部分(图 3) , MRP2亦为药物性淤胆作用的靶位, 在 Dubin- Johnson 综合征时 MRP2 基因突变。 图 3 毛细胆管腔上皮细胞的 MRP2 将内源 性、 外源性和

15、毒物排入胆汁 3. 多耐药糖蛋白( MDR): MDR1 转运有机阳离子以及一 些药物, 如多柔比星、 维拉帕米、 氯丙嗪、 环孢素、 红霉素和他莫 昔芬等。MDR3 在鼠类为 MDR2, 系磷脂的输出泵, 在婴儿的 PFIC3 和成人妊娠期淤胆综合特发性慢性淤胆时, 基因突变。 4. FIC1: P 型 AT P 酶, 功能不明, 在 Byler 综合征和良性复 发性肝内淤胆(BRIC) 时基因发生变异。 5. MRP3: 在肝小静脉周围肝细胞和小胆管的基侧膜轻度 表达, 运载雌二醇、 葡萄糖醛酸酯、 单价和硫酸胆盐。在毛细胆 管膜不表达。在 Dubin- Johnson 综合征时, 表达上

16、调。 6. 氯重碳酸盐交换体( AE2): 离子交换体, 交换 Cl-和 HCO3-, 主要在小胆管腔膜表达。有关胆管在胆汁分泌中的作 用, 见下一讲(小胆管的生物学) 。 五、 胆汁淤积时胆汁转运的适应性改变 胆汁淤积的病因可分为: 肝细胞- 毛细胆管水平( 由于遗 传基因突变、 病毒、 乙醇、 药物、 激素、 毒素和细胞因子等) , 细胆 管和小胆管水平( 由于囊性纤维化、 原发性胆汁性肝硬化、 Alag - ille 综合征等) 和胆管水平( 原发性硬化性胆管炎、 结石和肿瘤 等) 。表 2列举遗传性肝内胆汁淤积。不论何种原因所致的淤 胆, 肝细胞胆汁转运系统的表达和功能降低, 导致淤胆

17、( 表 3)。 在淤胆时, 小肠和肾脏上皮转运体亦作相应适应, 减少对胆汁 酸的吸收, 增加对其排泄。 表 3 胆汁淤积时胆汁转运体的表达 肝细胞基毛细胆管膜 肝外组织 小肠上皮肾脏上皮 NT CP|MDR1MDR1|ISBT | OAT PBSEPMRP2| MRP3MDR3 MRP2| 注: ISBT 回肠钠依赖胆盐转运体, | 表达下调, 表达不变, 表达 上调 胆汁淤积时各种转运体调节的机制: 最近发现细胞核的激 素受体在转录水平调节各种转运表达改变的作用。表 4 列举 了第型核受体及其配件。不同转运体分别受不同核受体所 调控: MRP2 与 RAR A, RXR2, FXR, PXP

18、, CAR; BSEP 与 RXPA, FXR3, NTCP 与 RXRA, SHP- 1, RARA, HNE -1 等。 表 4 核激素受体(RXR, NHR) 核受体配体 RXR/ RAR9 -顺式维甲酸 RXR/ FXR胆盐 RXR/ PXR外源性物质, 胆盐 RXR/ LXR11 -氧类固醇 RXR/ PPARA贝特类, 花生四烯酸类, 脂肪酸 #108# Chinese Hepatology, Jun 2004, Vol 9, No. 2 注: 促进, 抑制 图 4 核受体调节胆盐和有机阴离子的转运(自: Trauner M, 2004) 细胞核受体可作用于调控胆汁酸的合成及转运体

19、的表达。 胆固醇合成的中间产物氧类固醇作用于核受体 LRH -1, LXR, 激活细胞色素 7a(Cyp 7a) , 促进胆盐合成。后者通过反馈作用, 作用于 FXPy SHP 抑制 Cyp 7a, 减少胆盐合成, 同时使 NTCP 表达下调, 胆盐摄取减少, 同时还作用 FXP 使 BSEP 表达上调, 促进胆盐排泄, 这是机体胆盐合成和转运的自稳调节机制( 图 4)。在淤胆时, 通过核受体调节, 使胆盐转运体改变, 同时产生 细胞因子, 使肝和肝外组织减少肝内胆盐的积贮, 减轻肝损伤。 参考文献 1 姚光弼. 胆汁的形成和分泌. 见: 姚光弼, 范上达, 瘳家杰, 主编, 临 床肝脏病学.

20、 上海, 上海科学技术出版社, 2004. 46 -53. 2 Boyer JL. Bile formation and cholestasis. In: Schiff ER, Sorrell M F, Maddrey WC, eds, Schiff. s diseases of the Liver. 9th ed. Philadelph- i a:Lippincott- Raver, 2003. 135 - 165. 3 Mosely RH. Bile secretion, In: Yamada T, Alpers DH, Laine L, eds. T extbook ofgastroen

21、terology.3rd ed.Philadeephia,Lippincott Willians and Wilkins, 1999. 380 -397. 4 Ujhazy P, Kipp H, Misral S, et al. The biology of the bile canalics. In: Arias IM, Boyer JL, Chisari FV, et al, eds. The Liver : Biology and Phathobiology. 4th ed. Lippincott Willians and Wilkins, 2001. 5 Keppler D, Roni

22、g J, Nines A. Conjugated export pumps of the mu- l tidrug resistance protein( MRP) family in liver. In: Arias IM, Boyer JL, Chisari FV, et al, eds. T he Liver: Biology and Phathobiology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. 6 Simon FR. Hormonal regulation of bile secretion. I

23、n: Arias IM, Boyer JL, Chisari FV, et al, eds. T he Liver: Biology and Phathobiology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. 7 Kikuchi S, Hataa M , Fukumoto K, et al. Causes of conjugated hyper - bilirubinemia with loss of Mrp2 form bile canalicular membranes. Nature Genet, 200

24、2, 31: 320 - 325. 8 Kullak -Ublick GA, Stieger B, Hagenbuch Q, et al. Hepatic transport of bile salts. Semin Liver Dis , 2000, 20: 273 -292. 9 Lee J, Boyer JL . Molecular alterations in hepatocyte transport mecha - nisms in acquired cholestatic liver disorders. Semin Liver Dis, 2000, 20: 373 -384. 1

25、0 Thompson R, Janen PLM. Genetic defects in hepatocanalicular trans - port. Semin Liver Dis, 2000, 20: 365 -372. 11 Bohan A, Boyer JL. Mechamisms of hepatic transport of drugs. Semin Liver Dis, 2002, 22: 123 -133. 12 Boyer JL. Moleculal mechanisms of bile formation and cholestasis. In: 2002 AASLD postgraduate course: Mechamism of acute and chronic liver disease, Boston, 2002, 5 - 10. ( 收稿日期: 2004 -04 - 10) #109# 肝脏 2004 年 6 月第9 卷第 2 期