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1、 烃化反应 Alkylation page 2 第二章 烃化反应 烃化反应 定义：用烃基取代有机分子中的氢原子的反应 反应机理：亲核取代、亲电取代等 被烃化物： 醇、酚 胺 活性亚甲基化合物、芳烃等 烃化试剂： 卤代烃、硫酸酯 芳磺酸酯 醇、醚、烯烃 甲醛、甲酸、重氮甲烷等 page 3 第二章 烃化反应 一、醇的O烃化 醇与烃化试剂反应，得到醚。 1、卤代烃（RX） 醇在碱（Na、NaOH、KOH）存在下，与卤代烃 反应生成醚的方法，成为Williamson醚合成法。 ROHB+ RO+ HB RO + RX ROR + X 第一节 氧原子上的烃化 page 4 第二章 烃化反应 反应机理：
2、亲核取代（SN1 or SN2） 伯卤代烃 SN2： RO + H2 CRX + C R HH ROXROCH2R + X 叔卤代烃SN1：在中性或弱碱性条件下 RXR + X R + ROHROH R ROR + H page 5 第二章 烃化反应 O HO HO OHOMe OH Ph3CCl/Et2O/DMAP/DMF r.t., 12h O HO HO OHOMe OCPh3 伯醇在弱碱条件下与 Ph3CX 的反应，为 SN1反应。 page 6 第二章 烃化反应 反应溶剂： 常用：底物醇；醚（乙醚、THF、乙二醇）、芳烃（苯、 甲苯）、极性非质子性溶剂（DMSO、DMF）或液氨中。
3、质子性溶剂有利于卤代烃的解离，但会与RO发生溶剂化 作用，降低了RO的亲核活性。 卤代烃： 烷基相同时，活性顺序 RI RBr RCl； 当RX活性较低时，可加入适量的 KI 置换RX中 的卤素，以利于反应的进行。 影响因素： page 7 第二章 烃化反应 CH O Ph Ph CH2CH2NMe2 苯海拉明 CH Br Ph Ph + NaOCH2CH2NMe2 Xyl CH OCH2CH2NMe2 Ph Ph CH OH Ph Ph + ClCH2CH2NMe2 NaOH/Xyl CH OCH2CH2NMe2 Ph Ph . HCl page 8 第二章 烃化反应 分子内Williams
4、on醚合成法制备环氧化物 C C C O H X 碱 C C C O X + HO X 碱 O X O X + page 9 第二章 烃化反应 1)、叔卤代烃为烃化剂： 特例特例 t-BuCl t-Bu SbF5/SO2ClF _70oC t-BuOH/i-Pr2NEt _80oC-0oC (t-Bu)2O 2)、芳香卤代物为烃化试剂： Cl NO2 EtOH/NaOH EtO NO2 page 10 第二章 烃化反应 2. 芳基磺酸酯： HC CH2OH CH2OH OH HCl/Me2CO HC CH2OH CH2O O C18H37OTs/KOH/Tol HC CH2OC18H37 CH
5、2O O HCl/EtOH 2h HC CH2OC18H37 CH2OH OH 3. 环氧乙烷： O R RO O ROR H CR O OR ROH H CR OH OR + RO 碱催化：双分子亲核取代反应 page 11 第二章 烃化反应 酸催化：单分子亲核取代反应 H C CH2 O Ph + MeOH H2SO4 CH3ONa C H CH2OHPh OMe C H CH2OMePh OH O R H O H R O R + +ROH O H R HO R + + R OH HO R H _ R OH OR H page 12 第二章 烃化反应 4.烯烃： 醇与烯烃（要求：双键的位有
6、吸电子基团 氰基、 羰基、酯基、羧基等）可发生加成反应生成醚 CH3OH OH CH3O H2C CH CN CH3OCH2CHCN CH3OH CH3OCH2CH2CN 5.其他： CF3SO2OR 、R3O+BF4- 为活性较高的烃化试剂，可 醚化有位阻的醇 C Et H OH Ph Et3O+BF4-/ i-Pr2NEt/ CH2Cl2 C Et H OEt Ph page 13 第二章 烃化反应 二、酚的O烃化 由于酚的酸性比醇强，烃化反应更容易进行。 1.烃化剂： 酚与卤代烃卤代烃在碱作用下，很易得到高收率的酚醚。 碱：NaOH KOH NaCO3 KCO3 溶剂：水、醇、丙酮、苯、
7、甲苯、DMSO、DMF等 N N ONa CH2Ph Cl(CH2)3N(CH3)3/Xyl N N O(CH2)3N(CH3)3 CH2Ph page 14 第二章 烃化反应 硫酸二甲酯 Br OHHOPhCH2Cl/ Me2CO/ KI/ K2CO3 Br OCH2PhPhH2CO MeO HO CHO Me2SO4 / NaOH MeO MeO CHO H2C N N + ROHH3 C N N + N2 CH3ORRO OH OH CO2H 2 mol CH2N2 OMe OH CO2Me 过 量 CH2N2 OMe OMe CO2Me 重氮甲烷 page 15 第二章 烃化反应 N
8、C N H ROH N C H N O R H ArOH H N C H N O + ArOR PhOH +PhCH2OH DCC 100oC PhCH2OPh 醇DCC 缩合法 该方法伯醇收率较好，仲醇、叔醇收率偏低 page 16 第二章 烃化反应 2.螯合对烃化的影响 O O OMeHO O H MeI/NaOH O O OMeMeO O H OO OH H MeOH/NaOH OHO OMe 用 NaH、RLi 将酚转变位钠盐或锂盐，然后再与卤代 烃在乙醚或极性非质子性溶剂中烃化。 或者反应在较剧烈的条件下进行。 page 17 第二章 烃化反应 一、氨及脂肪胺的的N烃化 卤代烃与氨的
9、烃化反应，易得到伯、仲、叔胺以及季胺盐的 混合物。 NH3 RX R NH2 RX NHR R RX NR R R RX NR R R R 卤代烃结构的差异、原料配比、反应溶剂、添加的盐类等都 可影响反应速度以及反应产物。 当卤代烃的烷基相同时，活性顺序 RI RBr RCl RF ; 当RX活性较低时，可加入适量的 KI 置换RX中的卤素，以利于 反应的进行。 第二节 氮原子上的烃化 page 18 第二章 烃化反应 CH3CH2Br + NH3 CH3CH2NH3 Br NH3 CH3CH2NH2 CH3CH2NH2 + CH3CH2 Br (CH3CH2)2NH2 Br (CH3CH2)
10、2NH (CH3CH2)2NH+ CH3CH2 Br (CH3CH2)3 NHBr (CH3CH2)3N NH3 NH3 CH3CH2Br + NH3 CH3CH2NH2+ (CH3CH2)2NH +(CH3CH2)3N page 19 第二章 烃化反应 1、伯胺的制备 1）“大大过量的氨” 法 NH O O KOH/ EtOH NK O O RX/DMF N O O R HCl/H2O NH2NH2 NH NH O O RNH2+ RNH2+ CO2H CO2H (SN2) NH O O 1) K2CO3 2) C6H5CH2Cl, DMF NCH2C6H5 O O NH2NH2 EtOH
11、C6H5CH2NH2 2）“邻苯二甲酰亚胺邻苯二甲酰亚胺”法Gabriel合成合成 CH3-CH-COOH Br 70 mol NH3 CH3-CH-COOH NH2 (70%) page 20 第二章 烃化反应 145150oC, 2 h NH O O + Br(CH2)3CHCH3 Br Na 2CO3 N O O (CH2)3CHCH3 Br N Me O NH2 / Na2CO3 140 145 oC, 8 h (73%) (93%) N Me O NH N O O (CH2)3CHCH3 NH2NH2H2 O/ Alc. , 6 h O HN N H N N Me O NH (CH2
12、)3CHCH3 NaOH (30%) / Tol H2N N Me O NH (CH2)3CHCH3 抗疟药：伯胺喹 page 21 第二章 烃化反应 3) 铵盐铵盐：烃化反应中加入 NH4Cl、NH4NO3、AcONH4 等铵盐，有利于反应的进行 O2N Cl NO2 NH3/ AcONH4 170oCO2N NH2 NO2 4) “环六亚甲基四胺”环六亚甲基四胺” Delepine反应 N N N N RX N N N N R HCl/EtOH RNH2 乌洛托品 page 22 第二章 烃化反应 5)“三氟甲磺酰胺三氟甲磺酰胺”法 (CF3SO2)2O + PhCH2NH2 Et3N,
13、CH2Cl2 CF3SO2NHCH2Ph + CF3SO2H.NEt3 CF3SO2NHCH2Ph n-C7H15Br NaOH CF3SO2NCH2Ph C7H15-n NaH/DMF 100oC N CHPh C7H15-n 10% HCl/THF n-C7H15NH2 O2N COCH2 Br (CH2)6N4,C6H5Cl O2N COCH2N4(CH3)6 Br C2H5OH HCl O2N COCH2NH3 Cl page 23 第二章 烃化反应 6)“还原烃化还原烃化”法 还原剂：催化氢化、金属钠和乙醇、锌粉、复氢化物、甲酸 NH3 RCHO OH H2 H2 RCH2NH2 R
14、CH2NH2 RCHNH2 RCH=NH RCH=NH + RCH2NH2RCHNHCH2R NH2 H2 (RCH2)2NH + NH3 (RCH2)2NH + RCHO(RCH2)2NCHR OH H2 (RCH2)3N RCH=NH + (RCH2)2NH(RCH2)2NCHR NH2 H2 (RCH2)3N + NH3 RCH2NH2+ RCHORCH2NHCHR H2 (RCH2)2NH OH page 24 第二章 烃化反应 还原烃化的收率跟醛、酮的位阻有关： NH3+ PhCHO Rane y Ni/H 2/EtOH PhCH2NH2+ (PhCH2)2NH (90%)( 7%
15、) NH3 H 2 / Raney Ni Me C Pr-n O + Me (90%) n-Pr-CH- NH2 NH3 H 2 / Raney Ni Me C Bu-i O + Me (65%) i-Bu- CH- NH2 NH3 H 2 / Raney Ni i-Pr C Pr-i O + Pr-i (48%) i-Pr- CH- NH2 大于4个碳以上的脂肪醛和氨反应主要得到伯胺 page 25 第二章 烃化反应 2、仲胺的制备 1）仲卤代烃仲卤代烃 与 氨或伯胺 反应，主要得到仲胺。 CHI H3C H3C NH3 EtOH CH H3C H3C H N CH CH3 CH3 CHBr
16、 H3C H3C MeNH2 EtOH CH H3C H3C H N CH3 N Cl OMe Cl + NH2 N PhOH N NH OMe Cl N page 26 第二章 烃化反应 2) “三氟甲磺酰胺”法： RNH2 (CF3SO2)2O CF3SO2NHR NaOH RX CF3SO2NR R LiAlH4 RRNH 3) “对甲苯磺酰胺”法：Hisberg 反应 RNH2 ArSO2Cl NaOH RX RRNH NaOH ArSO2NHRArSO2NRR OH or H 4) “还原胺化”法： page 27 第二章 烃化反应 3、叔胺的制备 1）仲胺与卤代烃仲胺与卤代烃： C
17、H2NHCH3 HC CCH2Cl CH2NCH3 C H2 C CH H N + n-BuBr Li N Bu-n 2）“还原胺化还原胺化”： page 28 第二章 烃化反应 二、芳香胺及杂环胺的N烃化 1）苯胺与卤代烃苯胺与卤代烃（硫酸二甲酯、芳基磺酸酯等）反应 NH2 MeI H N MeI N ArNHCOCH3 1) Na OH 2) RX ArNHCOCH3 R OH or H ArNHR 2） “对甲苯磺酰胺对甲苯磺酰胺”或“乙酰胺乙酰胺”法： page 29 第二章 烃化反应 NH2 CH3CHO N CHMe H2 /Rane y Ni HN 3）“还原胺化还原胺化”： N
18、H Ph Ph HCHO/H2/Pt N Ph Ph page 30 第二章 烃化反应 4）Ullmann反应： NH2Cl + Cl CO2H CuSO4/ NaOH, pH=56 NH CO2H Cl X R1 + Y R2 Cu or Cu(I) salt base , solvent 100-3000C Y R1 R2 R1, R 2 : H, CN, NO 2, CO2 R, Br, Cl, I X: I, Br, Cl Y: NH2, NHR, NHCOR 氯灭酸 56% 芳卤代烃和胺在铜粉或铜盐和碱作用下形成C-N键的偶联反应 page 31 第二章 烃化反应 传统的反应：通常需
19、要高温（150-200度），长时间反应， 需要当量的铜或者铜盐； 近二十年来的改进：通过在反应体系中加入合适的配体， 使反应取得了很大的进步，比如：有些反应可以在室温下进 行、使用催化量的铜盐、收率大大提高，使用的底物范围变 得广泛。 N H O +PhI CuI/配 配 /K2CO3 DMF/r.t. N O Ph 配 配 配 OEt OO page 32 第二章 烃化反应 35配 HN N H N NH O O Me2SO4/NaOH , pH 910 Me2SO4/NaOH , pH 48 N NN N O O Me Me Me (90%) HN NN N O O Me Me (68%)
20、 5）杂环胺的N-烃化 page 33 第二章 烃化反应 第三节 碳原子上的烃化反应 一、芳烃的烃化 二、炔烃的烃化 三、羰基位C-烃化 四、相转移催化反应 page 34 第二章 烃化反应 + R-X RCOX Lewis配 R COR 配配-配配 配 配 配配-配配 配 配 page 35 第二章 烃化反应 一、芳烃的烃化：付克反应 Acid 催化剂： Lewis 酸： 质子酸： 烃化试剂：卤代烃、烯、醇、醚 芳香烃： 烃、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、 羧酸、芳香杂环 R Acid R X+R R AlCl3FeCl3SbCl5BF3ZnCl3TiCl3 HF H2SO4 P2O5 et
21、c. page 36 第二章 烃化反应 + R-X AlCl3 RAlCl3X R H AlCl3X R + AlCl3 + HX 1.反应机理：亲电取代反应 page 37 第二章 烃化反应 C H C H CO2H AlCl3 H C H2 C CO2H O O CN AlCl3 O O CN CCl4, AlCl3 C Cl Cl H2OC O 80% 95% 应用实例： page 38 第二章 烃化反应 1) 烃化试剂的结构： 卤代烃、醇、醚及酯，其R取代基：为叔丁基或 苄基时，最易反应；为仲烃基时次之；伯烃基 反应最慢。 与卤素离去倾向有关。一般活性顺序： RF RCl RBrAlC
22、l3SbCl5FeCl3TeCl2SnC4TiCl4TeCl4BiCl3ZnCl2 HFH2SO4P2O5H3PO4 page 41 第二章 烃化反应 无水AlCl3 最为常用，但AlCl3 不宜催化多电 子的芳香杂环（呋喃、噻酚等）的烃化（？）。 CN Br2 CN Br C6H6/ anh. AlCl3 CN (CH3)3CCl, AlCl 3 C(CH3)3 (H3C)3C (70%) 80% page 42 第二章 烃化反应 3.烃基的定位 苯环上原有的取代基对新导入的取代基有定位作用。 -NH 2, -NHR, NR 2, OH -OCH3, -NHCCH3 O -R -X -NO
23、2, -CN, -CF3, -COR 配配配 配 配 配配 配 配配 配 配配配 配配 page 43 第二章 烃化反应 影响烃基异构化因素： 1）反应的温度 2）催化剂的用量 3）催化剂活性 CH3CH2CH2Cl + PhH AlCl3(0.08 mol ) - 6配 AlCl3(0.08mmol) 35配 AlCl3(1mol) -10配 CH2CH2CH3 CH(CH3)2 CH(CH3)2 CH(CH3)2(H3C)2 HC -6配 , 5 h + CH3 CH2CH2Cl AlCl3 (0.08mol) Pr Pr-i + ( 2 mol )( 1 mol ) ( 3 : 2 )
24、CH3CH2CH2ClH+ AlCl3CH3CH2CH2AlCl3Cl (CH3)2CHAlCl3Cl 烃 基 异 构 化 page 44 第二章 烃化反应 二、炔烃的烃化 炔负离子炔负离子：1.炔与强碱（如氨基钠）作用得到；2. 由炔与格氏试剂生成炔基卤化镁 1）卤代烃为烃化试剂 只有当位无侧链的伯卤代烃为底物时，才能 有较高的收率，否则主要得到消除产物-烯烃。 卤代烃活性：RI RBr RCl RF；R变大，活性 下降。 HC CNa + RX Liq. NH3 HC CR page 45 第二章 烃化反应 2）硫酸二烷基酯： 3）对甲苯磺酸酯： Br(CH2)5Br HC CNa Liq
25、. NH3 HC C(CH2)5C CH HC CNa RX/ Li q . NH 3 HC CR NaNH2/Liq . NH 3 Na C CR RX/ Li q . NH 3 RC CR page 46 第二章 烃化反应 三、羰基化合物的位的C-烃化 常见基团的吸电子强弱顺序： NO2CORSO2RCNCO2RSORPh 常见的活性亚甲基化合物：乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯、丙二 酸二乙酯、丙二氰、氰乙酸乙酯 烃化试剂烃化试剂：伯卤代烷、伯醇磺酸酯。 1、活性亚甲基化合物的C-烃化 OEt OO +n-BuBr EtONa OEt OO Bu-n page 47 第二章 烃化反应 H2C C
26、C OR OR O O +BHC C C OR OR O O +HB HC C C OR OR O O +n-Bu Br C C C OR OR O O H n-Bu 反应机理：SN2 亲核取代反应 page 48 第二章 烃化反应 OO + CH3I K2CO3 OO CH2(CO2Et)2 + EtONa CH(CO2Et)2 Cl 应用： page 49 第二章 烃化反应 应用： CH3CCH2COC2H5 OO + PhCH2Cl CH3 ONa CH3CCHCOC2H5 O CH2Ph O 1) Na OH 2)HCl,配 配 PhCH2CH2CCH3 O page 50 第二章 烃
27、化反应 反应的主要影响因素： 1）碱和溶剂： 常用的催化剂溶剂体系： 醇钠/醇 氢化钠或钠与极性非质子性溶剂如苯、甲苯、石油醚 2）单烃化或双烃化反应： t-BuOK i-PrONa EtONa MeONa CH2(CO2Et)2 BrCH2CH2CH2Cl EtONa/ EtOH CO2Et CO2Et page 51 第二章 烃化反应 镇痛药哌替啶中间体的合成 NH3C CH2CH2OH CH2CH2OH SOCl2/C6H6 reflux NH3C CH2CH2Cl CH2CH2Cl PhCH2 CN/NaOH reflux N Ph CN page 52 第二章 烃化反应 3）引入烃基
28、的顺序： 引入相同而较小的两个烃基，一般先反应一摩尔，蒸出 醇，再与另一摩尔反应 引入的烃基为两个不同伯烃基：现引入大的，后引入小 的 引入的烃基一个伯烃基一个仲烃基时，先引伯，后引仲。 page 53 第二章 烃化反应 CH2(CO2Et)2 Br /EtONa/ EtOH 7578oC, 6h, (88%) CH CO2Et CO2Et Br /EtONa/ EtOH 35oC,10h; 6570oC,1h(87%) C CO2Et CO2Et 异戊巴比妥中间体的合成 NH NH O O O 1 3 5 page 54 第二章 烃化反应 160180, 8 h 5560 PhCH2COOE
29、t (COOEt)2 / EtONa CC ONa COOEt EtOOC Ph HCl ( 98% ) CH EtOOC Ph COCOOEt PhCH(COOEt)2 EtBr / EtONa 6072, 11 h ( 87.7% ) CH(COOEt)2 Ph Et page 55 第二章 烃化反应 4）副反应： 某些仲或叔卤代烃在碱性条件下，发生消除消除反应 当丙二酸酯或氰乙酸酯的烃化产物在 乙醇钠/乙醇 中长时间加热时，可产生脱去烷氧羰基烷氧羰基的副反应。 C CO2Et CO2Et Et Et C CO2Et C Et EtO OEtEtO EtO C CO2Et Et Et Et
30、OH CH CO2Et Et Et page 56 第二章 烃化反应 2、醛、酮、羧酸衍生物的位C-烃化 C O R2HCCH2 R + B C O R2C CH2R + C O CHRR2HC C O R2HCCH2 R + C O R2HCCHR RR RX A B 控制反应条件可以得到以A或者B为主： 动力学控制条件(非质子溶剂，酮不过量)有利于形成取代较少的烯醇 热力学控制条件(质子溶剂，酮过量)有利于形成取代较多的烯醇 酮： page 57 第二章 烃化反应 O Ph3 CLi/MeOCH 2CH2 OMe r.t. ,0 .5h O O + 28% 72% 94% 6% 配配 配配
31、 配 配 配 配 配配 配 配 C O R2C CH2R + C O CHRR2HC AB C O R2HCCH2R C O R2HCCH2R + A与B之间的质子转移： 例子： page 58 第二章 烃化反应 羧酸衍生物： CH3(CH2)4COOEt i-Pr 2NLi CH3(CH2)3 CH= C O OEt Li CH3I CH3(CH2)3CHCOOEt CH3 注：1、酯的位C-烃化需要在强碱的作用下，弱碱（如醇钠） 将促进酯的双分子缩合 2、醛在碱的催化下易发生羟醛缩合 CN C2H5 Br , NaNH2 reflux, 4h CN C2H5 90 .5% page 59
32、第二章 烃化反应 3、烯胺的C-烃化 仲胺与醛酮在酸性催化剂存在下加热，发生缩合 反应，得到烯胺。 C CHR2R O + R2NH H C CHR2 OH R NR2 R2N C CR2 R H R2N C CR2 R H + H 1)烯胺的制备 page 60 第二章 烃化反应 R2NSiMe3C O RRCH2+ CH2C R NR2 R+ Me3SiOH C O RCH2RR2NHTiCl4 + 6 2RCH C R NR2 2R2N H2Cl4 + TiO2 + 其它方法： 利用TiCl4具有很强的脱水性 利用Si对氧的亲和力比对氮的强 page 61 第二章 烃化反应 烯胺的，不饱
33、和键与氮原子共轭， 碳原子是亲 核性的。 R2N C CR2 R RX R2N C CR2 RR + H2O C O RC R R R N H + O N N + 主要产物 烃化反应主要发生在羰基位阻较小的C上 page 62 第二章 烃化反应 主要竞争反应：N烃化 O NH 1) 2) CH2=CHCH2Br 3) H2O O N C R1 R3 R2 R4XN C R1 R3 R2 R4 H2O N R4 + C O R1CHR2R3 66% page 63 第二章 烃化反应 O Me OOCH2C N H Me OOCCHBrMe H2O O Me OOCH2C CH CH3 C O OCH3 31% 该竞争反应跟烃化剂的活性有很大的关系： 结论：活性特别大的烃化剂如碘甲烷、苄卤、-卤代酮、 -卤代酯等，收率不好。