抗磷脂综合征诊治进展.docx

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1、4Jo ur n a l o f P o stgra d ua te s o f M e d icin e ( M e d ici n eE d itio n ) ,D e ce m be r 2 0 0 4 ,V o l .2 7 ,N o .1 2抗 磷 脂 综 合 征 诊 治 进 展鲍春德 ,陈晓翔(上海第二医科大学附属仁济医院 风湿病学科 ,上海 2 0 0 0 0 1 )中图分类号 : R 5 9 3 12文献标识码 : C文章编号 : 1 0 0 2 - 0 7 6 4 ( 2 0 0 4 ) 1 2 A - 0 0 0 4 - 0 4抗磷脂综合征 ( a n ti -p h o

2、sp h o lip idsy n d ro m e ,A P S ) 是一组以反复动静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少等症状为表现的一组临床综合征 ,该综合征与抗磷脂抗体 ( a n tip h o sp h o lip id a n tibo d y ,a P L ) 密切相关。抗磷脂抗体综合征是涉及包括风湿科 、血液科、神经科、皮肤科、眼科、妇产科和血管外科在内的众多学科的一种综合征 ,临床表现多变复杂 ,累及多个系统 ,但血管栓塞是临床表现的根源 ,近年又发现 A P S 的远期表现还有动脉粥样硬化 ,颈动脉的内膜增厚的发生率也明显升高1 。A P S 可分为原发性抗磷脂综合征 (

3、p rim a ry a n 2tip h o sp h o lip id sy n d ro m e , P A P S ) 和继发性抗磷脂综合征 ( s e co n d a ry a n tip h o sp h o lip id sy n d ro m e , SA P S ) , S A P S 多见于系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等自身免疫赖的凝血试验的时间 ,L A 是异质性的 ,易受抗凝治疗的影响 。因此检测 L A 是一种功能试验 ,有部分凝血酶原时间 ( A P T T ) 、白陶土凝集时间 ( K C T ) 和蛇毒试验 ( d R V V T ) 等 ,以 d R V V

4、 T 最为敏感 ,结合多种筛选试验中有助于提高 L A 的检出率 。首先在筛选试验中显示依赖磷脂的凝集试验时间延长 , 如A P T T ,K C T ,d R V V T , P T , T T ;再在筛选试验中加入正常的缺少磷脂 ( 血小板) 的血浆 ,看能不能纠正延长的凝集时间 ;最后在筛选试验中加入过量的磷脂看能不能缩短或纠正延长的凝集时间 ( 图 1 ) 。但是 ,检测 L A 要注意排除其他凝集病 ,如因子 抑制物或肝素 ,等等 。表 1a P L 及其临床意义aP L 种类识别抗原临床意义病 。此外 ,还有一种少见的恶性抗磷脂综合征 ( ca ta 2 stro p h icA

5、P S ) ,表现为短期内进行性广泛血栓形成 , 造成多器官功能衰竭甚至死亡 。A P S 的病因目前尚不明确 ,可能与遗传、感染等因素有关 。经过近十年的研究发现 ,多种磷脂、磷脂结合蛋白及其复合物可以成为 a P L 的靶抗原 ( 见表 1 ) ,这些抗原受到 a P L 的干扰 , 有的 a P L 使部分血管内皮 (e n d o th e lia l ce ll , E C ) 活化 ,持续使 因子启动 内源性凝血级联激活 ,有的使 E C s 表面 T F 的表达增高启动外源性凝血级联 ,还有的抗体会导致纤溶系统和蛋白 C 系统受抑 ,并能促进心血管系统的动脉粥样 抗磷脂类抗体带负

6、电、中性和两性磷脂 磷脂结合的凝血因子大小分子质量激肽原2 糖蛋白 (2 -GP)凝血酶原丝氨酸 (aP SP T)凝血酶纤溶酶组织型纤溶酶原激活物蛋白 C 、蛋白 S膜联蛋白 抗凝血酶原 狼疮抗凝因子 (LA )P T 复合物 ( X a 、a 、Ca 、及磷脂)T en ase 复合体 ( 因子 a 、a 、Ca 及磷脂)分为仅识别磷脂或识别磷脂 - 蛋白复合物抗体 , 前者与感染有关 ,后者与血栓或 A S 有关 。抗2-GP 抗体则促进 了因子 和血小 板的活化 ;a PSP T 是通过抑制凝血酶介导的前列腺素的释放和蛋白 C 的活化 , 结合内皮细胞上的 P S - P T 复合物

7、,增加 P T 在内皮细胞上的稳定性 , 并通过其活化内皮细胞 , 增加表达粘附分子、纤溶酶原活化抑制剂 (P A I) 和 T F 。抗凝血酶抗体则结合了凝血酶表面的肝素结合位点 , 增加了凝血酶的稳定性 , 和抗凝血酶 抗体一 样 , 延长了凝血酶的半衰期。这些抗 体都直接激活内源性或外源性凝血级联 , 抑制蛋白 C 系统和纤溶系统 , 促进了血栓形成。与血栓密切相关。硬化的形成 , 最终形成血栓导致相关的临床表现2 5 。1A P S 的诊断1 11实验室检查目前临床上使用的常用检查是抗心磷脂抗体 ( a n tip go sp h o lip id a n tibo d y , a C

8、 L ) 、抗磷脂酰丝氨酸 ( P S ) 抗体、抗2 - GP 抗体和抗凝血酶原 ( P T ) 抗体 ,但是 a P SP T 、抗 P S 抗体和抗 P T 抗体等在临床检测中还没有普及。1 11 11狼疮抗凝物 (L A )L A在体外能延长磷脂依 抗脂蛋白抗体介导过多的氧化脂类摄入 , 增加氧化负荷 ,降低氧化低密度脂蛋白高密度脂蛋白的抗炎、抗凝作用 ,活化内皮细胞 ,高密度脂蛋白导致动脉粥样硬化和血栓。载脂蛋白 A-1 11 12抗心磷脂抗体 ( a C L )检测方法是间接E L IS A法 ,在 A P S 病人中 IgGIgM IgA 三类 a C L 抗体的阳性率分别为 3

9、 6 % 、17 % 和 1 4 % 。持续中高滴度的 IgGIgM 类抗心磷脂抗体与血栓相关 。在 SL E 病人中 a C L 的阳性率为 1 2 % 3 0 % ,随访 2 0 年 ,阳性率可以达到 7 0 % 。1 11 13抗2 - GP 抗体抗2 - GP 抗体具有部医师进修杂志 ( 内科版) 2 0 0 4年 1 2 月第 2 7 卷第 1 2 期分 L A 活性 ,目前用 EL ISA方法检测 ,通常测定 Ig GIgM ,阳性率均为 2 0 % ,一般认为其与血栓的相关性要比抗心磷脂抗体强 ,假阳性低 ,诊断 P A P S 的敏感性与抗心磷脂抗体相仿。1 11 14 抗凝血

10、酶原 ( P T ) 抗体或抗 P SP T 抗体 其阳性率为 2 8 % 5 8 % ,尤其是抗 P S P T 抗体具有 L A活性 ,与血栓和血小板减少相关性强 ,可以认为它是 A P S 的特征性抗体 。1 12 抗凝治疗的监测指标6 8 为了防止抗凝治疗不足或抗凝过头 ,华法令用 P T 监测 ,用国际标准5化比率 ( in te rn a tio n a l n o rm a liz e dra tio , IN R ) 评估 。IN R= 患者 P T标准 P T ,如 IN R 控制在 2 .0 3 .0 是最佳治疗强度 , IN R 3 .0 出血风险增加 。有狼疮抗凝物的病

11、人即使不使用华法令治疗也会有 IN R 假阳性 ,这增加了监测的难度 ,国外实验室为了提高对 IN R 的敏感度而监测因子 II 、因子 X 水平和凝血酶原 - 转换素原时间 (p ro th ro m bin - p ro co n ve rtin tim e , P P T ) , 发现因子 X 水平和凝血酶原 - 转换素原时间与 IN R 的相关性极好 ,能精确反映华法令抗凝治疗后的变化 ,见表 2 。图 1狼疮抗凝物的筛选表 2确切反应的抗凝指标项目抗凝最佳范围相应 IN R临床评价P P T9% 2 7%2.0 3 .5 2 7% 抗凝不足因子 X1 1% 4 2 %2.0 3 .5

12、 4 2% 抗凝不足因子 5% 3 5%2.0 3 .5 3 5% 抗凝不足A P S 用肝素抗凝治疗需要监测 A P T T ,检测最好采用狼疮抗凝物不敏感的检测试剂 ,或检测全血的肝素水平和活化的凝集时间 ,以免受到狼疮抗凝物的干扰 。使肝素剂量控制在正常对照的 1 .5 2 .0 倍为宜 , 根据国外的经验肝素的抗 X a 效应剂量应该为 0 .5 1 .2 IU m l ,预防剂量在 0 .2 0 .6IU m l 。2 诊断和鉴别诊断抗磷脂抗体综合征的诊断主要依靠临床表现和实验室检查 ,分类标准可以参照 1 9 9 8 年 Willso n 等提出的 A P S 的分类标准 ( 见表

13、 3 ) 。诊断 A P S 必须具备至少一项临床标准和一项实验室标准 ,仅从临床表现或实验室检查很难确诊 A P S 。2 11临床标准(1 ) 血管栓塞 : 任何器官或组织发生一次以上的动脉、静脉或小血管血栓 ,血栓必须被影象、多普勒或组织学证实 ,除外浅静脉血栓 。组织学还必须证实血管壁有血栓 ,但没有显著炎症 。(2 ) 病态妊娠 : 一次以上的发生在 1 0 周或 1 0 周以上不可解释的形态学正常的死胎 ,正常形态学的依据必须被超声或被直接检所证实 ,或 在妊娠 3 4 周之前因严重的子 或先兆子 或严重的胎盘功能不全所致一次以上的形态学正常的新生儿早产 ,或 在妊娠 1 0 周以

14、前发生 3 次以上的不可解释的自发性流产 ,必须排除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常。2 12实验室标准(1 ) 用标准 EL IS A 在血清中检测到2 - GP 依赖的中高滴度的 Ig GIgM 类 a C L 抗体至少 2 次 ,间隔至少 6 周 。(2 ) 血浆中出现 L A ,至少发现 2 次 ,每次间隔至少 6 周 。6Jo ur n a l o f P o stgra d ua te s o f M e d icin e ( M e d ici n eE d itio n ) ,D e ce m be r 2 0 0 4 ,V o l .2 7 ,N o .1 2尽管一些临床症

15、状没有被列入分类标准 ,但有肝素或低分子肝素 (L M WH) 抗凝治疗 , 同时使用小以下情况应考虑 A P S 可能 : ( 1 ) 无血栓的神经精神症剂量 AS A( 7 5 m gd ) 9,1 0 ,直至分娩前停用 。有研究状 ,如癫 、格林 - 巴利综合征、横贯性脊髓炎和偏认为小剂量 A SA联合肝素可以提高妊娠成功率头痛等 。( 2 ) 不明原因的肾上腺功能不全 。( 3 ) 年轻(7 1 % 80 % ) 。产后治疗 ,由于产后前 3个月发生人发生的心血管病变 ,如心脏杂音或心瓣膜赘生物、血栓的风险极大 ,故产后应该继续抗凝治疗 6 1 2心肌梗死、颈动脉粥样斑块或中风 。(4

16、 ) 不明原因的周 ;在产后 2 3周内可以把肝素改用为华法令。肝无菌性股骨头坏死。( 5 ) 肺动脉高压、网状青紫或血素使用剂量为 50 0 0IU ,每 1 2h 1次 ,或L M WH ( 依诺小板减少。此外 ,还必须排除其他自身免疫病和感肝素) 4 0mgd 。肝素的使用剂量应该与体重保持平染、肿瘤等引起的血栓性疾病才能确立。衡 。L M WH 抗血栓的作用强、对血小板影响小 ,且无3 治疗方案及治疗原则肝素诱导的骨质疏松 ,对妊娠女性有一定优越性 。A P S 的治疗原则是对症处理和防治血栓和流产应注意华法令有致畸作用 ,故妊娠期禁用 。的再发 ,同时也强调避免和降低动脉粥样硬化的风

17、3 14 恶性抗磷脂综合征的治疗在一个 50 例恶性险因素 。对处理 A P S 应分为两个阶段 ,第一阶段是A P S 的研究中 , 使用多种治疗方法 ,病死率仍高达预防血栓发生 ,其次是治疗血栓 。5 0 % 以上 。在一个小样本的研究中 ,联合抗凝治疗、3 11 预防 A P S 病人如果以往无血栓流产病史 ,即激素、环磷酰胺、血浆置换和大剂量丙球治疗可提高使抗体滴度大于 3 0 GP L m l ,一般也不需用大剂量激病人的生存率( 7 0 % ) 。广泛的静脉血栓还可以考虑素治疗 ,除非合并有血小板减少和溶血性贫血等特溶栓治疗 ,一些报道还认为合理使用血浆置换可以殊情况存在。但对有高

18、滴度 a P L s 的妊娠女性、未发明显改善严重的血栓栓塞性血小板减少性紫癜的生血栓但有高凝倾向的病人和早期发生动脉粥样硬预后。化的病人要预防性用药 ,常规使用 7 5 3 2 5 m gd 的3 15 远期动脉粥样硬化的防治目前对自身免疫小剂量阿斯匹林 ( A S A ) 可以有效预防流产的发生 。相关的动脉粥样硬化还没有有效的干预手段 ,一组既往有血栓的病人应该终生使用华法令抗凝预防血研究认为他汀类降脂药物能减少 a P L 引起的血管内栓再发 ,或流产则使用肝素抗凝 。此外 ,使用羟基氯皮活化1 1 。另有报道联合应用小剂量 ASA、他汀类喹 ( h y d ro xy ch lo r

19、o quin e , HC Q) 不但能预防血栓发生 ,降血脂药物和血管紧张素转换酶抑制剂可以明显降还可以预防疾病或激素治疗相关的高脂血症、糖尿低血管内皮的活化和动脉粥样硬化的进程。病等并发症。3 16 预后 通过对大样本的病人进行随访 ,在正规3 12 血栓的治疗 急性血栓的处理治疗 A P S 的静治疗的情况下 , AP S病人仍有 2 9%再发血栓 ,而非脉血栓与一般人群相同 ,应该使用标准抗凝治疗方A P S 病人只有 14%, A P S 病人的 4年病死率高达案 ,先用肝素后用华法令 。动脉血栓根据不同部位1 5 % ,因此合理治疗非常重要 。采取不同策略 ,心肌梗死可以溶栓及血管

20、支架 ;外周参考文献 :动脉血栓可在 6 1 2 h 内行切开取栓术或血管旁路1 M ATS U U R AE ,K OB AYA S HI K ,K OI K ET,e t a l . Auto a n tibo d y-术 ,接着抗凝治疗 ;脑梗死采取抗凝治疗。一些研究m e d ia te da th e ro s cle ro si s J. A uto immun ityR e vie ws , 2 0 0 2 ,1:3 4 8 .2 G E Z E RS . A n tip h o sp h o lip i d sy n d ro m e J . D isM o n,2 0 0 3

21、,4 9 ( 1 2 ) :认为溶栓治疗是有效的 ,而另外一些作者根据经验 ,6 9 6- 7 4 1 .认为溶栓是无效的 ,因为他们发现在溶栓部位会很3 T RIOL O G , F E RR AN T E A , C IC C IAF ,eta l.R a n d o miz e dst ud yo f快产生新的血栓。s ub cut a n e o us lo w mo le cula r we igh t h e p a ri np l usa sp iri nve r s usin tr a ve 2在慢性期以口服华法令抗凝治疗为主 ,华法令n o usimm un o glo bu

22、linint h e tr e a tm e n to f re curr e n t fe ta llo ssa sso cia te d抗凝治疗可以用 IN R 进行评估 ,对动脉血栓应控制wit ha n tip h o sp h o lip ida n tibo d i e s J . A rth ritisRh e um, 2 0 0 3,4 8 ( 3) :7 2 8 -7 3 1 .在 2 .5 3 .0 ,静脉血栓则宜在 2 .0 3 .0 ,应注意长期4 A MEN GU A L O ,AT SU M I T , K HA M A S HTAMA. T is suefa ct

23、o r ina n 2抗凝会增加出血机会。对经良好抗凝治疗仍有血栓tip h o sp h o lip id sy n d ro m e : s h ifti n g th efo cus fro mco a gula tio n toe n d o t h e 2发生的患者 ,可加用羟基氯喹 。liumJ . Rh e um a to lo gy( Oxfo r d ) ,2 0 0 3 ,4 2( 9 ):10 2 9-10 3 1 .3 13 A P S 妊娠的处理 妊娠期本身就是一种高凝5 E S P IN OSAG , C E R V E R A R , F ON TJ , e ta

24、 l .A n tip h o spho lip id s y n 2状态 ,A P S 女性在决定妊娠前必须了解 a P L 的水平 ,d ro me: p a t ho ge n icme ch a n is m s J .Auto immunR e v ,2 0 0 3,2( 2 ) :86-9 3 .还必须评估有无贫血、血小板减少及原发病的活动6 M OLLS,O R T ELTL . M o n ito rin g wa rfa rint h e r a p y i np a ti e n t swit hlu2情况 ,从而决定是否妊娠 。既往有妊娠 1 0 周后流产p usa n

25、tico a gula n ts J .An n In t e rn M e d ,1 9 9 7,1 2 7:1 7 7-1 85 .或有血栓史病史 ,在妊娠前或在确认妊娠后 ,开始用7 L EDT , WE IB E RTR T , S E V ILL ABK , eta l .T h e in te r n a tio n a l no r2医师进修杂志 ( 内科版) 2 0 0 4年 1 2月第 2 7卷第 1 2期7m a liz e dra tio( IN R) fo rm o n ito rin g wa rfa rinth e ra p y: re lia bility a n

26、 dre 21 0E RK AN D,M E RRILL JT , YAZ IC I Y, e t a l . High th ro m bo s isra tea f2la tio ntoo th e rm o nito ri n g m e th o d s J. An nIn te rnM e d,1 9 9 4,1 2 0:5 5 2te rfe ta l lo s s i n a n tip h o sp h o lip id sy n d ro me :effe cti ve p ro p h y la xiswit h- 5 5 8 .a sp i rin J . Art h r

27、iti s Rh e um,2 0 0 1 ,4 4 :14 6 6 - 14 6 7 .8 L IN DSE ,C A LL AS P W ,GOLD ENEA, e t a l. P la sm ale ve lso ffa cto r s1 1F E R R A R ADE,L IUXW , E SP IN OLARG , eta l . In h ibitio n o f th eI I , VIIa n d X a n dt h e irre la tio n s h iptot h e i n te r n a tio n a l n o rm a liz e dr a tioth

28、 ro mbo ge n ica n di nfla mma to ryp ro p e rti e so f a n tip h o sp h o lip ida n tibod 2d uri n g ch ro n ic wa rfa rinth e ra p yJ . B lo o dC o a gula tio nF ibr in o lo y si s ,ie sbyfluva s ta tinina ninvivoa n im a l mo d e l J . A rt h riti s Rh e uma 21 9 9 7,8 :4 8 -5 3 .tis m,2 0 0 3,4

29、0 ( 1 1 ):32 7 2 -32 7 9 .9 B R A N CH D W , KHA M AS HTAMA . An tip h o sp h o lip idsy n d ro m e : o b2作者简介 : 鲍春德 (19 5 4 - ),男 ,上海人 ,教授 , 博士生导师 , 主要研究s te tricd ia gn o s is, m a n a ge m e n t ,a n dco n tro ve rs ie s J . Obs te tGy n e co l ,方向为自身免疫病的发病机理。2 0 0 3,1 01 :1 3 3 3-1 3 4 4 .收稿日期 :

30、2 0 0 4 -1 0-1 8多 发 性 肌 炎 和 皮 肌 炎邹和建( 复旦大学附属华山医院 风湿科 ,上海 2 0 0 0 3 2 )中图分类号 : R 5 9 3 .2 6文献标识码 : C文章编号 :1 0 0 2 - 0 7 6 4 ( 2 0 0 4 ) 1 2 A - 0 0 0 7 - 0 4多发性肌炎 (p o ly m y o sitis , P M ) 和皮肌炎 ( d e rm a 2 to m yo s itis , D M ) 是一组主要累及横纹肌 ,呈慢性非化脓性炎症改变 ,并以肌无力为特征的自身免疫性结缔组织疾病 ,前者仅有肌肉病变而无皮肤损害 ,后者常具特征

31、性皮肤表现 。女性发病多于男性 ,女与男之比约为 2 :1 。本病病因不明 ,发病与病毒感染、免疫异常、遗传及肿瘤等因素有关。1 临床表现本病多数呈缓慢起病 ,少数呈急性或亚急性发病。皮肤和肌肉受累是本病两组主要症状。皮损往往先于肌炎数周至数年发生。D M P M 起病时有时可伴全身不适、发热、头痛、关节痛等 , 约 1 0 % 成人患者可有雷诺现象。1 .1 肌肉 以身体近端肌群无力为其临床特点 ,常呈对称性损害 ,早期可有肌肉肿胀、压痛 ,晚期出现肌萎缩 。多数患者无远端肌受累。( 1 ) 肌无力 : 几乎所有患者均出现不同程度的肌无力。肌无力可突然发生 ,并持续进展数周到数月以上 。临床

32、表现与受累肌肉的部位有关。肩带肌及上肢近端肌无力表现为上肢不能平举、上举、不能梳头、穿衣 ;骨盆带肌及大腿肌无力表现为抬腿不能或困难 , 不能上车、上楼、坐下或下蹲后起立困难 。颈屈肌受累 :平卧抬头困难 ,头常后仰 ; 喉部肌肉无力造成发音困难 ,声音嘶哑等 。咽 、食管上端横纹肌受累引起吞咽困难 ,饮水发生呛咳、液体从鼻孔流出 ;食管下段和小肠蠕动减弱与扩张引起反酸、食道炎、咽下困难、上腹胀痛和吸收障碍等 ,同进行性系统性硬化症的症状难以区别 ; 胸壁肌和膈肌受累出现呼吸表浅、呼吸困难 , 并引起急性呼吸功能不全。( 2 ) 肌痛 :在疾病早期可有肌肉肿胀 ,约 2 5 % 的患者出现疼痛

33、或压痛 。1 12 皮肤 D M 除有肌肉症状外还有皮肤损害 。多为微暗的红斑 。皮损稍高出皮面 ,表面光滑或有鳞屑。皮损常可完全消退 ,但亦可残留带褐色的色素沉着、萎缩、疤痕或白斑 。皮肤钙化也可发生 ,易见于儿童 。( 1 ) 眶周水肿伴暗紫红皮疹 ,见于 6 0 % 80 % D M 患者。( 2 ) Go ttro n 征 ,皮疹位于关节伸面 , 多见于肘、掌指、近端指间关节处 ,也可出现在膝与内踝皮肤 ,表现为伴有鳞屑的红斑 ,皮肤萎缩、色素减退 。( 3 ) 颈、上胸部“V ”区 ,弥漫性红疹 ,在前额、颊部、耳前、颈三角区、肩部和背部亦可见皮疹。( 4 ) 指甲两侧呈暗紫色充血皮疹、手指溃疡、甲缘可见梗塞灶 。部分患者双手外侧掌面皮肤出现角化 、裂纹 , 皮肤粗糙脱屑 ,与技术工人的手相似 ,称“技工”手 , 在抗 Jo - 1 抗体阳性的 P M D M 中多见 。(5 ) 雷诺现象、网状青斑、多形性红斑等血管炎表现。慢性病例有时出现多发角化性小丘疹 ,斑点状色素沉着、毛细血管扩张、轻度皮肤萎缩和色素脱失 ,称为血管萎缩性异色病性 D M 。以上前两种皮损对 D M 诊断具有特征性 。皮损程度与肌肉病变程度可不平行 ,少数患者皮疹出现