1、数据可靠性检查及要求沈菊平2016-05-21食品药品审核査验中心.数据可靠性的概念 二.数据可靠性的历史现有数据可靠性法规和指南四. WHO相关指南简介五. 数据可靠性的检查及其问题六. 面临的挑战数据可靠性(Data integrity)一组数据在数据生命周期内保持完整、致与准确的程度3食品药品审核査验中心数据生命周期(Data lifecycle) 一种有计划的评估与管理数据风险的方法，以与 对患者潜在的安全、产品质量，和/或，贯穿数据产 生、处理、审核、分析与报告、传递、储存与恢 复及持续监控直至销毁的过程，在其所有阶段做出的决定的可靠性相称。5食品药品审核査验中心1989年美国仿制药
2、丑闻数据可靠性历史1984年:美国国会通过药品价格竞争与专利期补偿法 药品专利过期后，凭生物利用度和生物等效性数据,向FDA进行仿制药简要申报(AND A)此后几年:仿制药的研制和申报数目迅速增长、药价下降、处方和销售量增加普通患者使用专利过期药物可以得到很多实惠厂家争相成为首家上市的仿制药厂 获取180天行政保护期美国仿制药丑闻中造假手段与方式集中在生物等效性试验方面用购买到的专利品牌药冒充自己生产的仿制药进行生物等效性试验改头换面的专利品牌药代替自己的仿制药样品送交FDA检验仿制药申请中欺诈与虚报行为导致:数百个ANDA最终被撤回22家公司与70名个人（制药公司与FDA雇员）受到刑事 定罪
3、5000万美元罚款承认或发现与仿制药有关的各种各样欺诈、腐败犯罪行为布什总统于1992年5月13日签署了仿制药实施法为防止申报材料作弊提供了防卫措施 授权FDA可矫正任何犯罪行为仿制药实施法修正了食品、药品和化妆品法 第306(d)(4)条,规定了强制性永久撤销作弊人员在制药 行业的职业生涯11食品药品审核査验中心Ranbaxy 事件 FDA于2008年检查印度Ranbaxy两个生产厂发现文件造假 2012年初 FDA对涉事药厂进行严厉惩处双方达成服罪判决(Consent Decree)13食品药品审核查验中心Ranbaxy 事件/、罚款5亿美元在整改完成前,Ranbaxy涉事药厂产品不得进入
4、美国市场Ranbaxy成立“数据完整性办公室”，需聘请第三方专家主管， 、监督所有数据,直接向Ranbaxy高管和FDA汇报丿厂 二、建立“员工告密系统”，鼓励员工揭发违反G M P情况食品药品审核査验中心数据可靠性法规与指南美国联邦法规(CFR)美国联邦法规(CFR)第21篇食品与药品第们部分电子记录与电子签名19食品药品审核査验中心1ion nd Guidsnc for loduvtry January 2015Introduction:Data integnty is tundamental n a pbarmacculai, quabty system Mich cnsxes tint
5、 mediooes are c( theQutfity. This document prides MHRAcr GMP data irteylty expedalors fathe phonrwevtjQar rxiuatrjr The guidance i&nteoJed to comjMemert wabng EU and sbovld be red in oon/jrtw win rtcnl mcdkJncs icslation and the GMP ttsrcftrds ptQitshoJ in Eudralex volume 4The data gznwis system bou
6、W be ntcgral tw phaTnaculcl qualty syslem 如cngd n EU GMP chapter 1 The effcn and resource assigned to data governance shaifd be comrrensirate with the nsK to protua quality, arn $hcUd also D balanced w ofwr quelity assurance resotree demands As wch. mani/ogem and wr,ticol labjxutcne are not expected
7、 U? ifrprcmert a forenac approval to data chedung but instead Gesgi and operate a system whi6 provides an accepter sta% o( oontoi based on the da旳 ingrity rtsk and MMch 待 fuiv doomenled witi supportng ralonaieDam integnty requrBmcnts appty equal/ to manual (pspei and eocron date Marcrtactuw and enec
8、ei laocretwles snaid be aware Bal revering from 8utcnated / compuiedsed io manual / poper-ZQ syslr- *111 no! in itwif rnove g nd fcr ooia megrffy controls Thts may also comtiluU a fftiuft g 8pd. 23 0( OrtcIK 200183/EG which rcprs ah euttK*U!on hoWer to take account & socrrtifc and teem cd progress a
9、nd erable the medonal product to be manufay means of ecdy accept sonttOc metxxlsThroughout thwguidance asisooated dcflntcra ar” hyplgExliibliwhing d1 cfilicMlity nd inherent integrvty rink:In odtMJoa to an avewxbing c册 efsh 穷哦e. wtMch shcuW indu rcievoni polkas E slatr tranna r the irrpcclance of dd
10、ta irrtepntv ccnsKJerabon sbaUd tJ teefneai comrd of CBN lifectfg elcfnents should be ccmmensurate wrtn rts oiticafity n tenns 0 mpact to product quolty otlrtbutesDM may be oeneraed by(ia wpe-O8eed reccrd of 8 maiuai awvlcn. cr 0i in ttrms of equpmen! a zpecjrn o( simple mactiine-s trough to complex
11、 hif conFjradk* computerised systems. The rtierentto d血 山阴限 may difTer depending upon the Je$r饨 iodsta x thesrystefn generaang RECORD MANAGEMEMB World Health Organization右JOSmhrr JI5%1ccbm Qtulib AtMiramc wwlmdiKunmh be y dtttroaicb j MJ jfeobe ( l* Medkinn wciaie fur g *Aer -Girrmt pojet.M vmi Z rt
12、ttlcc uf nuU sMnsa (to Inhiim*mkIe7mcX食品药品审核査验中心FDA第7346.832药品符合性程序-批准前检查第7346.832号药品符合性FOOD AND DRUG ADMINISTRATIONCXWPIJCC PROGRAM QUOArCE MXUMPROGRAM | 7346 832 I程序批准前检查现行为2010年5月12日版PR-APPROV.L INSPECTIONSWHliiMtWVAriJNLUTt5 12IOMl 2012IlKl.XHl KjKiruriKHXXm.VKKmtrNT CYfltSl乂 初rvpnaU 討山门6R2 SI)A
13、 Prc-Aiiproval ItKaion* NkA Focefiiic Soopk C4kximn Aiuym 46832C NDA EUdd Sample (i Anabw46Z2M Pre 1 Aer* lmpeakwS RcHANr| Irc-.XnnrtfAwlVilidAiwn52XX2II ANDA l-wwicSmipkCokvii(m Wha2XW AM)A Hx4oi S;r.p(AtHm Arnlxix 52X32E PUTAR ANDA PrcApcA4| lodnt, rnenstfiRA Plan fur AImS ReliefC HAPTER a NEAV DR
14、UG EX AIA ATIONFIM.D IUPOIMT、(： HK/l IIUINSPHJIOWIILwh啊Ijcb diwkt oflke (di()RA IZzimof Kdd(DFI. HFC-l30)xc Part 6-tCVr.MT IVFORXIATIONK DFT(ruinijin and diovniinalrw lhe XMWr l-sd rGcc rumE for sc BAM dciWiotn mc expected 2 luvc the gnhutki a ub*rhfefii EvaIi.iIiom SMcni (F：F：、 C l)FRMMufiiirtn ind
15、 ProduceQiulityDIWXl udl ior 3fi F F R to lhe dnmet PAM TherepMMl t GxP辅料、中间体或原料药(API)制造企业 CRO CMO Contract testing laboratories (合同测试实验室)FDA数据可靠性指南草案4月14日发布数据可靠性和CGMP合规行业指南草案 ,包含介绍、背景和问答三部分。基本观点:数据可靠性问题是21CFR211规定的基本GMP问题，不是新问 题。 ALCOA原则所有重要元素度在21CFR211中有监管依据。草案中每个问答的具体要求都给出了CGMP的条款参考27食品药品审核査验中心中国
16、CFDA数据管理规范期待中#食品药品审核査验中心W H 0数据与记录质量 管理规范指南29食品药品审核查验中心WHO指南各章节B录第一童:介绍与背景弟早牛：t曰阳口y曰tn三曰怀第二音:术语I第四童:原则第五童:质量风险管理确保良好数据管理第八童:管理层管理与质量审计第七童:外包组织、供应商与服务提供者食品药品审核查验中心WHO指南各章节B录（续）rI第八童:良好数据与记录管理的培训 本章是数据、记录的原则和规范, 是GDP的一部分。VI第九童:文件质量管理规范I第十童:为数据质量与可靠性设计系统第十一章:在数据生命周期中管理数据与记录第十二章:处理数据可靠性问题第十三章:参考文献与进一步阅读
17、I 33食品药品审核査验中心数据必须符合以下基本原则ALCOA原则- A可追溯至数据由谁生成一attributable - L清晰并持久-legible一 C同步contemporaneous - 0原始（或真实副本）“original一 A 准确-accurate纸质/电子数据适用性管理要求同样适用于纸质与电子数据注意：从自动化/计算机化系统恢复到基 于手工/纸质文件系统本身并不会 免除管理控制要求35食品药品审核査验中心审计追踪(Audit Trail) (1/5)要求-当计算机化系统用于电子化采集，处理，报告或储存原始 数据时，系统设计应始终提供具有保留全套审计追踪功 能来显示对以前保留
18、数据与原始数据所有更改情况 数据所有改变应该可以关联到数据修改者，应记录更改 时间并给出原因-用户应该没有权限修改或关闭审计追踪功能37食品药品审核査验中心审计追踪(Audit Trail) (2/5)要求-公司应该考虑到保留在审计追踪中数据相关性,以便进行可靠数据审核/确认-包含在审计追踪中条目应该是允许过程或活动再现那些相关信息-审计追踪审核没有必要包括所有系统活动可以通过系统审核设计报告与系统验证报告来达到目的食品药品审核査验中心审计追踪(Audit Trail) (1/5)要求-审计追踪审核应该是日常数据审核/批准流程一部分，通 常在产生数据操作区域（例如实验室）进行审查-应具有有效证
19、据以确认相关审计追踪审核已经实施-当设计一个用于审计追踪审核系统时，应尽量把它限定 在与GMP相关范畴内（例如，与数据产生、处理、修改与 删除等相关）要求-可以将审计追踪作为一个相关数据列表进行审核，或由 一个经过验证异常报告流程执行审核-为了确保持续符合数据治理政策与规程,QA在自检过程应该抽样审核相关审计追踪，原始数据与元数据要求-如果没有现成带审计追踪功能系统，在釆用能充分执行审计 追踪系统前，允许釆用纸质审计追踪来说明数据修改-如果能达到GMP指南附录口所要求集成审计跟踪等同效果, 混合审计追踪系统目前是允许的-如果不能证明其等效性在2017年底前升级到使用一个带审计追踪功能的系统41
20、食品药品审核査验中心数据可靠性的检查、广义企业所有数据的真实性、完整性、 可追溯性=狭义QC数据完整性、真实性43食品药品审核査验中心45食品药品审核査验中心片面X计算机化系统的管理，计算机化 系统验证数据可靠性问题需要区分2个层次#食品药品审核査验中心数据可靠性管理的3个层次食品药品审核査验中心数据可靠性检查应包含#食品药品审核査验中心数据可靠性检查应包含现代电子系统#食品药品审核査验中心数据可靠性存在问题：人为操控可能原因产品成本考核生产能力49食品药品审核査验中心认证调查问题产品成本压力用非GMP条件生产的或其它低成本企业产品来代替自己已经认证的产品粘贴自己标签假造相应记录辅料/原料用非
21、GMP产品代替GMP产品假造采购记录生产能力压力由于市场需求大,用未经过认证过生产线进行生产, 最后编写经过认证生产线的全部记录生产批记录造假51食品药品审核査验中心调查问题压力出现在00S、偏差、投诉、退货方面故意掩盖已经发生问题 回避正式调查 回避不了的采取避重就轻方式 选择性丢弃数据试针认证压力为了认证而认证，限时通过,限制缺陷数目与级别隐匿一些负面问题 突击建立各种规程与记录53食品药品审核査验中心考核压力源于各种涉及到经济利益考核的压力 00S奖惩偏差罚款投诉扣奖金退货费用自付数据可靠性存在问题：历史遗留55食品药品审核査验中心同一产品不同规格主要是同一产品有多个放行标准在生成多个标
22、准时没有进行相应工艺开发放行时采取逐步让步放行策略客户特定要求产品按最高标准检验,一旦不合格就转到另一标准没有做00S调查老仪器/设备 一些老仪器/设备不具备电子记录的基本条件没有审计追踪模块 不能实现每个操作人员独立帐号 不能实现不同级别帐号控制电子文件管理特殊性缺乏针对电子文件管理规范未能保留动态/带有元数据的原始数据 删除无用记录 不能正确保存电子记录 没有备份规范没有对审计追踪进行审核访问数据系统不受控 覆盖数据59食品药品审核査验中心数据可靠性存在问题：不规范行为不同步记录不规范修正在便签纸记录数据随意撕毁记录空白记录不受控要求内容不全其他检查需要注意点J放行实验室与制药行业链条数据
23、完整性问题不仅仅存在于产品放行测试的实验室, 也存在于研发、临床、生产、流通等环节电子记录与纸质记录数据完整性问题不仅仅存在于与电子文件中，也存在于 纸质文件上检查需要注意点2手段与目的电子批记录、服务器、审计追踪等仅仅是保证数 据完整性手段具体问题与体系问题解决数据完整性问题要从企业质量文化与企业质 量体系上解决数据可靠性实验室检查重点-1有无用样品或待检品试针？有无根据结果选择样品？重复试验有无检验结果不好，在从样品间取一个再作一遍?甚至取样再作？ 使用之前批次的测试结果来替代另一批的测试数据可靠性实验室检查重点-2操作人员是否能任意改参数，改设置，积分方法与 参数？有没有审计追踪?操作人
24、员是否能打开或关闭?如果有，是否关掉了?数据可靠性实验室检查重点-3有无删除和修改记录?有无电脑改时间的现象?稳定性试验有无补做，改日期的情况?65食品药品审核査验中心面临挑战面临挑战新法规的不断出台，行业从业者需要快速的学习 和了解，并应用到实践中，避免疲于应付。监管的严厉性，企业需要快速适应。企业原对数据和记录没有进行良好的管理。67食品药品审核査验中心改进路线图质量质量管理全员日常跟踪文化体系规程培训管理检查#食品药品审核査验中心差距分析对数据完整性现状进行差距分析，找到问题所在差距分析必须实施有计划有文件多学科参与准团队性改进路线图质量文化/质量体系建立新质量文化质量体系现代化修订文件
25、质量方针质量手册改进路线图-管理规程/记录建立一部分新管理规程修改原有文件管理规程增加数据可靠性审核规程记录71食品药品审核查验中心改进路线图-日常管理建立培训制度，强化员工意识建立定期审查制度A专人/专业人员定期分析趋势性问题食品药品审核查验中心改进路线图-自检/年度回顾自检中加入数据可靠性项目年度回顾中加入数据可靠性要求发现趋势性问题与官方/同行交流关注行业性问题73食品药品审核査验中心结束语数据可靠性是制药质量体系确保药品质量基石!诚实守信是最基本的行为准则!食品药品审核査验中心问题探讨Q&A联系方式：E-mail: shenjupingMobile: 1392115986877食品药品审核査验中心Thanks!#
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