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1、Chapter Third Acylation Reaction 第三章第三章酰化反应酰化反应第三章第三章第三章第三章酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应 2 概概概概 述述述述 1 1 定义：有机物分子中定义：有机物分子中O O、N N、C C原子上导入酰基的反应原子上导入酰基的反应 2 2 分类：分类： 根据接受酰基原子的不同可分为：根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化氧酰化、氮酰化、碳酰化 3 3 意义：药物本身有酰基；合成手段意义：药物本身有酰基；合成手段 RC O LNu-H+RC O Nu + HL 酰化剂 被酰化物 L: X, OCOR, OH, OR, NHR N
2、u: RO(O), RNH(N), Ar(C) RC O 3 概概概概 述述述述常用的酰化试剂常用的酰化试剂常用的酰化试剂常用的酰化试剂 uu常用的酰化试剂常用的酰化试剂 羧酸 羧酸酯 酸酐 酰卤 酰胺 乙烯酮 C O OH* C O O*R C O O C O C O X* C O NH2C O NR2 CH2=C=O , 4 第一节第一节第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应 一一一一 醇的氧酰化醇的氧酰化醇的氧酰化醇的氧酰化1 1 1 1. . . .羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 1. 1. 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 1) 1)
3、 反应通式反应通式反应通式反应通式 提高收率提高收率提高收率提高收率: : 加快反应速率加快反应速率加快反应速率加快反应速率: : (1)(1)提高温度提高温度 (2)(2)催化剂催化剂( (降低活化能降低活化能) ) R-OH + RCOOHRCOOR +H2O (1)(1)增加反应物浓度增加反应物浓度 (2)(2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一 (3)(3)添加脱水剂或分子筛除水。添加脱水剂或分子筛除水。 （无水（无水 CuSOCuSO 4 4 , ,无水无水AIAI 2 2 (SO(SO 4 4 ) ) 3 3 ,(CF,(CF 3 3 CO)CO) 2 2 O O，DCCDC
4、C） 5 第一节第一节第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应 一一一一 醇的氧酰化醇的氧酰化醇的氧酰化醇的氧酰化1 1 1 1. . . .羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 2 2）影响因素影响因素）影响因素影响因素 醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素立体影响因素立体影响因素立体影响因素: :伯醇伯醇仲醇仲醇叔醇叔醇伯醇伯醇仲醇仲醇叔醇叔醇 R CRC R OH O 38 第三节第三节第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰
5、化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C C C C- - - -酰化酰化酰化酰化 1 1活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C C- -酰化酰化酰化酰化 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C C C C- - - -酰化酰化酰化酰化 1. 1. 活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C C- -酰化酰化 RC CH O X Y H2C X Y RCCl O + B: -NO2-COR -SO2R-COOR-CN -SOR -Ph H2C X Y 1 1）反应通式）反应通式 X X、Y Y均为吸电子基均为吸电子基 39 第三节第三节第三节第三节 碳原子上的
6、酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C C C C- - - -酰化酰化酰化酰化 1 1活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C C- -酰化酰化酰化酰化 H3CC H2 CCOOEt O B: H3CC H C COOEt O RCOCl H3CC H CCOOEt O C O R H3CC H2 C O C O R H3CC H CCOOH O C O R H H2O -CO2 脱酯基 NH4Cl/NH4OH 脱乙酰基 H2CCOOEt C O R 2 2）机理）机理 40 第三节第三节第三节第
7、三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C C C C- - - -酰化酰化酰化酰化 1.1.活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C C- -酰化酰化酰化酰化 Cl COCl+CH3COCH2COOC2H5 Cl COCHCOOC2H5 COCH3 NH4Cl/NH4OH/H2O 脱乙酰基 Cl CO CH2COOC2H5 H2SO4/H2O Cl CO CH3 氯苯乙酮(氯喘定的合成中间体) Cl CO CH3 - - 例：例：的制备的制备 41 第三节第三节第三节第三节 碳原子上的
8、酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C C C C- - - -酰化酰化酰化酰化 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的 - -C C酰化酰化酰化酰化 2. 2. 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的 - -C C酰化酰化 （1）Claisen反应反应 a) 反应通式 ORCRH2C O ORCAr O CHCCAr O OR R O + EtONa 酯与不含-H的酯的缩合 H CCRH2C O COEt R O ORCRH2C O EtONa 酯自身缩合 ORCRH2C O + 42 第三节第三节第三
9、节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C C C C- - - -酰化酰化酰化酰化 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的 - -C C酰化酰化酰化酰化 NaOEt/EtOH RCH2CO2Et RCHCO2Et RCH2C O OEt RCH2C O CH OEt R CO2Et RCH2C O CH R CO2Et b b）反应机理）反应机理 43 第三节第三节第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位
10、位位C C C C- - - -酰化酰化酰化酰化 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的 - -C C酰化酰化酰化酰化 c c）影响因素影响因素： i） ii) CH3C O CCH O R R C H2 C O RR 碱： 用 EtONa 用 Ph3ONa NaH NaNH2(强碱) 强 R R 溶剂： (甲苯) 液氨（质子性溶剂）；石油醚 (N,N-二甲基甲酰胺) EtONa/EtOH(质子性溶剂） Ph3ONa/Xylene;DMF NaH/DMF;Tol NaNH2/ 44 第三节第三节第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反
11、应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C C C C- - - -酰化酰化酰化酰化 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的 - -C C酰化酰化酰化酰化 iii)iii)酯的结构的影响酯的结构的影响 不同酯之间的交叉缩合不同酯之间的交叉缩合，产物复杂产物复杂，只有两种酯之间一个不只有两种酯之间一个不 含含 - -H,H,交叉酯缩合才有意义交叉酯缩合才有意义。常用的不含常用的不含- -H H的酯是的酯是： HCOOCHCOOC2 2H H5 5、 (COOC(COOC2 2H H5 5) )2 2、 CO(OCCO(OC2 2H H5 5) )
12、2 2、 ArCOOCArCOOC2 2H H5 5 45 第三节第三节第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C C C C- - - -酰化酰化酰化酰化 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的 - -C C酰化酰化酰化酰化 HCOOEt CH3ONa HC O CH COOEt F FCH2COOEt+ COOEt COOEt CH COOEt CCO OEt CH COOEt COOH CH2COOEt + EtONaH O d d）应用）应用 46 第三节第三节第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C C C C- - - -酰化酰化酰化酰化 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的 - -C C酰化酰化酰化酰化 例 ：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成 C2H5ONa 80-90,回流，10h HCl -CO C6H5C-COOC2H5 COOC2H5 C6H5CH COOC2H5 H + C2H5O CC O OC2H5 O C6H5CHCCO OC2H5 O COOC2H5