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1、CKD-MBD治疗国际共识与指南解读,背景关于CKD-MBD,自2005年KDIGO建议将以往的“肾性骨营养不良”及“肾性骨病”范畴扩大为“慢性肾病（CKD）相关性矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）” ，CKD-MBD已成为当前全球肾脏病界关注及研究的热点1。,卜磊, et al., Chin J Nephrol, January 2010, Vol. 26, No. 1. Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.,继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）,SHPT是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一1，也是CKD-MBD患者中最常见的异常
2、表现之一2。 PTH水平的明显增高与患者死亡、住院治疗和骨折的发生率增加显著相关3。,活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. Francesca Tentori, et al., Am J Kidney Dis 2008; 52:519-530. Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S22-S49.,SHPT的发病机制1,4,S
3、HPT在CKD患者中大量存在,A Levin et al., Kidney International 2007; 71: 31-38. WH Hrl. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(Suppl 5): v2-v8. M Michael and D Garcia. Nephrology Nursing Journal. FindA. 26 Apr, 2011.,CKD患者血钙、血磷和血iPTH异常的患病率随疾病进展而不断升高1,CKD：慢性肾病；GFR：肾小球滤过率；iPTH：全段甲状旁腺激素。,SHPT以PTH水平过度升高、甲状旁腺增生和钙磷代谢失衡为特征
4、2。 SHPT严重程度随CKD患者GFR水平的下降而不断加重，至病情发展至第5期及开始透析治疗时，几乎所有患者均有受累3。,关于CKD-MBD患者治疗的国内外指南,活性维生素D的合理应用专家协作组 | 中国 2 活性维生素D在CKD SHPT中合理应用的专家共识,K/DOQI | 美国 1 慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南,JSDT | 日本 3 对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南,KDIGO | 国际性 4 CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南,2003,2005,2006,2009,4份指南均对CKD患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范， 并就如何使用Vit D、
5、控制异常iPTH水平提出了建议。,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003. 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11. JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113),K/DOQI：美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议；JSDT：日本透
6、析治疗协会； KDIGO：改善全球肾脏病预后组织。,PTH、钙、磷监测各指南间的比较,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),PTH、钙、磷监测解读：推荐的监测起始时间,K/
7、DOQI指南和KDIGO指南均建议从CKD 3期（GFR60 ml/min/1.73m2）开始对患者的血钙、磷、PTH等生化指标进行监测1,2。 K/DOQI指南认为：当患者GFR低于60 ml/min/1.73m2时，血PTH水平开始上升。SHPT随着肾功能恶化而进展，在此期间，血磷、血钙水平发生改变且造成SHPT病情持续恶化。因而上述指标的监测应GFR降至60 ml/min/1.73m2以下时开始1。 KDIGO指南指出：患者可能在CKD 3期开始出现CKD-MBD生化异常的改变，因此，需从CKD 3期开始进行CKD-MBD的检测2。 KDIGO指南建议儿童患者的生化监测应从CKD 2期开
8、始1。 研究显示：儿童患者，尤其是肾脏疾病缓慢进展的儿童患者，早在CKD 2期时即发生PTH升高。 CKD-MBD儿童患者生物化学异常与儿童患者成长及心脏功能异常显著相关。,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),血钙、血磷的目标范围各指南间的比较,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J N
9、ephrol 2005, 21(11): 698-699. JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),血钙、血磷的目标范围解读：如何使用钙、磷相关数据,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. KDIGO, Kidney Interna
10、tional 2009; 76 (Suppl 113) 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.,JSDT1： 推荐将血P、血钙维持在目标范围置于维持PTH在目标范围更高的优先级 使用血磷和纠正后的血钙作为选择治疗方法的指征 KDIGO2：对高血磷的治疗提出“酌情推荐”降低升高的血磷，维持正常的血钙 尚无安慰剂对照RCT就治疗高血磷是否对CKD患者临床结局的改善有益进行过研究 在某些患者中，将血磷水平降至目标水平可能难以实现 中国专家共识3： 要求钙、磷水平维持在目标值范围。 CaP应55mg2/dL
11、2 KDIGO2：治疗方案的确定基于病情的动态变化，而非某一项检测数据 血磷的波动性高于血钙，因此CaP主要由血磷水平决定，其临床实用性不大 建议对个体的血钙和磷的水平共同评估，来指导临床治疗，而非CaP,DOPPS July 26, 2011Serum Calcium (albumin corrected),Excludes patients with albumin 7 g/dl.,Mean=,Serum Phosphorus,Mean=,元素钙含量：醋酸钙 ( CaAc ) = 每 1g 含元素钙 250mg 碳酸钙( CaCO3 ) = 每 1g 含元素钙 400mg 结合磷的量：醋酸
12、钙 ( CaAc ) = 每 1g 可结合磷 45mg 碳酸钙( CaCO3 ) = 每 1g 可结合磷 39mg 经计算，每mg醋酸钙元素钙的磷结合力（45 250）约为 每mg碳酸钙元素钙的磷结合力（39 400）的2倍 临床研究结果表明 1,2,3：醋酸钙与磷的结合能力约为碳酸钙的 2 倍! 相比碳酸钙发生高钙血症率低，安全性更高！ 1. dAlmeida Filho EJ, et al. Sao Paulo Med J. 2000 Nov 9;118 (6):179-84. 2. Emmett M, Kidney Int. Suppl. 2004; (90):S25-32 3. Cli
13、nical Nephrology, Vol. 45 No.2-1996 (111-119),醋 酸 钙 与 碳 酸 钙 比 较,KDOQI guideline 2003,摘自：慢性肾脏病（及透析）的临床实践指南 王海燕 王梅 P360页 表22 图中红色虚线表示K/DOQI对含钙的磷结合剂所提供的元素钙每日所摄入量的限制值：1500mg/日,-1800mg,-1000mg,1800mg,1500mg,1200mg,1000mg,180mg,175mg,270mg,117mg,醋 酸 钙 与 碳 酸 钙 比 较,在含相等量的元素钙情况下： 碳酸钙结合了(4339mg)磷， 醋酸钙却结合了其2倍多
14、的磷！ (10623mg),P0.05,Mai ML, et al. Kidney international.1989; 36:690-695,醋 酸 钙 与 碳 酸 钙 比 较,PTH水平的目标范围各指南间的比较,CKD 3期,CKD 4期,CKD 5期 或透析,*CKD 5期患者的最佳iPTH水平未知5,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. JSDT, Therapeutic Aphe
15、resis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113) K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.,PTH水平的目标范围解读：iPTH目标范围的差异,iPTH既是甲状旁腺功能指标，也反映骨代谢状态1，4项指南均采用血iPTH作为重要的评价指标。 除KDIGO外，其他指南均对患者的iPTH指定了明确且相对较窄的目标范围1-4。CKD 5期中，JSDT建议的iPTH水平最低。KDIGO指南建议的目标范围最广。 K/DOQ
16、I指南中CKD 5期患者的目标PTH水平（150-300 pg/mL）是基于PTH预测低转化型和高转化型骨病的能力确定的4。 该目标的制定使用了Nichols iPTH测定方法，但该方法将不再使用4 KDIGO近期研究显示iPTH在150-300 pg/ml的范围内时并不总能预测潜在的骨组织学或骨折，尤其在单独使用该指标时更是如此4,5,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. 活性维生素D在慢性肾脏病继发
17、性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113). K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.,血液透析患者，n=27 404,P=0.0320,P=0.0180,P=0.0173,P=NS,P=NS,P=NS,NS：无统计学显著性。 图表中所有P值均为与参考组相比的P值。,Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Dialys
18、is 2008; 12(1):49-54.,PTH水平的目标范围解读：JSDT指南 iPTH目标水平的界定：3年纵向研究,DOPPS July 26, 2011Serum PTH,Mean=,Restricted to patients with PTH values 3000 pg/mL,PTH水平的目标范围解读：iPTH目标水平的界定 KDIGO指南,KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99. Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May): 77
19、3-779, 2010.,RCT：随机对照试验,维生素D（Vit D）水平的监测K/DOQI指南与KDIGO指南的比较,观察性研究显示Vit D水平低与临床预后不良有关，CKD患者Vit D缺乏或不足可能导致PTH水平增高。因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及Vit D的监测1。,K/DOQI指南与KDIGO指南对于25(OH) D的建议比较2,3,Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May): 773-779, 2010. K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3
20、 (October), 2003. KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113),SHPT治疗建议K/DOQI指南,不能有效降低血PTH水平； 血清总钙9.5 mg/dl， 且血磷4.6 mg/dl,CKD 3-4期,CKD 5期或透析,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s26, 2003.,SHPT治疗建议中国专家共识,专家共识建议的SHPT治疗原则,活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol, Nov. 20
21、05, Vol 21, No. 11.,CKD 3-5期的患者，血浆iPTH超过相应目标范围（CKD 3期70 pg/ml，CKD 4期110 pg/ml，CKD 5期或透析300 pg/ml）时，需给予活性Vit D制剂；治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷乘积小于55 mg2/dl2。,SHPT治疗建议JSDT指南,JSDT控制慢性透析患者甲状腺功能的临床实践指南,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.,SHPT治疗建议KDIGO指南,重症SHPT药物治疗失败者，建议行甲状旁腺切除术,CKD 3-5期患者,
22、CKD 5D患者,KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.,Percent of Patients with Prior Parathyroid Surgery,*Number of patients with non-missing for Prior Parathyroid Surgery. Data for comparison countries are from the initial prevalent cross-section of patients at each facility, DOPPS 4
23、 (2009-2011).,活性VitD治疗SHPT K/DOQI指南,活性Vit D治疗的适用情况： 活性Vit D制剂： 骨化三醇、阿法骨化醇或度骨化醇等。 应用活性Vit D治疗时，应综合患者的血钙、血磷和血PTH水平，任意上述指标发生改变时均建议调整治疗剂量。,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s16-s19, 2003.,活性VitD治疗SHPTJSDT指南,透析患者开始活性Vit D治疗的时机： iPTH水平远高于目标范围的上限，同时血磷、血钙均低于目标水平的上限。 如果血磷、血钙在目标范围内，且i
24、PTH水平在活性Vit D大剂量间歇治疗后维持在目标范围内，则可转换为口服活性Vit D制剂或其类似物进行维持治疗。 仅在透析患者循环磷、钙及PTH水平同时维持在目标范围内时，才能判定活性Vit D治疗成功。,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.,活性VitD适应证 KDIGO指南,骨化三醇或Vit D类似物对CKD 3-5D期患者的作用 改善体内异常的矿物质平衡 减少SHPT发生和进展的风险 Vit D的适应证 CKD 3-5期：纠正了可调控因素后PTH仍进行性升高且持续维持在正常上限以上，建议使用骨化三醇
25、或Vit D类似物 CKD 5D期：PTH增高或正在升高，建议使用骨化三醇、或Vit D类似物、钙激动剂、或钙激动剂与骨化三醇/Vit D类似物联合用药。 CKD 5期患者iPTH降至正常上限2倍以下时，减少或停用骨化三醇、Vit D类似物和/或钙激动剂。 有高钙、高磷血症的CKD 5期患者，建议减少或停用骨化三醇或其他Vit D制剂。,KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.,活性VitD是治疗SHPT的重要药物中国专家共识,活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol,
26、 Nov. 2005, Vol 21, No. 11.,活性Vit D的适应证：,CKD 3-5期患者，血浆iPTH超过相应目标范围； 治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷乘积小于55 mg2/dl2。 无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者,常用活性Vit D制剂：,骨化三醇 1-(OH)D3,骨化三醇剂量方案：,小剂量持续疗法 大剂量间歇疗法（冲击疗法）,我国目前对CKD-MBD的治疗现状： 极不重视：不查PTH、不处理高血磷 大多在严重SHPT （已经出现骨骼畸形） ，才开始使用药物治疗 治疗方法、药物剂量、疗程不统一 缺乏严密的监测（尤其是PTH等） 若PTH过度抑制，ABD随之发生 血钙
27、、磷及CaXP过高，转移性钙化发生 甲状旁腺切除术（PTX）未得到普及,PTX术后5年随访,2004年开始在国内大量开展PTX治疗SHPT !,目前已完成PTX手术治疗SHPT共220例 围手术期死亡率 0.9%（2/220）,治疗的是肾性骨病，调节的是Ca、P、PTH，影响的是全身脏器。 注意CKD-MBD的治疗应该早、小、目标、持久战 早：早期。监测要早，治疗要早。 小：适当。活性VitD剂量要从小(剂量)开始，防止高磷血症。 目标：治疗前，治疗中，都不要忘记目标范围。 PTH不要抑制过渡，Ca， P之值不要维持过高。 持久战：多数病人需要终生治疗，要坚持达标后也要复查. 当前，CKD-MBD的治疗尚不能令人满意，有待我们共同关注，不断完善，不断提高。,总 结,欢迎热烈讨论！,