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1、神经内分泌肿瘤简述,2015.10.28,基本情况,1907年德国病理学家Oberndorfer首次提出了类癌（carcinoid）这一术语。目前称为神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms, NENs） 长期以来临床医师对NENs的认识不足，在过去的30年里，患者的生存率没有获得明显改善。 近年来发病率有迅速上升趋势。,发病率为30年前的500%,不同部位神经内分泌肿瘤发病情况,美国 1973-2003 n=35618,中国台湾 1996-2008 n=2187,分化程度是独立预后因素,高分化,中分化,低分化,侵犯范围是独立预后因素,高、中分化,低分化,神经内分泌肿瘤
2、的分级,NENs-neuroendocrine neoplasms NETs-neuroendocrine tumors 中高分化 NEC -neuroendocrine carcinoma 低分化,神经内分泌肿瘤的分级,高增殖活性NETs： 组织学上分化好的神经内分泌肿瘤，而Ki-67指数高（20-50%）的病例 （中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2013） ）,支气管肺神经内分泌肿瘤Bronchopulmonary Neuroendocrine Tumor, BP-NET,BP-NET的分类,典型类癌（TC，低级别，G1）：占肺肿瘤1-2% 不典型类癌（AC，中级别，G2）：占肺肿瘤0.
3、1-0.2% 神经内分泌癌（高级别，G3） 大细胞神经内分泌癌，占肺肿瘤2-3% 小细胞神经内分泌癌，占肺肿瘤15-20%,BP-NET的分类,Lung Cancer, 2010, 69(1): 13-18,BP-NET的治疗,肺类癌的治疗,肺类癌的治疗,肺类癌治疗示意图,晚期肺类癌的化疗,疾病进展迅速或生长抑素类似物治疗进展者可考虑化疗 1、大多数为小样本、回顾性研究； 2、药物：卡培他滨、替莫唑胺、顺铂、卡铂、依托泊苷、链唑霉素、阿霉素等。,ORR不超过20-30%,晚期肺类癌的靶向治疗,生长抑素类似物 抗肿瘤血管生成 贝伐单抗 舒尼替尼 索拉菲尼 沙利度胺 mTOR抑制剂 依维莫司 IG
4、F抑制剂,晚期肺类癌的靶向治疗,生长抑素类似物 进展期肺类癌约30%有激素引起的相关症状，类癌综合征表现为腹泻和面部潮红，生长激素类似物(SSAs)是治疗类癌综合征的金标准药物。,晚期肺类癌的靶向治疗,RADIANT-4研究 高分化晚期进展性非功能性肺或胃肠道NET患者使用依维莫司获得了具有统计学意义的PFS延长 疾病进展或死亡风险降低52% 中位PFS：11.0个月VS3.9个月,晚期肺类癌的靶向治疗,NCT00056693研究 评估了舒尼替尼对于类癌的作用，ORR为2.4%，疾病稳定率可达83%，TTP 10.2月，1年疾病控制率可达83.4%。,晚期肺类癌的内科治疗,该病人是否需要术后辅
5、助化疗？,该病人是否需要术后辅助化疗？,B期肺癌的术后辅助化疗,ANITA研究、CALGB9633研究及LACE荟萃分析认为：辅助化疗并不适合所有的B期患者，肿瘤直径4cm的患者可从术后辅助化疗中获益。 NCCN指南推荐具有高危因素的B期患者术后行辅助化疗。（低分化癌、脉管侵犯、楔切、直径4cm 、脏层胸膜侵犯、淋巴结取样少）,胰腺神经内分泌肿瘤（Pancreatic Neuroendocrine Tumor, pNET）,pNET的病理诊断,2010年WHO消化系统NENs分类未纳入肿瘤分期相关的资料，而是更强调肿瘤的分级。临床上，根据肿瘤的不同类别（NET或NEC），治疗方案也不尽相同。由
6、此可见，分级对于消化系统神经内分泌肿瘤具有更重要的意义。,分级比分期更重要,pNET的外科治疗,Cancer. 2009 Feb 15;115(4):741-51. doi: 10.1002/cncr.24065,手术是唯一具有治愈可能的治疗手段，接受根治性手术的患者具有良好的预后。 对于存在局部进展或广泛转移的患者，减瘤手术也可以使患者生存质量与生存时间得到提高。 直径2cm的类癌、功能性胰岛细胞瘤无需淋巴结清扫，其余建议行淋巴结清扫。,pNET的化疗,术后辅助化疗作用不明确,pNET的化疗,分级不同对于化疗的反应不同,对于低分化且快速增殖的pNET，化疗可以作为一线治疗方案。 以链脲霉素为
7、基础的化疗方案具有良好效果，但因毒副作用大限制了其在临床的应用。口服替莫唑胺可作为替代方案。 分化较好的pNET患者临床症状少，通常选择生长抑素类似物作为一线治疗，而化疗获益有限，仅作为二线治疗应用。,N Engl J Med, 1992, 326(8):519-523. Cancer, 2011, 117(2):268-275.,pNET的化疗 链脲霉素联合5-FU和/或表阿霉素治疗G1/G2 pNET的证据最为充分 替莫唑胺循证医学证据尚不充分，但临床效果较好 pNEC的化疗 NORDIC NEC研究：EP/EC的ORR为31%，PFS 4个月，OS 11个月。Ki-6755%的患者对铂类
8、为基础的化疗ORR显著低于Ki-6755%的患者，但OS显著延长。建议Ki-6755%首选EP/EC，Ki-6755%的NEC一线考虑替莫唑胺为主方案。 目前无标准二线治疗方案。 5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案可选择。,pNET的化疗,pNET的靶向治疗,靶向药物开启pNET治疗新时代,靶点主要为： 神经内分泌肿瘤细胞，如胰岛素样生长因子1受体（IGF1-R）、生长抑素受体（SSR）； 神经内分泌肿瘤血管生成涉及的内皮细胞和周细胞，如血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。,pNET的靶向治疗,舒尼替尼A6181111研究,随机、双盲、 安慰剂
9、对照期临床研究纳入171例疾病进展不超过12个月、未经根治性治疗的高分化晚期pNEN患者，分别给予舒尼替尼口服（37.5 mg/d）或安慰剂治疗。 舒尼替尼组mPFS显著延长（11.4个月 VS 5.5个月，HR=0.418）。 亚组分析显示，舒尼替尼对所有患者均有效。 OS存在获益趋势（33.0个月 VS 26.7个月，HR=0.71）。,FDA和SFDA已批准舒尼替尼治疗不可切除或转移性、分化良好的pNET,pNET的靶向治疗,依维莫司RADIANT-3研究,期、双盲、随机试验(RADIANT-3)的410例晚期胰腺神经内分泌肿瘤(pNETs)患者中证明具有抗癌作用。 mPFS：15.47个月VS4.29个月，进展或死亡风险降低72%,FDA批准依维莫司用于晚期胰腺神经内分泌瘤的治疗,pNET的靶向治疗,靶向药物联合应用疗效无叠加,帕瑞肽联合依维莫司与单独依维莫司在晚期pNET疗效对比研究（COOPERATE-2）：阴性结果。 ENETS2015 依维莫司联合或不联合贝伐单抗在晚期pNET中的研究（CALGB 80701；随机对照期研究）：阴性结果。 ASCO2015, NCT01229943,pNET的靶向治疗,神经内分泌肿瘤受关注度提高,Thank you for your attention,pNET的内科治疗,