乳癌的治疗管忠震教授讲参考PPT.ppt

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1、1,乳癌的治疗,中山医科大学肿瘤医院 管忠震,2,转移性乳癌（IV期）,治疗目标为姑息。全身治疗+局部治疗 5-15%化疗后有可能长期CR 局部肿瘤控制，可用手术或放疗 系统治疗的原则： 年老，绝经期后，ER/PR（），病变进展快，重要脏器受犯者：先用内分泌治疗（一线 二线 三线）如无效，改用化疗 年青，绝经期前，ER/PR（一），病变进展快，无重要脏器侵犯者：化疗（一线 二线 三线）支持治疗。,3,转移性乳癌（IV期）,一线化疗：ADR based，如CAF 二线化疗：TAXANE based，单药或联合 三线化疗：Xeloda HER2/neu过度表达（+）者，Herceptin+ Tax

2、ol优于TAXOL alone。 骨转移者，可并用双磷酸盐类，减轻疼痛 /骨质破坏。,4,常用化疗药,Docetaxel ADR, Epirubiein, THP- ADR Paclitaxel NVB Capecitabine (Xeloda),有效率30 - 50%：,5,常用化疗药,CDDP CTX, IFOSFAMIDE 5FU MTX MMC mitoxantrone TSPA VLB, VCR,有效率10 - 30%：,6,常用内分泌治疗药,TAMOXIFEN 20mg/日 P.O. TOremifene（Fareston） 60mg/日 P.O. Letrazol（Femara）

3、 2.5mg/ 日 P.O. Arimidex（ Anastrozole） 1mg/日 P.O. Progestin（Megace） 40mg，每日3 - 4次 P.O. LHRH agonist：Leuprolide 7.5mg im 每月一次 GnRH agonist ：Zoladex,7,Letrozole (Femara) vs. Tamoxifen (Nolvadex) as First-line Treatment of Advanced Breast CancerR Smith et al, San Antonio 2000,907 postmenopausal breast c

4、ancer patients with locally advanced or metastatic breast cancer 65% ER/PR positive 20% prior anti-estrogen treatment Treatment: Randomized to letrozole 2.5 mg/day vs. tamoxifen 20 mg qd Results: TTPOR Clinical Benefit Letrozole41 wks 30% 49% Tamoxifen26 wks 20% 38% (p=0.0001) (p=0.001) (p=0.001),8,

5、常用联合化疗方案,CMFCTX 100mg/m2 po qd d1-14 辅助化疗用 MTX 40mg/m2 iv d1,d8 淘汰趋势 5-FU 600mg/m2 iv d1,d8 CAF CTX 100mg/m2 po qd d1-14 一线标准 ADR 30mg/m2 iv d1,d8 方案 5-FU 500mg/m2 iv d1,d8,9,常用联合化疗方案,二线： Taxol Paclitaxel 135-175 mg/m2 3hr iv inf d1 每3周，或 80 mg/m2 q.wk 预处理： Dexamethasone 20mg po -12h，-6h Benadryl 50

6、mg iv -30-60min Cimetidine 300mg iv -30-60min 或 Ranitidine 50mg iv -30-60min,10,常用联合化疗方案,二线： Taxotere Docetaxel 80-100 mg/m2 iv，1hr iv drip 每3周 或40 mg/m2 iv, 1hr inf, 每周. 可连续用 6周,停2周,为一周期。总量可达3-4周期 预处理：用药前1晚，用药日晨，用药后晚各口服 Dexamethasone 8mg ，共3次。注苯海拉明 50mg， iv ，-30min 每周方案：Myelotoxicity Fatique，结膜炎,11

7、,常用联合化疗方案,一线： TA Doxorubicin 50mg/m2 iv d1 Docetaxel 75 mg/m2 iv d1 or Doxorubicin 60mg/m2 iv d1 Docetaxel 60 mg/m2 iv d1 every 4 weeks （Dieras 1997）,12,常用联合化疗方案,一线： TAC Doxorubicin 50mg/m2 iv d1，then Docetaxel 75 mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1 every 4 weeks （Bozec， 1997）,13,常用联合化疗方案,一线： Taxol + Car

8、bo （ Perez，2000） Paclitaxel 200 mg/m2 3hr iv inf d1 Carboplatin AUC 6 every 3 weeks OR 62% G3/4neutropenia82% G3neuropathy16%,14,A Multicenter Phase II Trial of Capecitabine (Xeloda) in Paclitaxel (Taxol)-Refractory Metastatic Breast CancerBlum, ASCO 1998,Patients: 163 paclitaxel-resistant breast ca

9、ncer patients, 2-3 prior regimens Treatment: Capecitabine 2510 mg/m2/day divided bid given for 2 out of 3 weeks Toxicity: Grade 3/4 diarrhea (14%), hand-foot syndrome (10%) Response: 20% response rate (3 CRs), median duration of response 8.1 months, TTP 93 days,15,A Randomized Phase II Trial of Cape

10、citabine (Xeloda) vs. CMF as First Line Chemotherapy of Breast Cancer in Women Aged 55 YearsOShaughnessy, ASCO 1998,Patients: 95 untreated stage IV breast cancer patients 55 Treatment: Capecitabine 2510 mg/m2/day divided bid 2 out of 3 weeks vs. CMF,16,A Randomized Phase II Trial of Capecitabine (Xe

11、loda) vs. CMF as First Line Chemotherapy of Breast Cancer in Women Aged 55 YearsOShaughnessy, ASCO 1998,Grade 3/4 toxicity: Hand-foot syndrome: Capecitabine 16%, CMF 0% Diarrhea: Capecitabine 8%, CMF 3% Myelosuppression: Capecitabine 20%, CMF 47% Results: Response rate: Capecitabine 25%, CMF 16% Med

12、ian TTP: Capecitabine 132 days, CMF 94 days,17,希罗达(卡培他滨） 对中国晚期乳腺癌患者第二线化疗临床研究报告,管忠震教授 广州中山大学肿瘤医院,18,入组总例数 71 可评价疗效例数 67 病例数 有效率（PP） 有效率（ITT） 有效率 (ITT,confirmed) CR 4(4)* 5.97% 5.63% 5.63% PR 21(19)* 31.34% 29.58% 26.76% SD 20 PD 22 CR+PR 25(23)* 37.31% 35.21% 32.39% *（括号内为4周后复查证实例数）,全组患者有效率分析,19,名称 发

13、生率（） I-IV度III-IV度 手足综合征 62.8% 10% 皮肤色素沉着 44.3% / 腹泻 12.9% 4.3% 贫血 30.0% / 胆红素升高 14.3% /,主要不良反应,20,实验室 总例数 I级 II级 III级 IV级 IIIIV级 检查异常 例数 例数 例数 例数 例数 例数 白细胞降低 32 45.9 21 30 10 14.3 1 1.4 1 1.4 血红素降低 21 30 16 22.9 4 5.7 血小板降低 6 7.2 4 5.7 1 1.4 1 1.4 1 1.4 总胆红素升高 10 14.3 7 10 3 4.3 GOT升高 6 8.6 5 7.2 1

14、1.4 GPT升高 3 4.3 3 4.3 AKP升高 2 2.9 2 2.9 血糖升高 5 7.2 5 7.2 Na+降低 3 4.3 3 4.3 K+降低 2 2.9 2 2.9 Ca+降低 7 10 4 5.7 3 4.3,全组患者（70例）实验室检查异常发生率,21,严重不良事件（SAE） 本组发生2例严重不良事件（SAE），均系用药后发生严重腹痛腹泻，1例并伴有严重骨髓抑制及感染。2例均需住院治疗，治疗后均基本恢复。,22,试用希罗达2510mg/m2/日分早晚两次口服，连服14日，停药7日为1个周期，至少用药2周期治疗71例中国晚期二线乳腺癌患者，67例可评价疗效，结果按ITT评价

15、，经4周后复查证实的总有效率为32.39%。与国外临床试验报告疗效相似或稍高。证实本品可作为经阿霉素、紫杉醇等常规治疗失败后用于治疗晚期乳腺癌的有效药物。 本品主要不良反应为手足综合症，恶心呕吐，白细胞下降等。还有些患者可发生腹泻。大多数患者不良反应较轻为I-II度，但少数患者亦 可发生严重不良反应。本 品应在对肿瘤化疗有经验 的专科医师密切观察下使用。 建议本品可同意在中国上市使用。,结论,23,HER-2 in Breast Cancer,HER-2 growth factor receptor,nucleus,cell division,ligand,cancer cell,24,Tra

16、stuzumab (Herceptin) Anti-HER-2 Antibody,BREAST CANCER CELL,HER-2,25,Trastuzumab (Herceptin),Derived from murine 4D5 antibody 95% humanized recombinant molecule Targets ECD of HER2 growth factor receptor Anti-proliferative to HER2+ cell lines Enhances antibody dependent cellular toxicity Not immunog

17、enic,26,Trastuzumab (Herceptin) Plus Chemotherapy in Metastatic Breast CancerSlamon et al, NEJM 2001,31 month follow-up AC+H AC T+H T CR 8% 4% 8%2% PR 48% 38% 34%15% OR 56% 42% 41%17% Duration 9.1 mo 6.7 10.54.5 p0.001 TTP 7.8 mo 6.1 6.93.0 p0.001 Survival 26.8 mo 21.4 22.118.4 p=0.16,27,Trastuzumab

18、 (Herceptin) Cardiotoxicity,H AC+H AC T+H T Any Dysfunction 7% 28% 7% 11% 1% Class III-IV 5% 19% 3% 4% 1% Class III-IV 6% 0% after rx 94% of pts in H-only trial had received an anthracycline Only correlated risk factor: age (not corrleated with anthracycline dose, prior XRT, HER-2 expression level),

19、28,乳癌术后辅助治疗的原则,美国NIH，2000年11月 Consensus Conference,29,术后内分泌治疗,适应症 任何ER(+) &/or PR(+) 或受体不明的乳癌患者，不论年龄，月经状况，肿瘤大小，腋LN有无阳性，均应术后内分泌治疗 受体(-)患者不推荐内分泌辅助治疗 以下情况，虽受体(+)，也可考虑不用内分泌辅助治疗 绝经前，年轻患者，T1cm，顾虑剥夺雌激素引起的不良反应 绝经后患者有静脉血栓病史者 内分泌辅助治疗有时单用，有时与辅助化疗并用 受体(+)，年龄70岁，N0或N1，无重要脏器受犯者，可单用内分泌辅助治疗。如复发进展，再考虑改用/加用化疗 其他有辅助化疗

20、适应症（见下文）的受体(+)患者，特别是绝经前患者，应考虑辅助化疗+内分泌治疗，二者可有协同作用。,30,术后内分泌治疗,内分泌治疗方法的选择 三苯氧胺，每日20mg，连服5年，为首选内分泌治疗。虽然可能引起子宫内膜癌及静脉血栓发病率略增高，但对适应患者仍然利大于弊 多种内分泌药物联合应用，未能证实有何优越性 绝经前患者，受体(+)者，也可考虑卵巢去势（手术、放疗或LHRH类似物）。 卵巢去势+化疗未能证实更有效。,31,术后辅助化疗,适应症 任何T1cm的乳癌患者，不论腋LN(+)或(-)，均应术后辅助化疗。T 70岁，受体(+)患者，除内分泌治疗外，是否应用化疗尚缺乏足够资料。化疗可能有帮

21、助，但需考虑耐受性问题,32,术后辅助化疗,药物的选择 以含蒽环类药物的联合化疗方案较好。如：AC、FAC或FEC。 联合化疗共用4-6周期。增加用药周期增加毒性，并不增加疗效。 干细胞移植下大剂量化疗作为辅助化疗未能证明有更优疗效，故不推荐。 紫杉类药物用于辅助化疗是否适宜仍待研究，目前并不推荐。 需要时，辅助化疗可与三苯氧胺并用。,33,术后放射治疗,如为保留乳房的手术（如肿块切除术），应并用正规放疗。 改良根治术后，腋LN 4个(+)者，或T 5cm，或侵犯皮肤、肌肉者，应在术后加用胸壁及锁上放疗。 腋LN 3个(+)者，放疗价值不明确，正在进行随机对照研究。 应采用现代放疗技术，尽量减

22、少心脏及大血管接受剂量。 既需术后放疗，又需术后化疗的患者，应先化疗至少2周期。在术后6个月内放疗，放疗后再辅助化疗。放疗不宜与阿霉素同时使用。 术后放疗可能增加患侧手臂水肿发生率。,34,晚期乳腺癌一线治疗TAC vs FAC III期随机对照研究,TAC (75/50/500 mg/m2) FAC (500/50/500 mg/m2) q3wk6-8 cycle,ASCO 2002(#137) 加、美、欧多中心研究,35,晚期乳腺癌一线治疗TAC vs FAC III期随机对照研究,结论：有效率TAC 明显高于FAC TTP及OS 无统计学差异,36,N(+)乳癌术后辅助化疗TAC vs

23、FAC III期随机对照研究,ASCO 2002 (#141) BC Int Res G, LH,37,N(+)乳癌术后辅助化疗TAC vs FAC III期随机对照研究,Febrile neutropenia (24% vs 2%) G infection (2.8% vs 1.3%) 结论：随诊33个月，TAC组DFS较高（33% risk reduction） 1-3 nodes 的OS 亦较高（54 risk reduction 但毒性较高 远期疗效有待继续随访,38,乳癌辅助治疗化疗与内分泌治疗的时序研究,n=1477 Tam 20mg/日 5年 R CAF 6 cycles TAM

24、 20mg/日 5年 CAF 6 cycles + TAM 20mg/日 5年 (同时开始),39,乳癌辅助治疗化疗与内分泌治疗的时序研究, vs p=0.004 vs p=0.03 OS 未见区别，有待更长期随访,40,Breast Ca failed A & Tsalvage Treatment, #20,Gemcitabine 850 mg/m2 d 1，8，15 q3wks Resp Rate 30% Resp duration 2-17m (median 7+) S.Y.Rha,H. Jeung, Y Kim et al, Korea ASCO 2002, Abst 2038,41,

25、Breast Ca Failed A & T,Salvage Treatment: Oxa/Navelbine Preliminary Results of 23 cases Oxa 130mg/m2 q3wk NVB 24mg/m2 d1, 8 q3wk Median 3 cycles 17 evaluable, Tolerance: good 5PR 6SD 6PD T. Petit 等, France, ASCO 2002, Abst 2044,42,Bi-weekly P/G as salvage treatment,患者已用过ADR, NVB, TAXOTERE, CTX等 Pacl

26、itaxel 150mg/m2 d1，d15，3h inf Gemzar 1500mg/m2 d1，d15, 30min inf q4wk C G-CSF n=27 evaluable 20， well tolerated RR：45%，incl CR in 2 （10%） P.ViCi等, Italy, ASCO 2002, Abst 2054,43,Gemzar+DDPHerceptinin heavily pre-treated ABC,N=26 evaluable G 750mg/m2 d1,8 DDP 30mg/m2 d1,8, q3wk Herceptin 4/2mg/kg qwk in Her-2+ patients CR 7.7% PR 34.6% OR=42.3% median TTP=6.6m median OS=12.3m J.stemmler等, Germany, ASCO 2002 #2056,