比索洛尔在高血压和冠心病.ppt

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1、受体阻滞剂治疗高血压和冠心病的现代观点,-RB治疗高血压和冠心病的现代观点,-RB的相关基础研究 -RB治疗高血压 -RB治疗高血压临床研究 比索洛尔治疗高血压的优势 比索洛尔治疗高血压合并糖尿病 -RB治疗冠心病 -RB治疗冠心病的优势 缺血总负荷比索洛尔研究 总 结,肾上腺能受体分布和生理作用,器 官 优势受体 生理作用 心 肌 1 2 心肌收缩力加强 心率加快 肾 脏 1 肾素分泌 血管平滑肌 1 血管舒张 1 血管收缩 2 血管收缩 2 血管舒张 支气管平滑肌 2 支气管扩张 CNS 1 2 升高血压 2 降低血压,器 官 优势受体 生理作用 血小板 2 聚 集 肝 脏 2 糖原分解

2、2 糖原分解 胰 腺 2 抑制胰岛素分泌 2 刺激胰岛素分泌 骨骼肌 2 糖原分解 泌尿生殖器 1 肌肉收缩 官平滑肌 2 肌肉舒张 脂肪组织 2 抑制脂解 2 1 刺激脂解 交感神经末稍 2 抑制NE释放 1 2 刺激NE释放,各组织、器官中的优势受体,实用心血管受体学,Schlaish MP Hypertension 2004;43:169,高血压时交感活性增加,高血压交感活性增加和左心室肥厚的关系,原发性高血压交感活性增加,中枢交感活性输出增加 总体、心脏及肾脏去甲肾上腺素释放增加 肌肉交感张力增加 神经元去甲肾上腺素重新摄取降低 左心室肥厚程度与心脏交感活性相关 高血压交感神经系统激活

3、先于肾素血管紧张素系统激活 治疗无并发症的高血压患者时，受体阻滞剂应在ACEI或AIIA之前应用,Slaich MP Hypertension 2004;43:169,冠心病患者神经内分泌激活,恶性循环理论,比索洛尔,心理社会应激事件防御反应-猝死,Wikstrand 17:165A,受体阻滞剂的分类,60Y,80Y,90Y,1-阻滞剂的作用机制,降低交感神经张力 抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高 降低心率（55 to 60 beats/minute) 降低心肌收缩力 降低血压 减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积 抑制RAS活性 减少心律失常（包括复杂室性心律失常）Ca 提高心室颤

4、动阈值 Ca,阻断1受体的作用,阻断2受体带来的的副作用,-受体阻滞剂的药理学差异, 三种主要差异 - 心脏选择性（1） - 2阻滞引起的副作用 支气管痉挛诱发哮喘 脂代谢异常 糖代谢异常 外周血管收缩 - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA） 这些差异可表达为死亡率的高低 - 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA, 高血压伴心率增快者 冠心病（心绞痛、心肌梗死、二级预防） 慢性稳定性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性） 主动脉夹层 围术期高血压 社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 高循环动力状态（甲亢、 高原） 原发性震颤 青少年和妊娠妇女（BP170/110

5、 mmHg） 偏头痛：缓解率高达60-80%,1-阻滞剂的最佳适应症,Prichard BNC, et al. Blood Pressure 2001, 10:366-386,应用 1-阻滞的注意要点,心率是公认的 1-阻滞的指标，清晨静息心率 5560 bpm 起始剂量为常规剂量的1/3-1/2，每5天上调剂 量一次, 心率达标后长期维持 长期用药后撤药（特别是CHD者）：每次减全量 的1/3-1/2，每周减量一次,减至常规剂量的1/4时至 少维持7天 口服后收缩压迅速降低（几小时几天），舒张压 降低较晚出现，约 23 周后取得全部降压效果 -受体阻滞剂单药治疗的降压有效率与利尿剂、 血管紧

6、张 素转换酶抑制剂相似 -阻滞剂的降压作用通常没有“逃逸现象”,-RB治疗高血压和冠心病的现代观点,-RB的相关基础研究 -RB治疗高血压 -RB治疗高血压临床研究 比索洛尔治疗高血压的优势 比索洛尔治疗高血压合并糖尿病 -RB治疗冠心病 -RB治疗冠心病的优势 缺血总负荷比索洛尔研究 总 结,心血管事件链,危险因素：高血压 糖尿病，高脂血症 吸烟，胰岛素抵抗,动脉粥样硬化 左心室肥厚,心肌梗死,心室重构,心室扩大,充血性心力衰竭,终末期心脏病 死亡,死亡,Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.,506

7、9岁男性患者血压与死亡的相关性,0,50,100,150,200,250,158-,167,148-,157,138-,147,128-,137,98-,127,68-82,83-87,88-92,93-97,98-102,Society of Actuaries. Blood Pressure Study, 1993.,实际死亡：预期死亡 (%),收缩压 (mmHg),舒张压 (mmHg),血压控制目标值,靶血压: 一般 1g/日125/75mmHg 开始或持续生活方式的改善 初始药物选择,高血压药物治疗原则(中国高血压防治指南),最小的有效剂量起始,逐渐增量至 最佳剂量 一日一次24小时平

8、稳降压,降压谷 峰比值50% 低剂量联合,1992年以前17项大规模试验结果,收缩压每下降2mmHg，脑卒中下降7%，冠心病下降3%,10-12/ 5-6 38% 18% 脑卒中 3.5% 冠心病 1.5,血压降低 脑卒中 冠心病 收缩压每降低1 mmHg后 mmHg 减少 减少 相对危险下降率,治疗药物为利尿剂 / -受体阻滞剂，与安慰剂相比，治疗5年，入选时血压为168/96mmHg。,英国医学研究委员会老年高血压研究MRC（n= 4396，年龄65-74）,BMJ 1992;304:405-412,治疗后：安慰剂组血压187/85mmHg,治疗组血压152/79mmHg 降低：35 /

9、6 mmHg,相对危险的降低 总的脑卒中事件 - 25% 心脏事件 - 19% 致死性脑卒中 - 12% 心血管事件 - 17% 心血管死亡 - 22% 总的死亡危险 - 3%,老年收缩期高血压研究SHEP（n= 4736，年龄70-80）,JAMA 1991;265:3255-3264,治疗后：安慰剂组血压155/71mmHg,治疗组血压144/68mmHg 降低：11 / 3 mmHg,相对危险的降低 总的脑卒中事件 - 36 % 心肌梗死 - 33% 致死性脑卒中 - 29% 心血管事件 - 32% 心血管死亡 - 20% 总的死亡危险 - 13%,MAPHY研究：阻滞剂与利尿剂的比较,

10、Wikstrand J, et al. JAMA 1988; 259: 1976-1982,时间(年),累积死亡数,利尿剂 (83/1625),美托洛尔 (65/1609),P=0.028,危险降低22,MAPHY高血压患者中美托洛尔预防动脉粥样硬化,90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,012 3 4 5 6 7 8 9 10 11,-阻滞剂降低心脏性猝死发生率,50 40 30 20 10,累积死亡病人数,P=0.017,随访时间 (年),01234567891011,利尿剂 (n=1625),倍他乐克 (n=1609),SCD RRR 30%,b-阻滞剂治疗高血压的强

11、适应症,JAMA. 2003; 289: 2560-2572,醛固酮 拮抗剂,强适应症,利尿剂,b受体 阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,高血压合并心动过速： 房性心动过速/心房颤动； 高血压合并偏头痛； 甲状腺毒症（短期）； 高血压合并原发性震颤； 围手术期高血压,适合应用阻滞剂的其他高血压患者,-RB治疗高血压和冠心病的现代观点,-RB的相关基础研究 -RB治疗高血压 -RB治疗高血压临床研究 比索洛尔治疗高血压的优势 比索洛尔治疗高血压合并糖尿病 -RB治疗冠心病 -RB治疗冠心病的优势 缺血总负荷比索洛尔研究 总 结

12、,比索洛尔有高度的1选择性,无选择性,无选择性,1选择性,比索诺尔与阿替洛尔降压疗效比较,1选择性越高降压效果越好,最佳的药代动力学特性,Borchard U. -Rezeptorenblocker, Klinik und Praxis, Aesopus Verlag 1996,1选择性越高对脂代谢影响越小,Endgltig,34,比索洛尔: 理想的高血压治疗药物,血浆清除半衰期：10-12小时,谷峰比值（T/P） 75%,一天一次给药, 真正持续24小时的降压作用 给药后24小时仍保持75%以上的最大降压效应 24小时内降压稳定,有效防止靶器官损害 有效防止清晨血压突然升高而导致猝死、 脑卒

13、中、和心脏病发作,Endgltig,35,比索洛尔：一日一次可24小时平稳降压,血压（mmHg),比索洛尔与安慰剂治疗24小时动态血压监测（ABPM）,Keim HJ. Therapiewoche 1988; 47:35073513,康可510mg/日,一日一次, 有效降低收缩压、舒张压、平均血压及心率。 血压的昼夜节律维持在较低的水平。 白天活动血压较夜间休息血压降低更明显 有效减少了晨间血压高峰的发生频率,Endgltig,36,比索洛尔长期治疗高血压临床研究（一年）,比索洛尔:降压疗效平稳、持久，且耐受性良好,血压（mmHg),Giesecke H-J et al. Therapiewo

14、che 1986; 13: 3781384,Endgltig,37,血压（mmHg),心率（次/分),比索洛尔:降压疗效平稳、持久，且耐受性良好,比索洛尔长期治疗高血压临床研究（三年）,Giesecke HG et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): 175,比索诺尔单药治疗高血压,康可2012名病人多中心研究 评价标准:舒张压低于95mmHg或至少降低10mmHg 结果显示: 康可单药治疗4周反应率为75.9%,治疗8周反应率达93.7% 各年龄组康可治疗反应率无显著差异 超过一年的长期治疗试验中,24小时心率和平均动脉压在服药后平均

15、降低22% 康可单药治疗高血压疗效确切, 且适合各年龄高血压病人降压治疗,-RB治疗高血压和冠心病的现代观点,-RB的相关基础研究 -RB治疗高血压 -RB治疗高血压临床研究 比索洛尔治疗高血压的优势 比索洛尔治疗高血压合并糖尿病 -RB治疗冠心病 -RB治疗冠心病的优势 缺血总负荷比索洛尔研究 总 结,糖尿病合并高血压发病率: 40-50% 75岁发病率: 60% 存在广泛肾损害的高发病率: 100% II型糖尿病患者原发性高血压的发病率增高2-3倍（46%） 糖尿病和高血压都是冠心病的重要危险因素 糖尿病患者死亡的主要原因是心血管疾病（2/3）,高血压和糖尿病：致命的联合,严格血压控制对糖

16、尿病高血压患者预后的影响 (UKPDS),UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 703-713,不严格血压控制,严格血压控制,Years from randomisation,P=0.0046,0,0,10,20,30,40,50,3,6,9,发生事件的患者* (%),*心肌梗死, 心力衰竭, 心绞痛, 猝死, 脑卒中, 截肢, 视网膜激光凝固, 肾功能衰竭, 玻璃体出血,严格控制血压与较不严格控制血压终点危险,阿替洛尔与卡托普利:2型糖尿病的微血管*1和大血管*2并发症,UK Prospective Diabetes Stud

17、y Group. BMJ 1998; 317: 713-720,0,10,20,30,40,50,0,3,6,9,发生事件的患者数 (%),随机化后的年数,ACE-抑制剂 (n=400),阻滞剂 (n=358),不严格控制血压 (n=390),ACE-抑制剂 比 阻滞剂 p=0.43,不严格 比 严格控制 p=0.0046,*1 肾衰竭或死亡, 玻璃体出血或激光凝固,*2 心肌梗死, 脑卒中, 截肢或外周血管疾病,UK Prospective Diabetes Study 来自UKPDS的结论,2型糖尿病治疗中优先考虑血压的控制 严格抗高血压治疗明显降低死亡和糖尿病并发症的危险 选择性1阻滞至

18、少和ACE抑制同样有效 严格血压控制策略在临床和经济上都是合理的,在非胰岛素依赖性糖尿病中比索洛尔不影响血糖和血红蛋白A1,Janka HU et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 11): S96-9,*,*,*,*,*,*,*,*,*,+10,0,10,20,30,40,6,12,18,24,30,36,月,HDL-胆固醇(%),比索洛尔和其他选择性1阻滞剂比索洛尔对脂质代谢的优势,*,与基线对照: *p0.05 *p0.01,阿替洛尔100mg/日 (n=22),康可10mg/日(n=17),普萘洛尔160mg/日 (n=15),比索洛尔

19、和其他选择性1阻滞剂比索洛尔的其他优势,不影响胰岛素敏感性 可维持生活质量 不影响糖代谢 可维持外周循环,比索洛尔在2型糖尿病患者高血压治疗中的应用,严格血压控制可降低2型糖尿病高血压患者发病和死亡的危险,推荐在2型糖尿病高血压患者中使用,2型糖尿病高血压患者推荐使用1选择性阻滞剂,比索洛尔有高度1选择性,比索洛尔,-RB治疗高血压和冠心病的现代观点,-RB的相关基础研究 -RB治疗高血压 -RB治疗高血压临床研究 比索洛尔治疗高血压的优势 比索洛尔治疗高血压合并糖尿病 -RB治疗冠心病 -RB治疗冠心病的优势 缺血总负荷比索洛尔研究 总 结,冠心病心肌缺血的治疗原则,隐性心肌缺血冠心病的发病

20、和死亡的危险性 冠心病治疗原则: 减少症状 减少全部缺血负荷 抑制清晨的缺血高峰,RB在慢性稳定性心绞痛治疗的地位,2004年美国内科医师学会（ACP）指南 阻滞剂应用于梗死后患者的二级预防可减少心脏事件，用于高血压患者时可降低死亡率和并发症率 有症状的慢性稳定性心绞痛患者应使用阻滞剂来预防心梗或死亡并减轻症状：包括无/有心梗史的患者，强烈建议用于稳定性心绞痛的初始治 无症状的慢性稳定性心绞痛患者，如果有心梗史，应使用阻滞剂来预防心梗或死亡,阻滞剂在慢性稳定性心绞痛治疗的地位,2004年中国高血压防治指南： 冠心病患者的降压治疗: 稳定性心绞痛患者降压治疗首选阻滞剂 急性冠脉综合征时应使用阻滞

21、剂 心梗后患者应使用阻滞剂,AMI后长期使用-阻滞剂的效益,总死亡率绝对危险显著降低（p0.0001） 827/10452例（7.9%）：986/9860例（10.0%） 总死亡率相对危险降低23% 95%可信区间15%30% （p0.00001） 非致死性心肌梗死绝对危险显著降低（ p0.0001 ） 549/9643例（5.7%）：693/9198例（7.5%） 非致死性心肌梗死相对危险降低26% 95%可信区间17%34% （p0.0001） 猝死相对危险降低30% 95%可信区间20%40% （p0.00001）,Yusuf S, et al. Prog Cardiovasc Dis

22、1985, 27(5):335-371,AMI后长期使用阻滞剂,82项随机研究的荟萃分析： 每84名患者接受治疗1年可避免1例死亡 每107名患者接受治疗1年可避免1例非致死性再发心肌梗死,Cooperative Cardiovascular Project, including over 200,000 patients with myocardial infarction, -blocker use was associated with a reduction in mortality, independent of age, race, presence of pulmonary di

23、sease, diabetes, BP, LVEF, HR, renal function and treatment received during hospitalisation including myocardial revascularisation,Endgltig,55,Fox K et al. Lancet 1988; Oct. 1, 2: 755759,心肌缺血发作的昼夜节律和无症状性心肌缺血,时间(h),缺血发作次数,Endgltig,56,比索洛尔: 药物治疗与24小时缺血发作昼夜节律 比索洛尔帮助患者安全渡过清晨心肌缺血危险时刻,Portegies MCM et al.

24、 Current Ther Res 1995; 56, 12: 12251236,Endgltig,57,5 mg Bisoprolol,10 mg Bisoprolol,X SEM,比索洛尔: 一日一次提供24小时心脏保护 治疗稳定性心绞痛，有效减少运动时的缺血性ST段降低，服药后4小时内获得最佳疗效，之后一直维持至24小时,Prager G et al. DMW 1984; 109: 19141917,at rest,0,0.5,S T (mV ),0.4,0.3,0.2,0.1,0,4,8,24,(小时),during exercise,Endgltig,58,康可10mg o.d (n

25、=111),基线,基线,缓释硝苯吡啶 20mg b.I.d (n=112),比索洛尔显著减少清晨心肌缺血的发作次数，明显优于缓释硝苯吡啶,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-238,TIBBS,8,1,4,12,16,20,24,0.00,0.15,0.30,0.45,一天中的时间,发作次数/人/小时,Endgltig,59,缺血总负荷,比索洛尔: 不同药物治疗对48小时缺血总负荷的影响,-RB治疗高血压和冠心病,-RB的相关基础研究 -RB治疗高血压 -RB治疗高血压临床研究 比索洛尔治疗高血压的优势 -RB治疗冠心病 -RB治疗冠心病的优势 缺血总负荷比

26、索洛尔研究 总 结,Endgltig,61,TIBBS Total Ischaemic Burden Bisoprolol Study,缺血总负荷比索洛尔研究 双盲随机平行对照研究,研究目的,比索洛尔(1次/日)与缓释硝苯吡啶(2次/日) 对稳定型心绞痛病人心肌缺血的发作节 律和事件发生的对比研究,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230,Endgltig,63,研究设计,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230,典型稳定心绞痛病人 运动踏板试验阳性 48h Holter监测缺血发作 2次 (ST段下降 0.1 mV;

27、持续时间 1分钟;间隔时间 1分钟),病人入选标准,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230,Endgltig,65,缺血总发作次数的变化,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230,Endgltig,66,缺血发作总持续时间的变化,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230,Endgltig,67,缺血总负荷的变化,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230,Endgltig,68,48小时缺血发作次数的变化,Von Arnim Th et al.

28、 JACC 1995;1:231-230,Endgltig,69,每周缺血发作次数的变化,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230,Endgltig,70,缺血发作增加的病人百分数,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230,Endgltig,71,治疗反应率的比较,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-238,Endgltig,72,多中心一年随访 研究目的,T I B B S 随访研究,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-238,无痛性心肌缺血对远

29、期预后的影响 治疗反应对远期预后的影响 不同药物治疗对远期预后的影响,比索洛尔组,缓释硝苯吡啶组,P,(n=133) (n=135),缺血发作次数,-60%,-29%,P0.,0001,48,小时总缺血时间,-68%,-28%,P0.,0001,总缺血负荷,-70%,-40%,P0.,003,晨间高峰缺血发作次数,-68%,-20%,P0.0001,比索洛尔显著降低心肌缺血总负荷,/,晨间缺血高峰,TIBBS有临床意义的结论,Endgltig,74,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,天数,P0.001,发作 2 次 (n = 190),2 - 6 次发作 (n = 164),

30、 6次发作 (n = 166),50,100,150,200,250,300,350,400,无事件存活率,随访研究缺血发作次数对无事件存活率的影响,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:20-24,Endgltig,75,随访研究 治疗反应率对无事件存活率的影响,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:20-24,天数,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,天数,P = 0.0197,比索洛尔(n = 154),缓释硝苯吡啶(n = 163),50,100,150,200,250,300,350,400,无事件存活率,1.0,0

31、.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,P= 0.015,100% 反应 (n = 97),非100% 反应(n = 186),50,100,150,200,250,300,350,400,无事件存活率,比索洛尔对预后具有显著影响 比索洛尔较缓释硝苯吡啶显著降低了事件的发生率,TIBBS有临床意义的结论,比索洛尔组 缓释硝苯吡啶组,35% 25% 15% 0,22.1%,33.1%,Von Arnim Th et al. JACC 1995;5:335-371,事件发生率,总 结,交感神经系统激活与高血压、冠心病、心力衰竭、猝死密切相关，受体阻滞剂是最佳一线用药，是高血压和冠心病的基本用药 选择性1受体激活受体更能有效保护心脏 剂量达标是保证疗效的关键，严格控制高血压和心率可明显降低心血管死亡和糖尿病并发症 比索洛尔是唯一长效的超高选择性1受体阻滞剂，24小时内稳定降压，减慢心率，减少心肌缺血事件,更多优势，更高获益,谢 谢 !,