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1、Welcome to 化学生物学 ! Prof. Dr. Yujian He,Advances in Carbohydrate Drugs and Carbohydrate Vaccines,糖类药物与疫苗的研究进展 根据叶新山教授讲义修改,Part one 糖类药物的研究进展,糖类药物的概念,糖类药物的概念由一般的糖类药物拓展到以糖类为基础 的药物；,含糖结构的糖药物,作用于糖类、糖相关结合蛋白、糖加工酶的药物,Carbohydrate-based drugs, Carbohydrate drugs: 糖类 或类似物构成； Carbohydrate-modified drugs: 糖修饰药物
2、（蛋白、 多肽、生物碱、抗生素）； iii. Carbohydrates used in drug targeting and delivery 用于药物寻靶和药物转运的糖类化合物.,含糖结构的糖类药物,i . 基于糖类的药物 (Carbohydrate-based drugs),肝素抗凝药物、多糖疫苗、氨基糖苷抗生素、糖尿病药物等,ii. 糖修饰的药物 (Carbohydrate-modified Drugs),糖基化现象是十分普遍现象；,糖基的作用： 增加溶解性、调节血浆半衰期、提高结合特异性； 改变母体药物的药理活性,糖修饰药物 的一些例子,蛋白、多肽的糖基化修饰；重组糖蛋白酶催化修饰技
3、术，蛋白质药物,iii. 具有药物转运作用的糖类化合物 (Carbohydrates as drug delivery agents),药物寻靶(Drug targeting),药物转运(Drug delivery),多糖：生物兼容性、物理性质,黏合剂、填充剂；微囊包裹，缓释,环糊精的特点及药物转运,糖类药物的作用位点,胃肠道受体(Gastrointestinal receptors),血清受体(Serum receptors),糖苷（水解）酶,直链淀粉酶、蔗糖酶、乳糖酶,糖尿病治疗药物,糖结合蛋白,免疫球蛋白：,超级免疫排斥,抗凝血酶、凝血因子：肝素作用靶点,细胞生长因子：硫酸化多糖,细胞表
4、面受体(Cell-surface receptors),细胞表面糖蛋白糖链,细胞与细胞，细胞与胞外间质，小分子与细胞,糖链与糖链、与蛋白相互作用,炎症反应抗炎药物,肿瘤转移和预后的标志,信号转导，信号通道，基因表达的改变,凝集素,葡萄糖转运蛋白,离子通道,糖蛋白的重新摄取有关,细菌和病毒受体(Bacterial and viral receptors),细胞表面糖链是微生物、病毒的粘附位点 进一步引起宿主的感染,模拟细胞表面糖结构、作用的糖类分子-预防、减轻感染,例：唾液酸结构-神经氨酸酶抑制剂,感冒病毒,糖类抗感染药物,不易引起微生物、病毒的抗药性,与传统的抗感染药物作用机理的不同,HIV对
5、宿主细胞的感染抑制； SARS病毒对呼吸道和肺部细胞的感染；,将细菌、病毒的侵害抑制在第一时间,细胞内受体(Intracellular receptors),细胞外间质(Extracellar matrix),糖加工酶，控制细胞内的代谢反应,糖基转移酶,溶酶体水解酶,糖类化合物,调控,肿瘤、病毒感染、基因缺陷症,RNA, DNA 靶点,氨基糖苷类抗生素、烯二炔类抗生素,高分子量多糖：,透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素,慢性疾病：骨关节炎，视网膜黄斑变性,细胞外间质多糖的降解：肿瘤转移的信号,酶抑制剂,二、糖类药物的类型,1、按来源分类：,天然来源的糖类药物 ：,来自植物和真菌等微生
6、物的多糖； 各种糖苷类化合物，中药中有效成分，含糖的抗菌素等； 来自动物体内的寡糖、糖复合物及其降解产物； 以糖、糖蛋白、糖酶为靶的天然药物，如凝集素，糖酶抑制剂等,合成来源的糖类药物：,在天然糖类结构上进行化学修饰、半合成的糖类药物； 全合成的糖苷、寡糖及糖缀合物药物；,2、依据组成分类：,简单糖类药物：相对复合糖类而言，不含有 糖类以外的 其它成分；不同来源的多糖、寡糖和糖苷,简单糖类药物, 糖苷类药物：,中药、植物药有效成分强心苷、皂苷、黄酮苷、氰苷等,氨基糖苷类抗生素等,人参皂苷的结构,糖苷类药物,糖苷类药物,部分糖苷类药物的有效成分为苷元(配糖体)；而大部分的 糖苷类药物的生物效应是
7、糖基和苷元协同作用的结果。, 糖蛋白类药物：,此类药物中，发挥生物学作用的主要是蛋白质部分，而 不是糖的部分，但糖的部分对于糖蛋白的作用也是十分 重要的，如决定了蛋白部分的构象稳定性，影响蛋白质 在体内的吸收和代谢，如果去除糖基部分，则蛋白药物 的活性会下降或丧失。,蛋白、多肽的糖基化修饰； 重组糖蛋白酶催化修饰技术； EPO酶催化糖基修饰技术, 蛋白聚糖类药物：,肝素类药物 (Heparin and Heparan Sulfate),Heparin 重复序列,Heparan sulfate 重复序列, 拟糖复合物药物(neoglycoconjugates)：,以糖链或含糖片断修饰蛋白、糖脂、
8、蛋白聚糖等大分子， 形成新结构、新功能的拟糖复合物。,拟糖脂 拟蛋白聚糖 Glycodanderimer 糖高聚物 (glycopolymers),三、糖类药物的几个发展趋势,1、开辟广泛的糖类药物来源,糖类化合物库和复杂糖链的合成,生物大分子,核酸,肽和蛋白质,糖类化合物,DNA库(数据库和分子库),RNA库(数据库和分子库),基因组学,随机肽库,蛋白质组学,糖 库,(数据库和分子库),糖组学,？,Glycomics 糖组学(I)-Carbohydrate Microarry,糖类化合物的 固载化方法,Glycomics 糖组学(I)-Carbohydrate Microarry,构建糖库的
9、 途径和方法,天然来源的糖类化合物：天然多糖的 酶解、化学降解、部分水解法,合成方法,化学合成,酶促合成,糖肽库的构建,糖库构建的难度； 糖库表征的难度(单一分子结构确证，组成的均一性)；, 糖类药物的模拟,糖类化合物合成的难度极大！,随机肽库,DNA, RNA库,筛选糖类模拟物,小分子化合物库,Sialyl Lex 的模拟物1和2与E-selectin的亲和力比sLex分别高10和20倍., 开发海洋糖类药物资源,藻类资源：海藻胶，卡拉胶,酸性多糖凝集素配体抗炎药物 抗肿瘤活性 抗病毒，抗HIV活性,2、改造已有的药物,多价糖缀合物的设计、合成,“成簇效应”,Cluster, Dendrim
10、er,糖类化合物与受体(糖、蛋白、脂类) 的结合力一般较弱，结合常数也较小， 因此，很多情况下，糖表现为通过多 位点的共价作用而实现一个强的相互 作用多价糖缀合物,例：具有粘附抑制和抗休克作用的乳糖缀合物的 成簇效应,乳糖PEG缀合物,Lactoside cluster, 使用糖类化合物的导向和定位作用,糖类(半乳糖，甘露糖等) 糖类激素(促甲状腺素， 促黄体酮激素等) 微生物(幽门螺旋杆菌) 微生物、植物毒素,特定结构糖类 或特异性凝集素,靶向或定位输送,作为新药及基因转运剂的糖基胆酸酯及酰胺类化合物，它们的脂水两亲性使 其能降低细胞膜的稳定性而发挥定向转运作用,半乳糖半乳糖结合蛋白(肝实质
11、细胞),肝趋向性, 使用糖类修饰，改变药物的ADME, 延长半衰期,蛋白质药物酶切位点引入糖链延长半衰期,胰岛素葡萄糖修饰与CoA形成复合物颗粒缓释,3、开发新型的糖类农药,糖类化合物作用于植物细胞绿色的糖类农药,例如：,寡糖素，植保素植物激素的生物效应,含长链不饱和脂肪酸 的甲壳寡聚糖,植物根毛 的弯曲,根瘤合成、分泌 的外多糖,影响结瘤和成瘤 后的固氮能力,固氮菌与植物 共生结瘤过程,4、基于结构或作用靶点的糖类药物设计,由于糖类药物作用位点大多还不清楚，因此糖类药物的 研发中，这种有针对性的设计尚不多见。,例1. 针对糖苷(水解)酶过渡态设计的糖苷酶抑制剂,例2. 基于唾液酸的抗流感病毒
12、的药物设计,神经氨酸酶：断裂唾液酸单元，使病毒释放,模拟酶底物唾液酸的构象,面临的难题：,复杂寡糖、糖缀合物的制备，连续、快速、低成本；,糖类化合物血清清除速度快、口服给药生物利用度差；, 药理、毒理、药物代谢评价模型，安全性、有效性.,五、糖类药物研究的关键技术和存在难题,糖类化合物的分离、纯化技术； 糖类化合物结构分析技术； 糖类化合物的化学、生物合成水平的提高； 糖类化合物生物学研究、药理学评价方法的完善和提高.,关键技术,六、目前处于不同研究阶段的糖类药物,1、已上市的糖类药物 (Carbohydrate-besed drugs to market),2、处于临床研究的糖类药物 (Ca
13、rbohydrate-based Therapeutics in Development),3、处于临床前研究的糖类药物 (Agents in Research),已上市的糖类药物 (Carbohydrate-besed drugs to market),(Continued),已上市的糖类药物 (Carbohydrate-besed drugs to market),(Continued),已上市的糖类药物 (Carbohydrate-besed drugs to market),处于临床研究的糖类药物 (Carbohydrate-based Therapeutics in Developm
14、ent),(Continued),处于临床研究的糖类药物 (Carbohydrate-based Therapeutics in Development),(Continued),处于临床研究的糖类药物 (Carbohydrate-based Therapeutics in Development),(Continued),处于临床研究的糖类药物 (Carbohydrate-based Therapeutics in Development),处于临床前研究的糖类药物 (Agents in Research),(Continued),处于临床前研究的糖类药物 (Agents in Resear
15、ch),4、目前处于不同研究阶段的糖类药物的适应症类型,Diabetes 糖尿病,Acarbose, Voglibose, miglitol -glucosidase 抑制剂,Non-insulin-dependent diabetes (Type 2),Gastrointestinal System 胃肠道系统药物,Dosmalfate gastric, duodenal, esophageal ulcers 胃，十二指肠， 食道溃疡,Central nervous system 中枢神经药物,糖类药物可作用于CNS！糖的脂水分配系数的可调节,Topiramateanti-convulsan
16、t and epilepsy 抗惊厥和抗癫痫,Infectin 抗感染药物,Antibioticsaminoglycoside antibiotics,Antiviral Drugsinfluenza/Sepsis (脓毒症)/antiviral,Glycoconjugate Vaccine肺炎、脑膜炎；细菌荚膜多糖,Hib Vaccine: 上市了4中此类疫苗,Thrombosis 抗血栓药物anticoagulant (AT, Factor Xa),Heparin (1937s),LMW Heparin,Daltrparin Enoxaparin Nadroparine Ardeparin
17、 Danaparoid,Fondaparinux: 合成的肝素五糖,Inflammation 抗炎药物细胞外间质(Extracellar matrix),Hyaluronic acid 透明质酸Osteoarthritis 骨关节炎,Enzyme Replacement 酶置换疗法治疗代谢疾病,Genetic Cause Saccharide-processing enzyme -Saccharide/ glycoconjugate metabolites,Glycolipid storage disease溶酶体蓄积症, Carbohydrate-based Vaccines 糖类疫苗,Ga
18、uchers disease缺乏 glucerbrosidase Fabrys disease缺乏-galactosidase A,补充酶制剂：Imiglucerase (Gauchers) Agalsidase Alfa (Fabrys),Part Two Advanced in Carbohydrate-based Vaccine 糖疫苗研究进展,由于糖基化是生命过程中普遍存在的现象，而承载重要生物学功 能的糖缀合物之糖链在病理过程中的异常和高表达以及异种生物 糖链的特殊性，使糖类化合物作为抗原决定簇而引起特异性免疫 反应，已为实验所证实。基于此的糖类疫苗研究在近几年来取得 了突破性的结果
19、，已有针对新生儿、幼儿肺炎和脑膜炎的Hib疫 苗上市，有针对疟疾、肿瘤、艾滋病和多种真菌、细菌和原生物 感染的糖类疫苗处于不同的研究阶段，显示出了诱人的前景。,为什么糖类化合物可以作为疫苗分子？,特异性的抗原决定簇的存在,Immunodominant epitopes,糖疫苗形成球状的质脂体,epitopes,linker,carries,Chemical , 糖结构分析技术和方法学的进步是发展的前提和基础;, 糖类药物的研究作为药物化学的一部分将日益受到重视！,小分子病毒抑制剂(传染性流感、HIV病毒等)及糖疫苗 寡糖、多糖的抗肿瘤转移药物 合成寡糖缀合物的抗感染、抗肿瘤疫苗,-糖基化修饰（抗生素、蛋白）,-糖类化合物在药物转运、寻靶方面的应用,寻找糖类药物的药用价值，获益：糖化学/药物科学 了解生命过程,