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1、细胞介导的免疫,T细胞介导的免疫的概念,T细胞介导的免疫是由于T细胞的直接作用,并能通过细胞传递,以别于受抗体介导并能通过抗体传递的体液免疫。,T细胞介导的免疫的基本过程,T细胞识别抗原阶段 T细胞活化、增殖和分化阶段 效应T细胞的产生及效应阶段,一.T细胞对抗原的识别,基本概念: 1.抗原识别:是T细胞膜表面的TCR-CD3复合物与APC表面的MHC-抗原肽复合物的特异结合。 2.MHC限制性:TCR在识别抗原肽的过程中,要同时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子。,3. APC:指那些能表达MHC分子、并能将抗原加工呈递给免疫应答细胞的细胞。 主要有:单核细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞、树突细胞
2、、内皮细胞等。,树突状细胞,巨噬细胞,B细胞,4. Th细胞(T辅助细胞) Th细胞表达CD4分子( MHC的配体),限定Th与机体中表达MHC类分子的那些细胞相互作用,作用于来自胞外微生物(外源性抗原)。 MHC 4=8 Th细胞的两种类型: Th1细胞:参与介导炎症反应,产生有助于补充巨噬细胞到受感染部位的细胞因子。 Th2细胞:参与诱导体液免疫,诱导B细胞产生Ig,转换产生同型Ig,并诱导Ig亲和力成熟。,5.Tc细胞(细胞毒性T细胞) CTL表面表达CD8分子,以与MHC类分子相互作用,作用于来自胞内微生物,通常为病毒的肽(内源性抗原)。 MHC 8=8,Tc的增殖分化,Tc的细胞内储
3、存的颗粒,Tc对癌细胞的攻击,APC向T细胞提呈抗原的过程: 外源性抗原 被APC摄取,加工和处理,以MHC-分子-抗原肽复合物的形式表达于APC表面,再将抗原有效地提呈给CD4+Th细胞识别。 内源性抗原 病毒感染细胞所合成的病毒蛋白和肿瘤所合成的肿瘤抗原。主要被宿主加工处理及提呈,以抗原肽-MHC类分子复合物的形式表达于细胞表面,供特异性CD8+T细胞识别。,内源性抗原的呈递过程,外源性抗原呈递过程,T细胞与APC的非特异性结合: 初始T细胞在体内循环,可与APC随机粘附结合,本质是T细胞上的粘附分子LFA-1,CD2与APC上的配体ICAM-1,LFA-3的结合,但是短暂和可逆的。未能识
4、别相应特异性抗原的T细胞随即与APC分离,再次进入淋巴循环。,T细胞与APC的特异性结合: 1.T细胞膜表面的TCR-CD3复合物与APC表面的MHC-抗原肽特异性结合。 2.LFA-1分子构象改变,与ICAM-1的亲和力加强(粘附可持续数天)。 3.CD4+,CD8+分子分别与MHC 及MHC 发生识别与结合。增强了TCR与MHC抗原肽的亲和力。,4.协同刺激分子维持及加强了T细胞与APC之间的结合。以CD28B7最为重要。,T细胞突触或免疫突触: 指T细胞与APC识别结合过程中,两种细胞的多种跨膜分子聚集在一定的部位,靠拢成簇,所形成的细胞间相互结合的部位。 免疫突触的中心是:TCR-CD
5、8/CD4-CD28 抗原肽-MHC /-B7 周围环布着大量其他粘附分子,如LFA1/ITCM-1,CD2/CD48等,免疫突触示意图,二.T细胞活化的过程,T 细胞活化涉及的分子 (活化的信号要求,发生在细胞表面) T细胞活化信号的转导途径 (活化信号在T细胞内的传播) 被T细胞活化信号影响的靶基因 特异性T细胞的克隆性增殖与分化,T细胞活化涉及的分子 T细胞活化需要两个信号和细胞因子的作用 1.T细胞活化的第一信号: TCR-CD3 CD4/CD8 MHC-抗原肽复合物 注:ITAM-免疫络氨酸激 活基序,2.T细胞活化的第二信号: 涉及APC及T细胞上的多对免疫分子 T细胞在接受第一信
6、号 的刺激后,若缺乏第二 信号的作用,非但不被 激活,反而会导致细胞 凋亡,呈现无能状态。,只有协同刺激信号,只有特异性信号,CD28/B7是重要的共刺激分子,主要是促进IL-2的合成,细胞因子促进T细胞充分活化: 细胞因子来源:APC,T细胞 细胞因子种类:IL-1,IL-2,IL-6,IL-12 等。,T细胞活化的信号转导途径: 不同TCR识别不同的抗原,但活化信号在细胞内的转导过程是相似的,最终都导致控制细胞应答的基因活化及表达。TCR胞内部分较短,要借助CD3,CD4/8,CD28等分子将刺激信号传到细胞内部,致转录因子活化,转位到核内,活化相关基因。这一过程称为信号转导。,T细胞活化
7、信号涉及的靶基因,靶基因:细胞因子基因,细胞因子受体基因,粘附因子,MHC分子等。,三.抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,被特异性抗原活化的T细胞株进入有丝分裂而大量增殖,并进一步分化成为效应细胞,到达特异性抗原聚集部位,发挥效应作用。 1 .多种细胞因子参与T细胞的增殖与分化,如:IL-2 , IL-4 , IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18。,2.IL-2是促进活化后T细胞增殖的重要的细胞因子: IL-2R表达: 静止T细胞:中等亲和力受体, 活化T细胞:高亲和力受体, IL-2选择性地促进经抗原活化的T细胞增殖,CD4+T细胞(Th)的增殖分化,CD8+T细胞
8、(Tc)的增殖分化: (1)Th细胞依赖性:常见于低表达/不表达协同刺激分子的靶细胞 ,APC及CD4+( Th1)协助其增殖为CTL。 (2) Th细胞非依赖性:高表达协同刺激分子的病毒感染的靶细胞,无需APC,CD4+协助即增殖分化为CTL,四.效应T细胞的应答效应,Th1细胞的效应 1.通过分泌多种细胞因子活化及作用在巨噬细胞,使之具有强的抗胞内感染的功能。,2. Th1细胞对淋巴细胞的作用: 分泌产生IL-2,促Th1,CTL等细胞增殖。还可促B细胞产生具有强调理作用的抗体IgG2a,增强巨噬细胞对病原体的吞噬。 3. Th1对中性粒细胞的作用: 产生的TNF-a可活化中性粒细胞。,T
9、h1细胞参与介导炎症反应,Th2细胞的效应 1.辅助体液免疫应答:IL-4/5/10/13,使B细胞活化。 2.参与超敏反应性炎症:IL-4/5等可激活肥大细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞。,Th2细胞参与诱导体液免疫,CTL细胞的效应: 可识别MHC-提呈的抗原,特异地杀伤胞内感染的靶细胞和肿瘤细胞-细胞毒效应。 1.效靶细胞结合: 已活化、增殖的CTL高表达粘附分子,TCR复合物,可与表达MHC-抗原肽及粘附分子配体的靶细胞识别并结合。,2.CTL的极化 在CTL与靶细胞结合的部位,TCR复合体向中心聚集,引发细胞骨架重排,胞浆颗粒向结合部位集中,从而保证CTL分泌的非特异性分子作用于所接
10、触的靶细胞,而不影响邻近的正常细胞。,致死性攻击(杀伤机制): CTL通过两条途径杀伤靶细胞 1,穿孔素/颗粒酶途径 穿孔素生物学效应类似于补体的攻膜单位,插入细胞膜,形成穿膜孔径。 颗粒酶通过孔道进入细胞,激活细胞凋亡酶系统,介导细胞凋亡。,2、 Fas/ FasL途径 多数细胞可以表达膜Fas分子,但只有少数具有杀伤作用的细胞表面表达FasL。效应CTL表达膜FasL,并分泌TNF /,它们与靶细胞表面的Fas,TNF受体结合可激活靶细胞内Caspase转导途径,诱导细胞凋亡。 完成杀伤作用后,效靶细胞解离,CTL可以再与其他靶细胞结合,发挥杀靶作用。,CTL细胞发挥效应的基本过程,Tc细
11、胞对靶细胞杀伤的特点,1、具有抗原特异性和MHC分子限制性 MHC表达于所有有核细胞,防御范围广,但在效应期,Tc细胞又只受到自身MHC分子约束,所以不杀伤异体MHC分子介导的靶细胞,只对自身表达MHC分子的细胞起作用。 2、直接接触 杀伤过程需要与靶细胞直接接触,不伤害其他无关细胞 3、反复杀伤 可反复杀伤表达MHC分子及相应特异性抗原的多个靶细胞,但不伤害自身。,抗体依赖细胞毒性作用 ADCC,NK细胞与Tc细胞比较,记忆T细胞,活化克隆扩增过程中部分T细胞分化停滞,成为有记忆能力,寿命长的记忆细胞。在再次遇到同种抗原时,这类细胞可迅速活化,增殖,分化为效应细胞。,T细胞活化后自身的凋亡,T效应细胞在发挥免疫应答后,发生自身凋亡而被清除。 意义:维持细胞克隆间的平衡,控制免疫应答强度,维持自身耐受。,