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1、肺癌TKI 耐药后何去何从,NSCLC的治疗因EGFR-TKI而改变,ORR：30-40% PFS：4-6m OS:8-10m,ORR：60-70% PFS：10-13m OS:近3年,晚期NSCLC进入精准治疗时代,耐药成为精准治疗的羁绊,EGFR-TKI 的获得性耐药不可避免,3,Langer CJ. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3303-6.,第一/二代EGFR-TKI III期研究结果：无疾病进展生存（PFS）为 8-14 个月,获得性耐药,如何优化EGFR-TKI耐药患者的生存？,TKI 耐药患者治疗的规范与艺术,TKI 耐药患者治疗的规范与艺术
2、,泰瑞沙先行,常规T790M检测,组织检测优先,多达2/3的患者中，EGFR-TKIs获得性耐药 由 EGFR T790M 突变介导,EGFR T790M 突变：见于大约2/3的 经EGFR-TKIs厄洛替尼或吉非替尼治疗进展 的晚期EGFRm NSCLC 患者(范围 51%-68%) 1-5, 在一项近期入组24例患者的研究中， 阿法替尼耐药肿瘤中T790M 发生率为36% 6, EGFR-TKIs 获得性耐药的替代方法包括 7,8 : 开发旁路通路(涉及致癌基因MET, HER2, BRAF, AXL等) 小细胞转化 上皮向间充质转化,EGFR-TKIs获得性耐药机制发生率*,8,EGFR
3、,表皮生长因子受体；EGFRm,表皮生长因子受体突变；NSCLC, 非小细胞肺癌; TKI, 酪氨酸激酶抑制剂; MET, 间充质-上皮细胞转化因子; HER2, 人类表皮生长因子受体2。 1. Cortot AB, Janne PA.Eur Respir Rev. 2014;23:356-366.2. Yu HA, et al. ClinCancer Res. 2013;19:2240-2247. 3. Oxnard GR,et al.Clin Cancer Res.2011;17:1616-1622.4. SunJM, et al. LungCancer.2013;82:294-298.
4、5.Arcila ME,et al. Clin Cancer Res. 2011;17:1169-1180. 6. CampoM, et al. J Thorac Oncol. 2016;11:2022-2026. 7.Gerber DE, et al. AmSoc ClinOncol Educ Book.2014:e353-65. 8. Wu YL, et al. ELCC2015. Poster 241.,18%,8% 4%,60%,2% 1%,1%,3%3%,未知 HER2 HER2 + T790M T790M,小细胞转化 + T790M 小细胞转化 小细胞转化 + MET 扩增 MET
5、 扩增 MET 扩增 + T790M,错失奥希替尼可导致患者PFS减少5.7月的获益！,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,TKI耐药后的突变检测可指导后续治疗,国内外权威指南均强调EGFR-TKI耐药后应进行T790M突变检测,NCCN guidelines. NSCLC, 2017 V6 石远凯,等.中国原发性肺癌诊疗规范.中国肺癌杂志.2016;19(1):1-15.,TKI 耐药患者治疗的规范与艺术,泰瑞沙先行,常规T790M检测,组织检测优先,T790M突变检测：标本类型,Pirker R, et al.
6、J Thorac Oncol. 2010 Oct;5(10):1706-13. Savic S, et al. Br J Cancer. 2008 Jan 15;98(1):154-60. 非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识制订专家组. 中华医学杂志 2015; 95(46):3721-3726.,AURA376(7):629-640.,血液与组织检测T790M均能预测奥希替尼疗效,AURA,AURA3,Journal of Thoracic Oncology 2017; 12(S1), abstract MA08.03,无进展生存期根据实体瘤RECIST 1.1评估标准进行判定
7、患者完成随机入组至病情进展或死亡的时间。奥希替尼组的剂量为80mg 1/日；化疗组的用药方案为培美曲塞 500 mg/m2 + 卡铂 AUC5 或顺铂75 mg/m2 ，3周方案，6周期；或者确认病情无进展的4周期双药化疗方案加培美曲塞2周期方案。每6周进行一次 RECIST v1.1评估。所有的患者入组前都使用Cobas法进行了肿瘤组织 EGFR T790M突变状态的确认。,PFS （肿瘤组织T790M阳性 ） PFS （ 血液检测T790M阳性）,泰瑞沙 116 铂类+培美曲塞 56,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9 月数 88 17,12,15,18,240 9
8、3,162 44,50 7,13 1,0 0,泰瑞沙(n=279) 铂类+培美曲塞 (n=140),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,12,15,18,95 39,63 13,20 2,5 1,0 0,9 月数 35 5,泰瑞沙(n=116),铂类+培美曲塞 (n=56),无进展生存率,无进展生存率,泰瑞沙 279 铂类+培美曲塞 140,血液与组织检测T790M均能预测奥希替尼疗效,AURA回顾性研究显示血检敏感性和特异性仅70%提示TKI耐药患者仅做血检不足以判断T790M突变状态,Oxnard GR, et al. J Clin Oncol. 2016 Oct 1;
9、34(28):3375-82.,2016 IASLC EGFR突变型晚期NSCLC管理共识TKI耐药患者：组织活检先行、血液检测补充,Tan D, et al. J Thorac Oncol 2016; 11:946-963.,先考虑组织获取可行性，组织无法获取采用血液检测,2017版CSCO非小细胞肺癌指南TKI耐药患者：组织活检先行、血液检测补充,中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南2017.V1,TKI 耐药患者治疗的规范与艺术,泰瑞沙先行,常规T790M检测,组织检测优先,克服耐药的探索,EGFR-TKIs获得性耐药机制发生的比例,2009年 WZ4002,首个针对T790M
10、突变的第三代TKI 因知识产权纠纷停止进一步研究,群雄逐鹿,1. AZD9291 First Time In Patients Ascending Dose Study (AURA). https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01802632. Accessed April 19th, 2017. 2. Janne PA, et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99. 3. Goss G, et al. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1643-1652. 4. Soejima
11、 K, et al. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017 Jan;10(1):31-38. 5. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. 5. Phase II Single Arm Study of AZD9291 to Treat NSCLC Patients in Asia Pacific (AURA17). https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02442349. Accessed April. 19th, 2017.,开放性、两阶段 I期研究(中
12、国) 评估奥希替尼在既往接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的中国晚期非小细胞肺癌患者中 安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性,AURA184,AURA系列研究奠定泰瑞沙耐药后标准治疗地位T790M 突变NSCLC患者治疗“新高度 金标准”,AURA研究和AURA II期合并分析研究：研究设计,Yang J, et al. J Thorac Oncol. 2016 Apr;11(4 Suppl):S152-3.,AURA：整体客观反应率(ORR)为51%。其中127例明确EGFR T790M突变的ORR为61%，中位无进展生存期PFS为9.6个月；62例未检测到突变的ORR
13、为21%，中位PFS为2.8个月,AURA合并分析显示泰瑞沙能带来很好的ORR和PFS,Yang J, et al. J Thorac Oncol. 2016 Apr;11(4 Suppl):S152-3.,441,332,271,205,161,38,0,Probability of PFS,月,PFS,No. at risk:,泰瑞沙 80 mg,AURA3 研究设计,根据种族随机对患者进行分层(亚裔/非亚裔) RECISTv1.1 评估每6周直至进展;患者经历足够长的临床获益后可以接受超过 RECISTv1.1 定义的进展的研究治疗 221例进展或死亡事件， 该研究将具有80的power
14、来推翻两个治疗组之间PFS的持续时间没有显著差异的零假设, 假设双侧5显著性治疗效果，HR为0.67,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03.,AURA3研究深刻改变临床实践,错失奥希替尼可导致患者PFS减少5.7月的获益！,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,AURA3 泰瑞沙缓解率与缓解持续时间,Mok TS, et al. N Engl J
15、Med. 2017 Feb 16;376(7):629-60. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03.,AURA3 所有亚组中均观察到泰瑞沙获益,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03.,AURA3 安全性数据,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-60. Papadimitrakopoulou VA
16、, et al. 2016 WCLC PL03.03.,AURA3 ：3级以上不良反应各项发生率均低于 1%,药物相关不良事件,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,IV期EGFR突变患者的耐药后治疗,泰瑞沙获得权威指南的一致推荐,AURA系列研究引领耐药精准治疗,2013,2014,2015,2016,2017,FDA批准美国上市 从临床研究开展到 FDA批准仅2.5年,EMA批准欧盟上市 第一个通过EMA快速 审批程序获批的新药,CFDA优先审评药物 CFDA批准中国上市,AURA3 III期临床研究 NEJM发表
17、,AURA /AURA EX II期临床研究 NEJM发表,AURA2 II期临床研究 Lancet Oncol发表,FDA快速审评药物,FDA重大突破药物 FDA罕见病药物,泰瑞沙首次启动 I期临床研究,Yver A. Ann Oncol. 2016 Jun;27(6):1165-70. FDA/EMA/CFDA Website.,TKI 耐药患者的治疗规范,EGFR-TKI不可避免的会出现耐药，泰瑞沙的问世开启了肺癌耐药患者的精准新时代。 EGFR-TKI 耐药患者的治疗规范：,耐药患者，常规T790M检测 耐药检测，组织检测优先 阳性患者，奥希替尼先行,医学之艺术,TKI 耐药患者治疗的
18、规范与艺术,最佳优势人群？,最佳干预时机？,最佳血测平台？,干预时机？,影像学耐药 （影像学异常）,临床耐药 （临床表现）,Jean-Charles Soria, et al. 2016 ESMO 1201O.,IMPRESS研究,T790M患者进展后继续使用一代EGFR-TKI会影响患者生存,N=419 R 2:1,Cobas:突变检测v2（罗氏分子系统） 铂类+培美曲塞（Q3W*6个周期：培美曲塞500mg/m2+卡铂AUC5或顺铂75mg/m2）。4个周期后未出现疾病进展的患者可继续按照批准继续维持培美曲塞治疗。 患者出现临床获益并且经过研究者评估，可在疾病进展后继续使用研究治疗方案。
19、铂类+培美曲塞组中，有60%的患者（n=82）交叉至泰瑞沙组治疗。铂类+培美曲塞组的患者在出现BICR确认的进展后可交叉至泰瑞沙组治疗。,EGFRm+ NSCLC患者接受一线EGFR-TKI治疗后出现疾病进展,中心实验室确认EGFR T790M突变*,铂类+培美曲塞 Q3W 6周期,直至发生疾病客观进展 每6周进行 一次疗效评价 评价标准: RECIST 1.1,每6周 随访一次 记录总生存期（OS）, 交叉 接受铂类+培美曲塞的患者可在疾病进展后交叉至泰瑞沙组（开放性）,AURA3全球III期临床研究泰瑞沙治疗T790M突变患者疗效新高度,研究设计,Mok TS, et al. N Engl
20、 J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,以影像学为 标准评判耐药,影像学耐药后,影像学耐药前,16例是在PD前血样中检出T790M,在耐药机制为T790M的患者中，约45.7%(16/35)可在影像PD前通过ctDNA检出T790M。 对于这些患者(n=16)，提前检出T790M的中位时间为PD前2.2个月 (范围：0.86.8个月)。,Zheng D, et al. Sci Rep. 2016 Feb 12;6:20913.,T790M耐药动态监测实时性、前瞻性,APPLE研究设计,Remon J, et al. Clin Lung Cancer. 2017
21、Mar 1. pii: S1525-7304(17)30048-7.,研究结果可初步回答：分子进展时更换奥希替尼治疗能否获得更多获益，但是样本量是否能做出差异？,似乎是目前 金标准,T790M耐药干预的时机,医学之艺术,TKI 耐药患者治疗的规范与艺术,最佳检测方案？,最佳优势人群？,最佳干预时机？,最佳血测平台？,Oxnard G, et al. J Thorac Oncol 2016; 11(Suppl 4S):S154.,ctDNA常见检测方法比较,ctDNA检测需要较为敏感的方法,Normanno N, et al. Oncotarget. 2017 Feb 14;8(7):12501
22、-12516. C Zhou, 2017 ESMO Abstract 1331P,ctDNA检测方法 :数字PCR及NGS具有较高敏感度,：ctDNA检测方法 在3个平台之间的比较,ADELOS 研究设计,医学之艺术,TKI 耐药患者治疗的规范与艺术,最佳检测方案？,最佳优势人群？,最佳干预时机？,最佳血测平台？,EGFR突变型NSCLC脑转移模型中泰瑞沙与其他EGFR-TKIs的临床前比较,注：剂量相当于既往报道的临床剂量 BLQ,低于定量限度 ; Cmax, 最大血浆浓度 Ballard P, et al. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5130-
23、5140.,关键入组标准： 局部晚期或转移性NSCLC 一线EGFR-TKI治疗进展后 有记录的EGFR敏感突变且中心实验室组织标本确认T790M+ 之前接受过不超过1线的治疗 症状稳定的CNS转移患者,奥希替尼 80 mg /天 口服 n=279,铂类-培美曲塞 n=140,CNS 转移患者 n=75 (27%),CNS 转移患者 n=41 (29%),1 可测量的 CNS 转移灶 n=30 (11%),1 可测量的 CNS 转移灶 n=16 (11%),CNS全分析集 (cFAS) 所有CNS可测量病灶 和/或不可测量病灶的CNS转移患者,CNS可评估疗效集 (cEFR) 有 1 个可测量
24、的CNS病灶的CNS转移患者,数据截止时间：2016年4月15日；定义为距离入组前4周不需要类固醇类激素治疗; BICR基线脑部评估. cFAS： full analysis set ; cEFR :evaluable for response set; BICR: blinded independent central review ;,研究终点： CNS ORR CNS DoR CNS PFS 根据RECIST v1.1标准,两个预设亚组分析： 经BICR评估的在基线有CNS转移的患者： cFAS 和 cEFR,AURA3 研究亚组分析,N = 419,CNS 肿瘤情况由BICR评估,n
25、= 116 (28%),Presented by:Tony Mok, Abs Oral 9005.,43,2017 ASCOAURA3 研究CNS亚组分析 CNS 疗效（可评估疗效集）泰瑞沙组具有更高的ORR,中位基线CNS靶病灶大小: 16.3 mm( 1060 mm) 中位CNS靶病灶最佳缓解百分比 : -43% (-100% 至 +20%),中位基线CNS靶病灶大小: 16.2 mm (1156 mm) 中位 CNS 靶病灶 最佳缓解百分比: -16% (-100% 至 +20%),奥希替尼组80 mg* DCR=93%,化疗组# DCR=63%,100,80,60,40,20,0,-2
26、0,-40,-60,-80,-100,靶病灶最佳缓解 (%),Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Not evaluble,靶病灶最佳缓解(%),100,80,60,40,20,0,-20,-40,-60,-80,-100,Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Not evaluble,与基线相比，靶病灶最佳缓解百分比,*一个患者由于没有进行随访期评价而无法评估. #由于未达到任何归责标准，
27、3个疾病稳定患者的CNS靶病灶最佳缓解百分比无法归责，2个患者由于死亡（n=1）和疾病进展退出研究（n=1）而无法评估,与基线相比，靶病灶最佳缓解百分比,Presented by:Tony Mok, Abs Oral 9005.,2017 ASCOAURA3 研究CNS亚组PFS获益与总人群一致,Presented by:Tony Mok, Abs Oral 9005.,AURA3 全部患者的PFS,AURA3 CNS全分析集的CNS PFS,泰瑞沙在伴有软脑膜转移患者中疗效喜人,LANO, Leptomeningeal Assessment in Neuro-Oncology; RANO,
28、Response Assessment in Neuro-Oncology; 1Chamberlain et al. Neuro Oncol 2017 Apr 1;19(4):484-492.,AURA3研究未排除软脑膜转移患者 基于RANO-LM1 评分的独立的影像学检查回顾性分析表明：基线时，奥希替尼组中，软脑膜转移患者占CNS转移患者的7/116 7例软脑膜转移患者中的4例软脑膜病灶得到缓解，其中2 例CR，2 例PR 软脑膜病灶得到缓解的患者中，同样观察到CNS及系统性病灶有获益,基线伴有软脑膜转移患者的疗效,Presented by:Tony Mok, Abs Oral 9005.,总 结,EGFR-TKI不可避免的会出现耐药，泰瑞沙的问世开启了肺癌耐药患者的精准新时代。 EGFR-TKI 耐药患者的治疗规范： EGFR-TKI 耐药患者的治疗艺术：,耐药患者，常规T790M检测 耐药检测，组织检测优先 阳性患者，奥希替尼先行,影像学进展即进行T790M检测，阳性患者即首选奥希替尼 数字PCR及NGS等高敏感的检测方法对ctDNA中T790M的检出率更高 奥希替尼耐对脑转移患者的疗效喜人,谢 谢,