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1、肿瘤相关的免疫抑制细胞,2015. 1. 23,主要内容,一、肿瘤免疫的概述 二、调节性树突状细胞(regDC) 三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM） 四、髓样来源的抑制细胞（MDSC） 五、调节性T细胞（Treg）,1. 癌基因/抑癌基因学说 2. 细胞周期/细胞凋亡学说 3. 端粒和端粒酶学说 4. 肿瘤干细胞学说 5. 肿瘤相关的免疫学理论,肿瘤发生相关机制,机体免疫系统通过细胞免疫识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。,肿瘤免疫监视学说（ Burnet in 1967 ）,肿瘤发生的阶段（从监视逃逸）,(1)肿
2、瘤清除阶段 天然/适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞。 (2)肿瘤平衡阶段 在多种肿瘤监视压力下，某些肿瘤细胞发生突变并逃逸而生存下来，即“适者生存”。 (3)肿瘤逃逸阶段 逃逸的肿瘤细胞无控制生长。,肿瘤本身具有不稳定性和异质性 逃逸； 肿瘤生存环境中的多种因素（如生长因子、营 养供给和免疫压力等）形成外界选择压力，使瘤细胞发生突变，获得某种有利其生存的基因而得以存活 。 肿瘤微环境有利于TAM、MDSC、Treg和regDC等免疫抑制性细胞产生 逃逸。,（以增强机体免疫应答为基础的免疫治疗，亦有可能引起肿瘤逃逸）,自然选择肿瘤逃逸,Annual Reviews,Cancer Immunoedi
3、ting,Annual Reviews,Tumor Escape Mechamism,生理条件下髓系细胞的分化,肿瘤微环境下髓系细胞的不正常分化,Reg DC,主要内容,一、肿瘤免疫的概述 二、调节性树突状细胞（regDC） 三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM） 四、髓样来源的抑制细胞（MDSC） 五、调节性T细胞（Treg）,DC的分类及命名,根据DC来源分类 * 髓样DC（myeloid DC,mDC) 或传统DC (conventional DC, cDC） * 浆细胞样DC(plasmacytoid DC, pDC) 根据DC成熟状态分类：成熟DC和未成熟DC（iDC） 根据DC功能状态
4、分类 * 耐受性DC：表达IDO的DC、高表达ILT4的DC； * 调节性DC ：可诱导高表达IL-10的Tr1细胞 （二者均为浆细胞样iDC） 根据DC分布部位分类 * 淋巴组织中DC：括滤泡DC、并指状DC和胸腺DC * 非淋巴组织中DC：朗格汉斯细胞和间质DC * 循环DC：外周血DC和隐蔽细胞,Menu,F,B,树突状细胞的分化、发育和迁移,Dendritic Cell Maturation,MHC II B7-1/B7-2,组织中未成熟DC - 强吞噬和吞饮作用 - 处理抗原能力强 - 低水平的MHC - 缺乏共刺激分子 - 递呈抗原能力弱 淋巴组织中成熟DC - 不再有吞噬能力 -
5、 表达共刺激分子(B7-1/B7-2) - 高表达MHC和黏附分子 - 抗原递呈能力强,DC的生物学功能,* 强的吞饮作用 * 受体介导的内吞 (FcR/CR/ 甘露糖受体） * 吞噬作用 * 表面捕获(FDC) ( FcR和C3bR),抗原提呈,免疫调节,* 激活初始T细胞，启动免疫应答； *分泌细胞因子，调节免疫细胞分化、发育； * 分泌趋化性细胞因子，趋化T/B细胞； * 利用未成熟DC诱 导免疫耐受。,DC,DC,T细胞活化增殖,影响DC分化成熟的因素,微生物产物、炎性细胞因子是诱导DC成 熟的重要因子； 2. 刺激DC的抗原种类，如自身抗原、肿瘤抗原（TA）等抑制DC的成熟； 3.
6、DC所处环境中的抑制性免疫细胞(如Treg、M2、MDSC等)和细胞因子（IL-10、TGF-）等。,肿瘤微环境对DC的影响,肿瘤微环境中除了免疫抑制性细胞和细胞因子干扰DC分化成熟外，还有很多因素干扰成熟DC的功能： 低氧 胞外高水平的腺苷 高水平乳酸 低pH值,怎样理解调节性DC (regDC),1. cDCs, including tissue-resident DCs, migratory DCs and inflammatory DCs might exhibit immunosuppressive properties under certain circumstances or
7、in immature stage.,2. pDCs have also been reported to exhibit potent immunosuppressive and tolerogenic properties,3. A commonly accepted paradigm is that functional properties of DCs are maturation-dependent.,However, existing evidence suggests that DCs can exist in a multitude of functional states
8、other than simply immature or mature.,regDCs can exist as immature, semi-mature and fully mature DC subpopulations that use different mechanisms for induction of immune tolerance and immune suppression.,怎样理解调节性DC (regDC),即表型成熟或不成熟DC均可被肿瘤微环境“调教”为免疫抑制性DC（即regDC）。,regDC 的诱导及其免疫抑制途径,Tumor-derived IL-10,
9、 TGF- and PGE2诱导 regDC。主要通过STAT3、MAPK 等信号途径。,regDC 通过分泌IL-10, TGF-诱导Treg regDC 产生 ARG1、 IDO 或iNOS等抑制T细胞功能 regDC 的细胞膜上表达抑制性共刺激分子如B7-H1等诱导T细胞无能。,肿瘤微环境中的DC免疫抑制,主要内容,一、肿瘤免疫的概述 二、调节性树突状细胞（regDC） 三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM） 四、髓样来源的抑制细胞（MDSC） 五、调节性T细胞（Treg）,肿瘤相关的巨噬细胞 （Tumor Associated Macrophage, TAM）,巨噬细胞不是均一的细胞群，其
10、表型和功能表现出高度的异质性和可塑性。,（一）M表达丰富的表面分子,表面受体： 模式识别受体(PRR): Toll样受体、甘露糖受体、清道夫受体等 LPS/LBP复合物受体即CD14 免疫球蛋白的Fc受体（FcR、FcR、FcR） 补体受体（CR1、CR3） 多种细胞因子、激素、神经肽的受体等 表面抗原： MHC分子、黏附分子（LFA-1、ICAM-1）、共刺激分子（B7、CD40）等 特征标志分子 F4/80和巨噬细胞集落刺激因子受体是小鼠M的表面标识,（二）M亚群,根据M活化方式、表面分子、分泌细胞因子及生物学功能不同将其分为两大类： 1. 经典活化的M （classical activa
11、ted macrophages，or M1） M1由IFN-、TNF-，或PAMPs (如LPS、dsRNA) 以及一些内源性的危险信号（如HSP)所诱导。 2. 可选择活化的M (alternatively activated macrophages, AAMs or M2） 其中M2又可细分为三群 M2a（由IL-4/IL-13诱导） M2b（由免疫复合物 和TLR配体诱导） M2c（由IL-10、糖皮质激素诱导）,巨噬细胞极化（Polarization）的一般概念,一般认为极化M是单核细胞活化后一系列功能状态两个极端。 M分化受各种微环境信号的诱导与调节。 极化的M能够进一步影响局部免疫
12、反应, 与各种因子协同作用，调节病原体微生物感染结局、肿瘤免疫、参与免疫调节和组织修复过程。,（三）极化的巨噬细胞的一般概念与特征,反映M1与M2 细胞表型和功能的指标及意义,表面分子： M2型高表达DECIN-1、CD206、SR-A，低表达CD16/32 M1型高表达CD16/32，低表达DECIN-1、CD206、SR-A 酶活性： M2型Arg-1酶活性高， iNOS活性低，反映其杀瘤能力弱 M1型iNOS活性高， Arg-1酶活性 低，反映其杀瘤能力强 吞噬指数： M2型吞噬指数低，反映其吞噬功能弱 M1型吞噬指数高，反映其吞噬功能强,M1/M2与免疫平衡,M1主要抵抗胞内病原体、控
13、制急性感染，然而，M1的过渡极化会引起多种病理损伤； M2多与感染性疾病的慢性进展有关。,巨噬细胞的极化与Q热病原体 （伯纳特立克次体 ）,M1/M2与免疫平衡,Whipples disease（惠普尔病） is associated with an M2 macrophage profile,有研究表明，体内M1型巨噬细胞可以相当迅速地转变为M2型巨噬细胞： 一群血液中巡逻的单核细胞，在李斯特菌感染的第12小时内，渗入炎症组织并分化成巨噬细胞，释放促炎介质（TNF-、IL-1）； 但到感染的后期（8小时），这些巨噬细胞终止了相应的功能，开始表达M2表面标志，如ARG-1等。,(四) 炎症过程
14、中M的可塑性,（五）肿瘤进程中巨噬细胞的可塑性,肿瘤组织中细胞因子参与M极化,TAM 就是肿瘤组织中的M2,肿瘤微环境诱导M1细胞向M2细胞极化（分化）,广义的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分类,Classically activated, M1 macrophages with an anti-tumour function Immunosuppressive macrophages: M2 Angiogenic Macrophages: Tie2-expressing Mo/M Invasive Macrophages : Which can help tumor cells invading
15、 the TEM Metastatic Macrophages: Assisting the seeding of tumor cells at distant sites,主要内容,一、肿瘤免疫的概述 二、调节性树突状细胞（regDC） 三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM） 四、髓样来源的抑制细胞（MDSC） 五、调节性T细胞（Treg）,Origin of Myeloid-derived suppressor cells ( MDSC ),Origin of Myeloid-derived suppressor cells ( MDSC ),感染,外伤,肿瘤,（一）MDSC 的表型特征及亚群
16、,MDSC 是一群异质性的细胞群体，它包括髓系细胞前体、未成熟的粒细胞、单核细胞和树突状细胞，由于其具有免疫抑制功能，所以，也曾被称为未成熟的免疫抑制细胞. 小鼠的MDSC表型为Gr-1+CD11b+ 根据其与Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗体结合特异性不同分两亚群 单核细胞样的MDSC亚群：CD11b+Ly6GLy6Chi 粒细胞样的MDSC亚群：CD11b+Ly6G+Ly6Clow 人的MDSC表型为Lin-HLA-DR-CD33+CD11b+,小鼠MDSC形态和细胞亚群,粒细胞样的MDSC,单核细胞样MDSC,人MDSC的表型和亚群,早幼粒,人MDSC的表型和亚群,Pro
17、myelocytic MDSC: lin-HLA-DR-CD33+ CD11b+ CD14 - Monocytic MDSC: lin-HLA-DR-/low CD33+CD11b +CD14 + Granulocytic MDSC: lin-HLA-DR-/low CD33+CD11b + CD15 +,The frequency of CD33+CD11b+HLA-DR-cells in circulating monocyte population is positively associated with HBV infection.,Results 10,The frequency
18、of CD33+CD11b+HLA-DR-cells in granulocyte populationis not associated with HBV infection,Results 9,MDSC Expantion,MDSC Activition,MDSC的信号转导,Notch signaling - MDSC accumulation Stat3 signaling- MDSC proliferation Stat6 signaling - MDSC activation,Schematics of possible signaling pathway involved in M
19、DSC expansion,Schematics of possible signaling pathways involved in MDSC activation,MDSC 的免疫抑制功能,MDSC既能抑制适应性免疫，又能抑制固有免疫。,抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞增殖和归巢； 促进M就向促进肿瘤生长的M2转化； 阻断NK细胞分泌IFN-而抑制其胞毒活性。,MDSCs suppress acquired and innate anti-tumor immunity,1. 产生iNOS和Argnase 消耗精氨酸，导致TCR CD3合成受阻； 精氨酸短缺导致增殖的T细胞G0-G1期阻滞
20、 ； 通过NO直接抑制T细胞功能。 2. 产生ROS和ONOO-（Peroxynitrite ，过氧化亚硝酸盐） ONOO-导致TCR、CD8硝基化，抑制CD8+T细胞增殖 ROS也可直接抑制T细胞增殖,MDSC免疫抑制机制（1）,Suppressive mechanisms mediated by different subsets of MDSCs,ROS Peroxynitrite NO low,NO ROS low,单核细胞样的MDSC亚群,粒细胞样的MDSC亚群,The mechanisms of MDSC-mediated immune suppression in periphe
21、ral lymphoid organs,ROS Peroxynitrite Arginase NO low,No Response,The mechanisms of MDSC-mediated immunes suppression at the site of a tumour,MDSC免疫抑制机制（2）,3. 诱导Treg产生； 4. 促进M1细胞向M2细胞转化； 5. 可分化为TAM和血管内皮细胞； 6. 隔绝胱氨酸，阻止T细胞获得半胱氨酸； 7.影响T细胞归巢到淋巴结或肿瘤组织 。,MDSC prevent T cell activation by sequestering cyst
22、ine and limiting the availability of cysteine,胱氨酸,MDSC suppress antitumor immunity through a variety of diverse mechanisms,Therapeutic Strategies to Target MDSC,Therapeutic Strategies to Target MDSC,针对MDSC的靶向性治疗策略,促进MDSC分化 如ATRA、VitD3诱导MDSC向DC和M分化 抑制MDSC扩增 如阻断VEGF、MMP等炎症因子、Stat3抑制剂等 抑制MDSC的功能 Arg1和i
23、NOS的抑制剂 如COX2抑制剂 清除MDSC 如吉西他滨（gemcitabines）似乎能特异性清除MDSC,MDSCs 与其他髓系细胞之间的关系,G-MDSC与neutrophils 之间的区别与联系 G-MDSC Neutrophils 免疫抑制作用 + - 吞噬功能 - + Arg1 MPO ROS CD115和CD244 趋化因子 CXCR1和CXCR2 但是，G-MDSC在体外培养24小时后可分化为neutrophils。,M-MDSCs与M1之间的区别与联系 1. M-MDSC具有免疫抑制功能，同时表达iNOS和Arg1， 且iNOS具有促进肿瘤的作用； 2. 体外培养或转输给t
24、umor-free 小鼠体内可分化为M1和 DC。 M-MDSCs与M2之间的区别与联系 1. 均具有免疫抑制作用，但二者的表型不同，且M2仅表 达Arg1。 2. 在具有肿瘤衍生因子的培养基中培养或荷瘤小鼠体内可 分化为M2或/和血管内皮细胞。,MDSCs 与其他髓系细胞之间的关系,MDSC与M之间Cross-talk加速肿瘤进程,MDSC与DC之间Cross-talk促进肿瘤进程,主要内容,一、肿瘤免疫的概述 二、调节性树突状细胞（regDC） 三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM） 四、髓样来源的抑制细胞（MDSC） 五、调节性T细胞（Treg）,CD4+CD25+ 调节性T细胞（Treg）
25、,（一）T细胞亚群及Treg 概述 （二）肿瘤Treg的来源 （三） 肿瘤Treg抑制作用的机制 （四） 针对肿瘤Treg的免疫治疗策略,（一）T细胞亚群及Treg 概述,（一）调节性T细胞(Treg）,包括CD4+Treg，CD8+Treg和CD4-CD8-Treg CD4+ CD25+Treg 1)天然调节性T细胞（nTreg）：FoxP3+ 2)诱导性T细胞(iTreg) TGF-单独诱导naive T 细胞分化-iTreg (FoxP3+) 由IL-10诱导产生，分泌更多IL-10 -Tr1 (FoxP3-) 口服低剂量抗原诱导产生, 分泌更多TGF- -Th3 (FoxP3-),（二
26、）肿瘤局部Treg的产生机制,COX-2、CD70、Galectin-1、IDO,（三）Treg 抑制肿瘤免疫的机制,（四）针对肿瘤Treg的免疫治疗,Depleting Before 2006,Managing After 2006,非特异性Treg的清除（CD25 mAb、IL-2+白喉毒素等）,特异性Treg的清除,提高效应T细胞抗Treg的抑制作用的能力,阻断Treg的趋化和聚集,抑制Treg的功能（针对STAT3、IL-10等）,控制Treg的分化,控制Treg的功能联合生物治疗,激发机体肿瘤免疫的综合措施,激发机体肿瘤免疫的综合措施,1. SATA3抑制剂抑制MDSC、TAM 、r
27、egDC的产生； 2. 低剂量化疗 肿瘤细胞凋亡 活化DC、TA被DC交叉提呈给T细胞 清除Treg、 TAM 、MDSC等 3. CD40激动剂和TLR配体（CpG ODN）活化DC 4. CTLA-4、PD-1等的封闭抗体促共刺激分子表达 5. OX40激动剂等，阻断Treg的抑制作用，活化T细胞,总结肿瘤微环境中免疫抑制因素,肿瘤相关的髓系抑制细胞 (TAMCs)： TAM、MDSC、TANs、 regDC 肿瘤相关的淋巴系抑制细胞： Treg，regDC 肿瘤相关的免疫抑制因子： 1）TGF-、IL-10 、IL-35、VEGF、 TNF-等 2）CTLA-4、 PD-L1等 3）Arg 1/iNOS、 IDO、 COX2/PEG2,Thank you!,