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1、DPP-4抑制剂比较篇,审批号 ：82.406,022,DPP-4抑制剂的化学结构,Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 648658, 2010.,一、氨基酰类,2、-氨基酰类,二、尿嘧啶类,维格列汀,沙格列汀,西格列汀,利格列汀,阿格列汀,1、-氨基酰类,DPP-4抑制剂的相似点和不同点,Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718.,目录,基础研究篇 临床研究篇 全球获批情况及中国适应症比较,目录,基础研究篇 PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用 临床
2、研究篇 全球获批情况及中国适应症比较,DPP-4抑制剂的吸收和分布,2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514,1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648658.,安立泽是强效、持久的DPP-4酶抑制剂,1. 安立泽说明书 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514 3. Wang et al. BMC Pharmacology 2012
3、, 12:2,IC50: 半数抑制浓度，Ki:抑制系数；反映对DPP-4酶的抑制效力 T1/2：半数解离时间，反映与DPP-4酶的结合时间 -文献未报道,DPP-4抑制剂的代谢、生物转化和清除,2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514,1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648658.,沙格列汀一天一次给药，有效维持全天24小时对DPP-4活性的抑制作用,Deacon CF. Diabetes, Obesity and Me
4、tabolism. 2011; 13: 718.,西格列汀、阿格列汀、利格列汀的半衰期长，一天一次给药，保持24小时对DPP-4活性抑制作用 沙格列汀虽然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4为共价键结合，解离缓慢，并且代谢产物有活性，因此保一天一次给药，能够保持24小时对DPP-4活性的抑制作用 维格列汀半衰期短(2-3h)，产物无活性，不能保持对DPP-4酶 24小时的抑制作用,目录,基础研究篇 PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用 临床研究篇 全球获批情况及中国适应症比较,DPP-4家族简介,DPP-4属于蛋白酶家族的成员之一 另外两个具有催化活性的DPP-4家族成员为DPP-8
5、和DPP-9 DPP-8和DPP-9蛋白序列中分别有26%和21%的氨基酸与DPP-4相同 部分临床前实验显示，DPP-8和DPP-9与T-细胞活化和增殖的抑制作用相关,Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718 Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,DPP-4和DPP-8、9在细胞定位不同,Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,细胞核,细胞膜,FAP：成纤维细胞激活蛋白，也是DPP-4
6、超家族成员之一,DPP-4酶有游离、细胞膜结合2种形式，广泛分布于平滑肌与内皮细胞，肾、肺、胰、等器官和中枢。 而DPP-8、9均定位于胞浆，DPP-8、9 的生理底物或酶活性作用 尚待体内研究验证,体外研究显示，DPP-4抑制剂对DPP-8、9的亲和性远低于DPP-4,FAP：成纤维细胞激活蛋白,Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718. Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,与DPP-4相反，DPP-4抑制剂对DPP-8和DPP-9的亲和力是很低的
7、2 尽管在体外，维格列汀和沙格列汀在抑制DPP8/9方面的选择性稍弱， 然而，由于DPP8/9定位于细胞内，在体内这种抑制作用是否有显著差别尚待验证1,不同DPP-4抑制剂的DPP-4选择性受多种因素影响，可比性较差,Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,在体内，治疗剂量的DPP-4抑制剂是否能够抑制DPP-8和DPP-9的活性仍不清楚 值得注意的是，由于未使用标准化的DPP-4酶测定方法，不同DPP-4抑制剂之间选择性的比较可能是存在差异的 由于Ki 随着温度而升高，环境温度和生理温度可能会产生不同的数据,临床实践中，并未发
8、现DPP-4抑制剂治疗与DPP-8和DPP-9活性抑制相关的不良反应,Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,既往动物研究引发对DPP-8、9活性抑制的关注,既往大鼠和狗的动物研究，DPP-8、9活性受到抑制后报告的不良反应： 脱毛 血小板减少 脾大 胃肠道毒性 T-淋巴细胞活化减弱 多器官组织学改变 死亡,Lankas GR, et al. Diabetes. 2005;54:29882994. Kania DS, et al. Clin Ther.2011 Aug;33(8):1005-22.,近期动物研究，抑制DPP-8和
9、DPP-9未发现相关的不良反应,在高剂量组，一次剂量给药后24小时血药浓度为5729nM，分别比DPP-8和DPP-9抑制系数高7倍和60倍，然而： 毒性研究期间，无动物死亡 未发现脾大和血小板减少，血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异 未发现脱毛和胃肠道炎症侵润,*P0.05 vs. 对照组；*P0.01 vs。对照组,Burkey BF, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2008; 10: 10571061,CD-1小鼠(每组每性别各20只)或Wistar大鼠(每组每性别各10只)强制给予维格列汀，小鼠剂量(50、250、750、1500m
10、g/kg/d)，大鼠剂量(50、250、900mg/kg/d)，干预13周 第12周检测血药浓度，第13周评估药物毒性作用,DPP-4选择性 结论,体外研究显示，DPP-4抑制剂对DPP-8、9的亲和性远低于DPP-4，不同DPP-4抑制剂之间可比性较差 DPP-4和DPP-8、9的细胞定位不同 治疗剂量的DPP-4抑制剂是否抑制DPP-8、9活性尚不清楚 临床实践中，未发现DPP-4抑制剂治疗与DPP-8、9活性抑制相关的不良反应 近期的动物研究表明，抑制DPP-8和DPP-9活性可能不会导致相关不良反应,目录,基础研究篇 PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用 临床研究篇 全球获批情
11、况及中国适应症比较,体外研究显示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制剂，也不是其诱导剂。 因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改变这些药物的代谢清除率,沙格列汀不是P450酶的抑制剂和诱导剂，只是P450酶的底物,沙格列汀说明书,Su H, et al. Drug Metab Dispos.2012 ;40(7):1345-56.,沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、地尔硫卓或酮康唑的药代动力学,沙格列汀说明书,沙格列汀,在健康志愿者中进行的药代动力学试验中：,二甲双胍,地高辛,辛伐他汀,地尔硫卓,酮康唑,沙格列汀未明显改善上述药物的药代动力学,沙格列
12、汀与CYP450酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐,应将沙格列汀剂量限制在2.5mg,沙格列汀说明书,仅与CYP3A4/5强抑制剂(如酮康唑) 合用时,与CYP3A4/5酶诱导剂(如利福平)、中度CYP3A4/5酶抑制剂(如地尔硫卓)合用时,不推荐调整沙格列汀的剂量,目录,基础研究篇 临床研究篇 降糖疗效 安全性(低血糖，体重增加) 心血管终点 特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较,沙格列汀与其他DPP-4抑制剂的降糖疗效相当,*校正后HbA1c自基线的平均变化 数据有限,od：每天一次；bid：每天两次,Roberta Baetta, et al. Drugs. 2011;
13、 71 (11): 1441-1467.,数据来源于至少17个临床对照试验，纳入超过10000名成年患者，试验周期为12-104周。 数据来源于超过20个随机临床试验，纳入超过20000名患者，试验周期为12-104周。 数据来源于10个临床试验，纳入超过7000名患者，试验周期为12-76周。 数据来源于6个26周的临床试验，纳入2894名患者。 数据来源于4个三期临床试验，纳入患者数及试验周期未提及。,荟萃分析：沙格列汀与西格列汀降低HbA1c疗效相当,K. R. Gerrald, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012; 14: 481
14、492.,支持 治疗,支持 对照,单一疗法及联合疗法 联合疗法,均值(95% CI),一项三期临床、多中心、随机双盲、非劣效性研究，入选801例T2DM(HbA1c:6.510%)的成年患者，接受沙格列汀 5mg(N=403)或西格列汀100mg(N=389)治疗18周，比较这两种药物的有效性,沙格列汀联合二甲双胍 降低HbA1C的疗效不劣于西格列汀,Andr J. Scheen, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 540549.,校正后HbA1c自基线的平均变化 (%),HbA1c自基线的平均变化 (%),沙格列汀或西格列汀联合二甲双胍治疗前8周
15、出现HbA1C降低，并一直保持到研究结束,时间(周),组间差异0.09%95%Cl (-0.01%,0.20%),沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于西格列汀联合二甲双胍,若组间差异的95%CI 两端的上限0.3%，则结论为非劣效,Michael A Nauck, et al. Journal of Diabetes Investigation. 2010; 1: 24-36.,二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀 与其他DPP-4抑制剂降低HbA1c疗效相当,DPP-4抑制剂降低HbA1c约为0.5-1.0%,二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他DPP-4抑制剂降低FPG疗效相当,DPP-4抑制
16、剂降低FPG约为15-30mg/dl(0.83-1.67mmol/l),Michael A Nauck, et al. Journal of Diabetes Investigation. 2010; 1: 24-36.,沙格列汀有效降低FPG，疗效与其他DPP-4抑制剂相当,1500mg/天+100mg/天,1500mg/天,1500mg/天+100mg/天,1500mg/天,1500mg/天+100mg/天,1500mg/天+50mg/天,1500mg/天+100mg/天,1847mg/天+12.5mg/天,1847mg/天+25mg/天,1500mg/天+2.5mg/天,1500mg/天
17、+5mg/天,1500mg/天+10mg/天,1500mg/天,1500mg/天, 8.0 7.7 9.3 8.4 7.9 7.9,基线HbA1c(%),1500mg/天,1500mg/天,二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制剂或 磺脲类的头对头研究概要,Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2):194-205. Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76. Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 F
18、eb;13(2):160-8. Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):157-66. Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26. Gke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on file Gallwitz B, et al. Lancet.20
19、12Aug 4;380(9840):475-83.,二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制剂或 磺脲类的降糖疗效,Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2):194-205. Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76. Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8. Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):1
20、57-66. Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26. Gke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on file Gallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380(9840):475-83.,SU类单药控制不佳的患者加用DPP-4抑制剂vs.SU滴定剂量的研究信息概要,Hermans
21、en K, et al. Diabetes Obes Metab.2007Sep;9(5):733-45. Kobayashi K, et al. Diabetes Obes Metab.2014 Jan 21. Garber AJ, et al. Diabetes Obes Metab.2008Nov;10(11):1047-56. Chacra AR, et al. Int J Clin Pract.2009 Sep;63(9):1395-406.,Chacra AR, et al. Diab Vasc Dis Res.2011Apr;8(2):150-9. Pratley RE, et
22、al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):167-76. Lewin AJ, et al. Clin Ther.2012 Sep;34(9):1909-19.e15.,SU类单药控制不佳的患者加用DPP-4抑制剂vs.SU滴定剂量的疗效,Hermansen K, et al. Diabetes Obes Metab.2007Sep;9(5):733-45. Kobayashi K, et al. Diabetes Obes Metab.2014 Jan 21. Garber AJ, et al. Diabetes Obes Metab.2008Nov;10(1
23、1):1047-56. Chacra AR, et al. Int J Clin Pract.2009 Sep;63(9):1395-406.,Chacra AR, et al. Diab Vasc Dis Res.2011Apr;8(2):150-9. Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):167-76. Lewin AJ, et al. Clin Ther.2012 Sep;34(9):1909-19.e15.,目录,基础研究篇 临床研究篇 降糖疗效 安全性(低血糖，体重增加) 心血管终点 特殊人群治疗的有效性与安全性 全
24、球获批情况及中国适应症比较,二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制剂或 磺脲类低血糖发生率,低血糖发生率(%),Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2):194-205. Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76. Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8. Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):15
25、7-66. Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26. Gke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on file Gallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380(9840):475-83.,二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制剂或 磺脲类对体重的影响,体重自基线的变
26、化(kg),Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2):194-205. Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76. Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8. Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):157-66. Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(
27、9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26. Gke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on file Gallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380(9840):475-83.,目录,基础研究篇 临床研究篇 降糖疗效 安全性(低血糖，体重增加) 心血管终点 特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较,新型降糖药物的主要CV研究,DPP4抑制剂CV研究概要,Scirica
28、 BM, et al. N Engl J Med. 2013 Sep 2. White WB,et al. N Engl J Med. 2013 Sep 2.,SAVOR和EXAMINE研究主要终点,Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013 Sep 2. White WB,et al. N Engl J Med. 2013 Sep 2.,SAVOR,EXAMINE,DPP-4抑制剂与CVD的荟萃分析,Monami M, et al. Diabetes Obes Metab. 2013 ;15(2):112-20.,MACE风险比 0.71(0.59-0.86)
29、预测“保护”效应,目录,基础研究篇 临床研究篇 降糖疗效 安全性(低血糖，体重增加) 心血管终点 特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较,肝肾功能不全患者 不同DPP-4抑制剂的适用情况,1.沙格列汀产品中文说明书 2.西格列汀产品中文说明书 3. 维格列汀产品中文说明书 4. 阿格列汀产品中文说明书 5. 利格列汀产品中文说明书,目录,基础研究篇 临床研究篇 全球获批情况及中国适应症比较,DPP-4抑制剂全球获批情况,Onglyza, saxagliptin. EPAR summary for the public. 2. Januvia,sitagliptin. EPA
30、R summary for the public. 3. Galvus ,vildagliptin. EPAR summary for the public.,2011年12月15日欧盟CHMP接受维格列汀单药治疗适应证建议。 沙格列汀在中国获批的适应证仅包括单药治疗和二甲双胍联合治疗这两种方案,不同DPP-4抑制剂的全球适应症,ONGLYZA (saxagliptin) tablets. Initial U.S. Approval: 2009. 2. Onglyza, saxagliptin. EPAR summary for the public. JANUVIA (sitagliptin
31、) Tablets Initial U.S. Approval: 2006 . 4. Januvia,sitagliptin. EPAR summary for the public. 5. Galvus, vildagliptin. EPAR summary for the public.,#临床研究已经完成,SU：磺脲类 TZD：噻唑烷二酮,不同DPP-4抑制剂的中国适应症,SU：磺脲类 TZD：噻唑烷二酮,1.沙格列汀产品中文说明书 2.西格列汀产品中文说明书 3. 维格列汀产品中文说明书 4. 阿格列汀产品中文说明书 5. 利格列汀产品中文说明书,总结,沙格列汀 强效、持久、特异性的D
32、PP-4抑制剂 一天一次给药，维持全天24小时对DPP-4酶活性的抑制作用 药物相互作用少 有效降糖：与其他DPP-4抑制剂疗效相当 安全性良好：低血糖发生率低、不影响体重；且不增加心血管风险 轻度肝肾功能不全患者无需调整剂量，中/重度肾功能不全患者剂量减半 经FDA、EMA、SFDA批准，适用于T2DM的单药与联合治疗 (在中国获准用于单药或与二甲双胍的联合治疗),简明处方信息,【药品名称】通用名称：沙格列汀片 商品名称：安立泽/Onglyza 【适应症】用于2型糖尿病 可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和
33、运动基础上改善血糖控制。 【用法用量】口服，推荐剂量5mg，每日一次，服药时间不受进餐影响。其它用法用量请详见说明书。 【不良反应】 常见的不良反应包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，头痛，鼻咽炎等（不考虑研究者评估的因果关系） 上市后经验：在本品的上市后使用过程中有以下不良反应的报告：超敏反应（包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害）（参见禁忌和注意事项），急性胰腺炎（参见重要的使用限制和注意事项）。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。 其它不良反应请详见说明书。 【禁忌】对本品有严重超敏反
34、应史（例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害）的患者（参见注意事项和不良反应）。 【注意事项】 不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。尚未进行沙格列汀与胰岛素联用的研究。 沙格列汀用于中或重度肾功能不全的患者推荐进行单剂量调整。本品用于重度肾功能不全的患者应谨慎，并且不推荐用于需要进行血液透析的终末期肾病患者。 沙格列汀用于中度肝功能受损患者需谨慎，不推荐用于重度肝功能不全的患者。 如果疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，在使用别的二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。 在开始本品治疗后，应谨慎地观察患者是否有胰腺炎的症状和体征。如果疑有胰腺炎，应立即停用本品，并且进行恰当的处理。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险。 尚未在孕妇中开展充分且良好对照的研究，不推荐孕妇使用。 尚未在儿童患者中开展沙格列汀的安全性和有效性研究，不推荐儿童患者应用。 不推荐单纯根据年龄来调整用药剂量。由于沙格列汀及其活性代谢部分通过肾脏清除，而老年患者肾功能降低的可能性更高，所以老年患者用药时应根据肾功能慎重选择用药剂量。 与CYP3A4/5强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在2.5mg。 其它注意事项请详见说明书。 仅供医药专业人士参考，详细处方资料备索,谢谢！,