各种官能团保护基(全).ppt

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1、1,有机合成中的常用保护基,2,参考书目,保护基化学，武钦佩、李善茂编著，化学工业出版社，2007 有机合成中的保护基，原著Greene T. W., Wuts P. G. M.;华东理工出版社，2004 有机合成中的保护基，格林著;范如霖译， 上海科学技术文献出版社，1985,3,复杂分子的合成策略,把目标分子切割为若干合成片断及其连接策略 手性中心的选择合成策略 官能团保护策略,4,选择保护基的基本原则,保护基容易得到、价格便宜 保护和脱保护的反应条件温和，操作方便，不会引起其他反应，且产物易于分离纯化 官能团被保护后具有一定的稳定性，在脱除保护之前的反应条件下能稳定存在 核磁波谱简单，不

2、产生新的手性中心 综合考虑官能团被保护后的反应条件，选择适当的保护基,5,常用的保护基团,硅烷类 TMS、TES、TBDMS、TBDPS，DIPS、DPS、TIPDS 保护羟基、羧基、氨基（不常用） F-脱保护 缩醛类 保护羟基、羰基 酯类 保护羟基、羧基的常用方法 酰胺类 保护氨基,6,常用的脱保护基方法,酸脱除保护 质子酸、Lewis酸 碱脱除保护 酯类水解 氢化脱除保护 苄基保护基，Pd-C 氧化脱除保护 DDQ、CAN、I2 还原脱保护,7,保护基的组合使用原则,酸、碱和氢解脱除的保护基组合使用 硅烷保护基与其它保护基组合使用,8,一、羟基的保护,最常见，亲核性较高，易氧化 在较温和条

3、件下，易发生多种官能团转化 研究最多，保护方法最多（150多种）,9,1. 硅烷醚类保护法,酸性条件下的稳定性： TMSArOHCOOHNHCONHSHCH 不同位置上相同保护基的稳定性: 1o 2o 3o Si-O键能：112kcal/mol, Si-F键能：142kcal/mol,10,三甲基硅氧醚（TMS-OR）,形成保护 TMS-Cl、TMS-OTf、HMDS(Me3Si)2NH 胺催化：吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、咪唑、DBU 常用溶剂：THF、DCM、MeCN、DMF、Py 遇水不稳定，暂时性保护基,11,脱除保护 水、饱和NaHCO3溶液、 K2CO3的甲醇溶液 HOAc、酸性

4、树脂 FeCl3 、BF3.Et 2O DDQ 位阻越大，水解速度越慢；带吸电子基团，水解加快,12,三乙基硅氧醚（TES-OR）,形成保护 TES-Cl、TES-OTf,13,脱除保护 对Swern、Dess-Martin、DDQ氧化，格氏试剂稳定 2%HF-MeCN、H2O-HOAc-THF (3:5:11)、10%Pd-C,14,叔丁基二甲基硅氧醚（TBDMS-OR）,15,16,叔丁基二苯基硅氧醚（TBDPS-OR）,17,脱除TBDMS的质子酸和碱都可以脱除TBDPS，但反应时间较长。,18,2. 烷基醚保护法,甲醚、苄醚、三苯甲基醚、叔丁基醚 甲氧基甲醚(MOM)、苄氧基甲醚(BO

5、M) 甲硫基甲醚(MTM) 四氢呋喃醚(THP),19,甲基醚（MeOR）,甲基化试剂：MeI、Me2SO4、MeOTf、CH2N2 强碱：MeI/KOH、NaOH、NaH， Me2SO4/KOH、NaOH 对强碱、亲核试剂、有机金属试剂、氧化剂、氢化物还原剂、催化清华等稳定 常用BCl3或BBr3/CH2Cl2，TMSI/CHCl3、CH2Cl2或MeCN脱除 也可以BF3/RSH， AlBr3或AlCl3/EtSH等试剂脱除,20,形成保护,21,脱除保护,22,苄基醚（BnOR）,23,24,对甲氧苄基醚（PMB-OR）,3,4-二甲氧苄基（DMB）与PMB类似,25,26,三苯甲基醚（

6、Tr-OR）,三苯甲基（Tr）、对甲氧基三苯甲基（MMT）、二甲氧基三苯甲基（DMT） 保护糖、核苷、核酸等伯羟基,27,28,3. 烷氧基甲基醚保护法,甲氧基甲基醚（MOM）、2-甲氧基乙氧基甲基醚（MEM）、苄氧基甲基醚（BOM）、对甲氧基苄氧基甲基醚（PMBOM） 以强碱如NaH、有空间位阻的弱碱性胺如iPr2NEt为催化剂,29,甲氧基甲基醚（MOM）,30,31,四氢吡喃（THP-OR）,酸催化：p-TsOH、CSA、甲基苯磺酸吡啶盐、三甲基碘化硅、三氟化硼、三氯氧磷等 在水解酯的碱性条件下稳定,32,33,4. 酯类保护法,羧酸酯：乙酸酯(Ac)、二氯乙酸酯(CAc)、苯甲酸酯(B

7、z)、叔丁基甲酸酯(Pv) 碳酸酯：叔丁氧基甲酸酯(Boc)、苄氧基甲酸酯(Cbz)、9-芴甲氧基甲酸酯(Fmoc),34,乙酸酯,35,氯乙酸酯,氯原子具有较高的电负性 在碱性条件下比乙酸酯易水解 乙酰基保护基团的水解活性：氯乙酰酯的水解速度是乙酰酯的760倍；二氯乙酰酯的水解速度是乙酰酯的16000倍；三氯乙酰酯的水解速度是乙酰酯的1000000倍。,36,碳酸酯类,Boc,37,Cbz,38,二、酚羟基的保护,酚羟基易氧化 酚羟基（pKa = 10）的酸性强于烷基醇（pKa = 15） 酚醚、酚酯 比烷基醚、烷基醇酯易水解,39,1. 酚醚类保护法,甲基酚醚,40,脱保护：质子酸、Lew

8、is酸,41,苄基酚醚,42,43,MOM醚,44,2. 硅烷醚保护法,保护和去保护的方法与醇相似。 酸性条件下，烷氧基硅烷醚先被水解。 碱性条件下，酚羟基硅烷醚先被水解。,45,46,3. 酚酯的保护法,47,碳酸酯,48,磺酸酯,49,4. 邻二酚的保护,二醚、二酯、环缩醛、环酯,50,51,三、二醇的保护,1,2-二醇、1,3-二醇、邻苯二酚 糖类、核苷、核酸、生物碱 缩醛保护法（最早为丙酮保护糖） 二齿硅烷类保护基,52,1. 缩醛保护法,在质子酸或Lewis酸的催化下，醛或酮的羰基与二醇形成环状缩醛 缩醛在质子酸或Lewis酸的催化下水解呈羰基化合物和二醇 对碱性条件、金属氢化物等稳

9、定,53,丙酮化合物,丙酮、2,2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯 硫酸、p-TsOH、CSA。 CuSO4、ZnCl2、AlCl3、FeCl3、SnCl4。 （催化+脱水）,54,55,56,57,芳香亚甲基缩醛,58,59,60,亚甲基缩醛,61,二苯基亚甲基缩醛,Pd/C-H2，Li-NH3,62,2. 硅烷类保护法,二叔丁基亚硅醚（DBS） 1,1,3,3-四异丙基二硅氧醚（TIPDS）,63,二叔丁基亚硅醚,保护1,2、1,3-二羟基 稳定性较丙酮化合物、苯基亚甲基缩醛差 在温和氧化剂（DDQ、Dess-Martin）、LA（BF3、TiCl4）、质子酸（CSA）等条件下稳定,64,1

10、,1,3,3-四异丙基二硅氧醚,65,四、羰基的保护,醛、酮、酸、酯和酰胺 具有良好的亲电性 反应活性：醛（脂肪醛芳香醛）支链酮和环己酮环戊酮,不饱和酮或,二取代酮芳香酮 缩醛：O,O-缩醛、S,S-缩醛、O,S-缩醛、O,N-缩醛,66,1. O,O-缩醛,形成保护 质子酸或Lewis酸催化 醛比酮容易更形成缩醛 环状缩醛比非环状缩醛更容易形成 非共轭羰基比共轭羰基容易形成缩醛 有空间位阻的羰基不易形成缩醛 对于芳香醛或酮，有吸电子取代基时易形成缩醛，有给电子取代基时不易形成缩醛 同一个碳原子上有两个取代基的二醇更容易与羰基形成环状缩醛 对很多的还原试剂、氧化试剂、碱性条件等稳定。,67,6

11、8,共轭酮基的双键移位；脱除保护基后能复位,69,脱除保护 质子酸或Lewis酸催化 酮的缩醛比醛的缩醛水解速率快 缩醛的碳原子上的取代基，能否稳定碳正离子，则有利于水解反应；如果不能稳定碳正离子（羰基、硝基、三氟甲基），则不利于水解反应。 环状缩醛的水解速率与环的大小有关，1,3-二氧戊烷的水解速率小于1,3-二氧六环 环戊酮的缩醛水解速率大于环己酮的缩醛水解速率 有取代基的环状缩醛水解速率小于没有取代基的相应的环状缩醛。 非环状缩醛比环状缩醛容易水解,70,0.003M HCl的二氧六环-水溶液中(7:3)，30oC下的相对水解速率：,71,2. O,O-二乙酰基缩醛,也称为1,1-二乙酸

12、酯 Lewis酸催化乙酸酐与醛基反应形成保护 质子酸和Lewis酸催化其水解而脱除保护 在中性和碱性条件下稳定,72,形成保护,73,脱除保护,74,3. S,S-缩醛,S,S-缩醛比O,O-缩醛更稳定，易形成 在酸性和碱性条件下都稳定 形成：质子酸、LA，硫醇、二硫醇 脱除：氧化法、重金属参与法 气味 催化剂中毒,75,形成保护,76,脱除保护,77,应用,78,4. O,S-缩醛,稳定性介于O,O-缩醛和S,S-缩醛之间 酸性水溶液中，比O,O-缩醛稳定，但比S,S-缩醛活泼很多 对于Hg2+、Ag+促进的脱保护反应，比S,S-缩醛活泼很多,79,形成和脱除,80,五、羧基的保护,酸性（p

13、Ka约为36） 易与碱或LB发生反应（保护首先是遮盖其酸性） 亲电性（抑制亲电性，可使用较大空间位阻的保护基） 主要是保护羧基的质子，以形成酯类化合物为主 脱除保护的主要方法是水解 水解速率取决于空间因素和电子因素,81,合成羧酸酯的通用方法,酸与醇反应 催化剂：质子酸、弱酸、DEAD-PPh3（Mitsunobu反应）、DCC-DMAP（Steglich酯化法）、CAN、TMSCl、DMAP-Boc2O 酰氯、酸酐与醇反应 加入弱酸来中和形成的酸，DMAP、甲基咪唑、LA催化 其他方法 羧酸与卤代烃反应、羧酸盐与卤代烃反应、羧酸与重氮烷反应、羧酸与烯烃反应,82,83,1. 甲酯保护法,形成

14、保护,84,脱除保护 碱金属的氢氧化物或碳酸盐,85,2. 叔丁酯保护法,空间阻碍大，亲核试剂不宜进攻其羰基 碱性溶液中水解速率慢 叔丁基碳正离子稳定，酸性条件下易水解,86,形成保护,87,脱除保护,88,3. 苄基酯保护法,形成保护,89,脱除保护,90,用于羧基的其他保护基,取代甲基酯 乙酯、乙基酯 烯丙基酯 硅烷酯类 酰胺 。,91,六、氨基的保护,含孤对电子 易取代反应和氧化反应 氨基甲酸酯（肽、蛋白质的合成） 酰胺（生物碱、核苷酸的合成） 磺酰胺 N-烷基 亚胺,92,1.酰胺类保护法,常用酰化试剂：酰氯、酸酐 稳定性好，较强的酸、碱溶液和加热水解 稳定性顺序：PhCONHRCH3

15、CONHRHCONHR; CH3CONHRClCH2CONHRCl2CHCONHRCl3CCONHRF3CCONHR,93,甲酰胺,盐酸、碱水解、Pd-C/H2等方法脱除保护,94,乙酰胺 乙酰氯、卤代乙酸酐、以酸酐、乙酸苯酯等,酸、碱均能脱除保护,95,2.氨基甲酸酯类保护法,由氨基与氯代甲酸酯、重氮甲酸酯或各类碳酸酯反应制备 脱除方法：催化氢解（Cbz）、酸性水溶液（Boc）、碱性消除（Fmoc、Teoc、Troc）、金属参与（Alloc）,96,叔丁氧甲酰基 (Boc),形成保护,97,脱除保护,98,苄氧甲酰基 (Cbz),形成保护,99,脱除保护,100,9-芴甲氧甲酰基 (Fmoc),101,3.磺酰胺类保护法,N保护基中最稳定的 脱除保护的难易程度与胺的结构有关 弱碱性胺（如吲哚、吡咯、咪唑）的磺酰胺可通过简单的碱性水解脱除 伯胺或仲胺的磺酰胺则需要强烈的还原条件 对强酸条件稳定,102,芳香磺酰胺,103,104,4.N-烷基胺类保护法,105,106,5.亚胺类保护法,芳香醛、芳香酮、脂肪酮与伯胺形成的亚胺是稳定的 脂肪醛与与伯胺形成的亚胺是不稳定的,107,108,其他基团的保护,硫醇、硫酚：与醇、酚类似 磷酸：磷酸酯,