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1、烟雾病Moyamoya Disease(MMD),烟雾病的概念,Moyamoya病又称为烟雾病、自发性Willis环闭塞症。 颈内动脉末端慢性进行性狭窄，进而导致在脑基底部出现由大量侧枝循环形成的异常血管网（烟雾状血管在脑基底部，“烟雾病”的命名来源于日语，描述了在血管造影时侧枝循环形成的特殊影像），最后，双侧颈内动脉闭塞，烟雾状血管消失，颈外动脉系统和椎基底动脉系统向颅内形成大量代偿。,烟雾病的流行病学,1.主要集中在东亚，欧美少见。 2. 男女比例大致为：1:1.8-1.9，女性多发，10%的病人有家族史。 3.发病年龄：表现为“双峰型”，主要的高峰在前5岁左右，其次发生在35岁左右。,烟
2、雾病的病理学及病因学,目前有关此病的病因尚不完全清楚，多数学者认为烟雾病由先天和后天因素在内的各种因素引起，或在原有特殊遗传素质基础上由后天因素作用促发而成的脑血管病。 烟雾病的主要病理表现为颈内动脉末端的狭窄或者闭塞，大量血管平滑肌细胞的异常被认为是造成颈内动脉闭塞的原因。,烟雾病的病理学及病因学,MMD患者中约6 -10有家族史,一级亲属的患病率为10% 同卵双胞胎同时罹患MMD的概率为80,多呈常染色体显性遗传，不完全外显 四个日本人家族性 MMD相关基因区域：D6s441、17q25、3p242-26、8q23 TIMP-2 (tissue inhibitor of matrix me
3、t-alloproteinase type 2) 基因突变影响细胞外基质重构及血管再生,烟雾病的病理学及病因学,感染、炎症和免疫反应 ：有研究表明MMD与放射治疗、病毒、细菌、结核、血吸虫、钩端螺旋体感染可能相关。 细胞因子分泌异常 - TIMP-2 弹性蛋白异常堆积,烟雾病的症状,烟雾病可以发生在儿童到成人的任何年龄段。儿童主要表现为缺血症状，成人除了缺血灶症状外还表现为出血症状。 根据首发症状，将烟雾病分为6类：出血型、癫痫型、梗塞型、TIA型、频发性TIA型（每月发作两次以上）以及其他型。随后又增加了“无症状型”，2003年又增加了“头痛型”。,烟雾病的症状,首次发作疾病的类型（n=96
4、2）,烟雾病的症状,起始症状(n=1127),烟雾病的临床表现,1.缺血组 (1)发病年龄相对较轻，多见于儿童及少年，急性亚急性起病。 (2)临床表现为脑梗塞、TIA等，常有多次卒中发作史。 (3)诱因：易发生在剧烈运动、情绪激动、吹口琴、食用热食等导致过度换气。 (4)突发或者反复发作的肌无力（四肢瘫痪、偏瘫、单瘫），意识障碍、感觉障碍、癫痫发作、头痛，精神障碍和智力下降， （5） CT或MRI检查80%可见脑内多发梗死灶。,烟雾病的临床表现,2.出血组 （1）发病年龄多较缺血组晚，平均33.1岁，青壮年为多 （2）血压多正常，发病突然，常见：蛛网膜下腔出血，原发性脑室出血及脑叶出血，共占本
5、病颅内出血的78%-90%，少数为壳核出血，丘脑出血及尾核头出血，故MMD引起的颅内出血多为部位体征不典型的出血。 （3）根据出血位置不同其临床症状可表现为意识障碍、头痛、肌无力和言语障碍。 （4）患者再出血的概率很高，大约有一半的患者由再次出血引起死亡。 （5）成人烟雾病也可表现为缺血症状。,烟雾病的临床表现,烟雾病的临床表现,“rebuild-up” phenomenon(慢波再现） 健康儿童过度换气会出现高振幅慢波，过度换气结束后即可消失；烟雾病患儿会再现慢波，可进一步发展成 (TIA)。 “慢波再现”是烟雾病患儿的特异性表现，是由于过度通气后的缺氧合并脑血流量减少所造成的，并且始发于脑
6、灌注储备严重破坏后的深部脑沟。,烟雾病的诊断,1.脑血管造影（DSA）是诊断烟雾病的金标准。 2.利用核磁强度1.5T（尤其为3.0T）的核磁进行检查，MRI可以提供明确的诊断.,烟雾病的诊断,DSA或MRA检查： （1）颈内动脉末端或大脑前动脉和/或大脑中动脉起始部狭窄或者闭塞； （2）动脉期在狭窄或者闭塞部位出现异常血管网；当MRI显示在基底节区出现2个以上可见的流空影时，可以将流空影作为异常血管网的表现。 （3）符合（1）+（2）的双侧病变。,烟雾病的诊断,因本病的病因未明，因此，须排除以下疾病所致的脑血管病： 动脉粥样硬化、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮SLE、抗磷脂抗体综合征aas、
7、结节性多动脉炎、干燥综合征）、脑脊膜炎、神经纤维瘤病、颅内肿瘤、Downs综合征、头部外伤、放射性损伤、甲亢、头狭窄、先天性卵巢发育不全、先天性肝内胆管发育不良征、Williams综合征、假性吐纳氏综合征、玛法综合症、结节性硬化、糖原累积病1型、Parder-Willi综合征、Wilms肿瘤、原发性草酸盐沉积病、镰状细胞性贫血、Fanconi贫血、球形红细胞增多症、嗜酸性粒细胞增多症、2型纤维蛋白溶酶原不足、钩端螺旋体病、丙酮酸盐激酶缺乏症、蛋白质缺乏、蛋白C缺乏症、纤维肌性增生、成骨不全症、多囊肾、口服避孕药以及药物中毒（可卡因等）。,烟雾病的诊断,病理可以作为诊断参考： （i） 动脉内膜增
8、厚，主要表现为双侧颈内动脉末端由于该原因引起的血管官腔狭窄或者闭塞；脂质沉积偶发于增厚的内膜； （ii） Willis环受累动脉（大脑前、中、后动脉）偶发不同程度的狭窄或者闭塞并伴有血管内膜纤维细胞的增厚、内弹性膜的波动以及中膜变薄； （iii）Willis环周围可见大量血管沟通（穿通支和吻合支）； （iv） 软脑膜可见网状的小血管网。 如果未行动脉造影而行病理检查者，则符合上述病理改变即可诊断。,烟雾病的诊断,烟雾病综合征：是指表现为颈内动脉末端狭窄/者闭塞或者合并大脑前或/和大脑后动脉起始部出现异常血管网并且伴有一种基础疾病。 单侧烟雾病：定义为成人单侧病变而无上述伴发疾病者，其发生率为1
9、0.6%，可向烟雾病进展，其概率为10%-39%。单侧烟雾病不合并基础疾病应被认为是可能的烟雾病，并且要与“烟雾病综合征”区分开。 疑似烟雾病：定义为单侧或双侧病变而无法确切排除伴发疾病者。,烟雾病的诊断,烟雾病与烟雾综合征的鉴别：缺乏分子标志或其他特征性的客观指标，主要依赖形态学特征以及数十种伴发疾病的排除，这在临床上缺乏可操作性。而大多数情况下二者在治疗原则上并无明显差异。,DSA铃木六分期法,DSA表现为六期： 期 单纯的颈内动脉、大脑中动脉和大脑前动脉的狭窄, 无其他异常（颈内动脉分叉部狭窄期） 期 在狭窄血管附近出现烟雾血管（异常血管网初发期） 期 烟雾加重,在脑底出现典型的烟雾血管
10、（异常血管 网增多期） 期 烟雾减少,血管狭窄更加明显（异常血管网变细期） 期 烟雾更加减少,颅内颈内动脉系统主要脑血管全部消 失（异常血管网缩小期） 期 烟雾消失,颈内动脉系统主要血管和烟雾血管一起消 失（异常血管网消失期，只有从颈外动脉来的侧支循 环）,MRA分期,MRA分期,左侧和右侧单独计算总分、独立评价,通过MRA结果评分,增强MRI,常春藤征(ivy sign)是指烟雾病患者MR检查增强扫描时图像上观察到沿柔脑膜分布的点状或线状强化信号影, 由Ohta 等首次报道,因类似爬行在石头上的常春藤而命名。 文献报道这种征象出现率约70% , 并提出其对烟雾病的诊断具有特异性。 其形成主要
11、是双侧颈内动脉、大脑前、中动脉狭窄或闭塞后, 颈外动脉及椎基底动脉系统参与代偿性供血的侧支循环血管, 包括大脑后动脉、脑膜中动脉、颞浅动脉、枕动脉, 沿双侧大脑皮层柔脑膜分布。,MRI Image,图3 患者女, 69 岁, 轴位增强扫描图像 右侧大脑额顶叶沿柔脑膜点状、线状强化信号( 常春藤征, 箭头) 图4 患者男, 26 岁, 轴位T2WI 图像 鞍上池、前纵裂池以及外侧裂池见圆点状、条状细小紊乱烟雾状异常血管( 箭头),烟雾病的治疗,内科治疗 目前尚无任何保守治疗能够阻止病变的发展或防止缺血和出血再次发作。 外科治疗 虽然国际上围绕moyamoya 病的手术指征及方式存在不同的看法,
12、但外科治疗已越来越普遍, 手术治疗的目的为建立脑动脉的正常循环, 预防脑缺血和避免异常、脆弱血管网破裂导致的颅内出血, 尤其是在治疗缺血型moyamoya 病上已确立了其肯定的地位。,内科治疗,目前尚无确切有效的药物。主要为对症治疗。 处在慢性期的尤其是存在伴发疾病的烟雾综合征患者，某些药物治疗可能是有益的，如血管扩张剂、溶纤维蛋白药、抗溶纤维蛋白药或抗癫痫药等，但需要警惕药物的副作用。 日本2012年新指南推荐口服抗血小板聚集药物治疗缺血型烟雾病, 但缺乏充分的临床依据。对成人无症状烟雾病患者不推荐口服抗血小板聚集药物, 因为1 / 2 的患者有出血的风险。,内科治疗,1.建议对基础疾病或伴
13、发疾病进行积极的药物治疗。烟雾病脑缺血禁忌使用t-PA药物。 2.控制卒中发生的危险因素：高血压行降压治疗、糖尿病控制血糖、控制高血脂、戒烟、减肥等。 3.在生活方式方面进行指导：例如过度换气会导致烟雾病发病，所以儿童患者应避免服用热食（面条、热汤等），避免剧烈运动和吹奏管乐器，避免吹气球运动等。婴儿患者应尽量避免大哭。,外科治疗,手术方式 直接血管重建术：以颞浅动脉-大脑中动脉吻合术(STA-MCA) 最常用。 优点：术后可立即改善受血区域的血液供应，效果可靠。 缺点：此类病人的脑血管较细且脆弱,手术难度大;颞浅动脉(STA) 或吻合之大脑中动脉(MCA)分支狭窄或闭塞, 远期效果难以肯定。
14、,外科治疗,手术方式 间接血管重建术：包括多处钻孔术、脑- 硬脑膜- 动脉贴敷术（EDAS）、脑- 颞肌贴敷术（EMS）、脑- 硬脑膜- 动脉- 颞肌贴 敷术（EDAMS）、脑- 颞肌- 动脉贴敷术、脑- 动脉贴敷术、脑- 帽状腱膜(骨膜) 贴敷术等。 主要用于儿童患者和不宜进行直接血管吻合术的成年患者。 优点：操作简单、安全、手术时间短。 缺点：血运重建的效果不确实,且疗效的出现需要一定的时间。,外科治疗,手术方式 联合手术：由于单纯采用任何一种血管吻合术,从理论上讲对颅内血流的改善有限,其临床效果不甚满意。为此目前临床尝试联合应用多种术式,以弥补各自的不足,如直接与间接或几种不同间接手术的
15、合用。,烟雾病手术方式的选择,3.脑血管重建的术式选择： 1）手术方式的选择应根据患者的一般情况、临床和影像学特征、血流动力学、代谢评估结果以及术者擅长等多种因素综合考虑。直接间接的联合血运重建手术可能具有更好的近期和远期效果，所以计划开展烟雾病治疗的医院和个人应该同时具备两种手术的治疗能力，而急诊治疗时也应尽量考虑保留直接血运重建手术的条件。 2）对于术前已经形成的颅内外自发吻合血管（如MMA分支、STA分支向颅内形成自发吻合）应予保护完好。 3）伴发动脉瘤的治疗：Willis环动脉瘤建议直接处理，血管内治疗或显微外科夹闭；周围型动脉瘤，如短时间内反复出血，建议直接栓塞或显微外科切除；也可行
16、常规血运重建手术并观察，此类动脉瘤有术后自发闭塞的可能。,烟雾病外科治疗,脑血管重建手术预防和减少烟雾病和烟雾综合征缺血性卒中的效果确切,脑血管重建手术也能有效降低烟雾病的出血风险. 日本的JAMT2014年发表的结果表明，脑血管重建手术能将5年再出血率从31.6%降低至11.9%, 该研究要求在三个月内进行双侧手术，且必须包含直接搭桥。 美国的Steinberg报道脑血管重建手术后的年再出血率降至1.9% 上海华山医院报道的术后年再出血率为1.87%。 但各种手术方式的疗效差异暂无定论，有待大规模的多中心临床试验结果。,外科治疗,手术指征：1.铃木分期2期或以上（5-6期患者，存在尚未建立自
17、发代偿的颈外动脉分支者）； 2.烟雾病或烟雾综合征相关的进展性脑缺血的临床表现：如TIA，脑梗塞，认知功能障碍，神经功能发育迟滞及癫痫等 3.其他与烟雾病或烟雾综合征相关的脑缺血证据，如陈旧性脑梗塞、微小出血灶、白质变性或脑萎缩等与脑缺血相关的实质性脑损害； 4.血流动力学受损，如CBF、CVR下降，OEF升高及CMRO2下降等； 5.任何形式的颅内出血，排除其他原因。 6.不推荐对烟雾病或烟雾综合征的狭窄性病变进行血管内干预，包括球囊扩张或支架成形术。,手术方式以及时机的选择,1.脑梗塞急性期、脑出血急性期：应根据患者临床状况、血肿的量及部位、颅内压力水平等选择保守治疗、脑血肿清除术、脑室外
18、引流术或去骨瓣减压术；对于必须行去骨瓣减压的患者，如二期行搭桥手术可能性小时，可考虑同时行颞肌贴敷术。 急诊手术时建议尽可能将可用于血管重建的动脉保护完好，包括颞浅动脉、枕动脉、脑膜中动脉等供体血管，以及可作为受体血管的脑表面动脉，并注意严密封闭硬脑膜，以防止脑表面与周围组织发生粘连，从而为二期行直接血运重建手术提供良好的条件。,烟雾病的手术时机,目前尚无手术时机的明确证据，虽然普遍证据支持诊断明确后越早进行脑血管重建手术越好。 血管重建手术作为二期治疗，手术时机一般选择在出血后一至三个月不等。,围手术期管理,1.术前应该对患者进行充分的评估，包括影像学评估、血流动力学评估，以便根据评估结果制
19、定手术方案。 2.下列围手术期管理方法可以减少围手术期卒中发生率：适当的静脉补液，结合术中控制血压维持于正常或稍高水平，使用神经保护剂，维持氧饱和度。 3.围手术期通过相应方法减少患儿疼痛或哭吵可能可以减少卒中风险。 4.围手术期预防癫痫治疗，控制血糖，控制血压于基础值或稍高水平。 5.长期使用阿司匹林可能对降低缺血型卒中风险是有益的，只有无法耐受阿司匹林的患者改为其他抗凝剂治疗，但服用此类药物对出血型患者有何影响尚无研究。,烟雾病随访策略,1. 告知患者该病有进展可能，即使是在成功的脑血管重建手术后仍有发生卒中的风险；随访的临床医师应当是对烟雾病熟知的神经外科或神经科医师，至少对患者进行每年一次的终身随访，影像学随访建议包括脑实质及脑血管评估，如头部MRI、MRA或CTA或DSA等，血管检查建议包含颈外动脉系统。 2. 单侧烟雾病患者应当每年进行一次头颅CTA或MRA随访以评估疾病进展情况，至少持续3-5年。 3. 有条件的临床中心应当对烟雾病患者进行血流动力学及代谢评估，如SPECT、PET、CTP及MRP等方法。,