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1、麻醉与镇痛的神经生物学,张励才 徐州医学院麻醉学院,痛觉的调制,痛,Modulation For Pain,Lectures 7,概述,调制与调控(节）的区别 调制与传导密不可分 参与调制的结构与机制更复杂,一、感受器的痛觉调制,(1)感受器各具适宜刺激； (2)感受器具有换能作用； (3)感受器对刺激的质和量以及 其它属性多具编码能力； (4)各类感受器都具有适应现象 上述特点说明感受器具有调制功能,1.感受器的生理特性,久入芝兰之室,久而不闻其香,2.感受器参与痛觉调制的日常体验,【1】减轻疼痛 局部按摩 局部刺激-针刺/韩式仪 局部药物 【2】加剧疼痛 各种体表损伤,（1）热 -感受器【
2、TRP超家族】 43Cf 激活辣椒素敏感受体TRPV1 53Af 激活辣椒素敏感受体TRPV2 15-20 激活辣椒素敏感受体TRPV3 （2）冷-感受器 8-15cold,15-28cool激活薄荷醇敏感冷 觉感受器TRPM8。 （3) 酸-感受器ASIC （4)与痛相关的分子物质 加重痛 1） BK，2）PGs，3）ATP，4）NO，5）NA， 6）5-HT， 7）HA，8）细胞因子（白介素IL1-10，TNF，NGF）等， 减轻痛 如阿片肽类,3. 激活痛感受器的理化因素与分子物质基础,4.感受器参与痛觉调制的可能机制,1）加剧疼痛（理化因素-分子物质-激活-急性痛-持续-慢化-周围-中
3、枢敏化） 2）减轻疼痛 痛感受器的阈值升高 非伤害性的A信号伤害性A,C信号 如，外、内源性镇痛物质施加或释放 2Hz-脑啡肽 100Hz-强啡肽 确切机制尚待研究,二、背根节神经元的痛觉调制,（一 ）背根节神经元的传统认识,仅具感觉【传入】功能,（一）背根节神经元参与痛调制的细胞机制,（二）背根节神经元参与痛调制的分子机制,1.递质、调质、神经活性物质、基因等 【1】张旭等：173种信号分子物质高度改变 【2】2005.8.15 Cell: 提出SP前体是直接调控阿片系统镇痛功能和吗啡耐受的关键分子。,神经切断和炎症都可致DRG神经元TTXr-Na+通道蛋白的表达 局麻药如利多卡因（类）是典
4、型的钠通道阻断剂。 抗痉挛药苯妥英、卡马西平和丙戊酸有阻断钠通道的作用。这些药对疼痛也有效。 电压门控Nav1.8是特异性高表达在背根神经节小神经元中，它与疼痛的产生有密切的关系。 电压门控Nav1.7【杨】与红斑狼疮痛特异性相关。,TTX不敏感 （TTXr）,双模式 (TTXs/TTXr,TTX敏感 （TTXs,（1）Na+通道,2.离子通道,（2）K+通道,在DRG上至少有6种电压门控的K+通道【快、慢各3】 其中5种可见于伤害性感受神经元。,（3） Ca2+通道,有六种亚型，在DRG表达有差异： T型：中神经元高密度分布 L型: 小神经元50 N型：主要分布在脊髓I、II板层的有髓细和无
5、髓传入纤维上,（4）Ca2+激活的CI-通道：,20c70,在鸡DRG发现： 增加胞内的CI-时，在动作电位后记录到一个长达数百毫秒的后去极化电位。 Ca2+启动特有 在大约50%DRG上可记录到这一情况 但其功能尚待研究,（5）Ca2+激活的非选择性阳离子通道：,20c80报道，DRG上有一种类似在心肌细胞和神经胚源细胞上的Ca2+激活的非选择性阳离子通道，该通道对所有阳离子无选择性的通透。,3.受体,G蛋白耦联受体：一种细胞表面受体。其成员达1000余种，与配体结合可激活不同的细胞信号通路并产生不同的生物学效应。 2012年诺贝尔化学奖Robert Joseph， Lefkowitz an
6、d Brian Kent Kobilka，以表彰他们在G蛋白偶联受体方面的研究贡献。 磷酸酯酶耦联受体，辣椒素受体，等,对信号起放大和精细的微调作用 对信号初步鉴别、分类甚至适当的调制,.通过递质受体离子通道的综合作用对传入纤维的兴奋性（冲动）发挥影响（A，C） .A神经元的可塑性促进触诱发痛 正常不合成SP的A神经元炎症刺激可致放电多样化/合成SP/SP受体增加/逆向促进感受器释放痛物质，加剧疼痛。 3.初步鉴别与分类，对信号精细微调（放大或缩小）,（三）背根神经元参与痛觉调制的可能机制,三、脊髓【背角】对痛觉的调制作用,（一）脊髓痛觉调制的关键部位II层,证据： 快痛- Af-I层（传导为
7、主） 慢痛-Cf-II层（胶质区）-调控的关键部位 脑干内源性下行抑制系统纤维的终止点（ii-iV） Cf与胶质区中间、投射神经元和脑干下行系统纤维形成局部神经网络，并存在广泛的突触联系,1.GABA： 1】形态学证据：大量GABA （ I-III) ，轴突和含囊泡的树突与Cf末梢形成轴-轴，树-轴突触，位于突触前，（少量突触后） 2】机制 GABA-AR激活-C末梢去极化，冲动幅度降低，递质释放减少-突触前抑制-背角（上传）活动减弱-疼痛减轻 GABA-BR激活-（Ca内流减少，K通透增强，冲动幅度降低-背角痛敏神经元-LTP抑制,（二）脊髓痛觉调制的主要物质,2.阿片肽类物质： 大量脑啡肽
8、和强啡肽中间神经元及阿片受体（I-V)，与Cf分布高峰重叠，与脊丘束神经元树突有大量轴树突触(前/后抑制机制均有). 切断Cf能减少50%u受体 3.其他：甘丙肽、甘氨酸。,（三）脊髓胶质细胞参与痛觉调制的证据,1.具有与神经元一样的辣椒素受体（TRPV1） 2.具有特异性ATP受体亚型P2X4 3.神经病理性疼痛早期胶质细胞MAP家族（ERK）明显上调 4.损伤和炎症时，胶质细胞炎症原因子（TNF，IL1，6合成释放增加 5.外源性药物抑制胶质细胞功能活动，可阻止疼痛敏化脊髓LTP增强 6.吗啡镇痛耐受形成时，胶质细胞肥大，GFAP明显上调。 7.恶化疼痛过程,古今中外的生活体验-轻揉可以镇
9、痛。 1.经典闸门学说（60）： -Melzake and Wall (1965) 细的Cf的释放物可抑制II-抑制性（中间）神经元（SG）的抑制痛作用，闸门打开-痛冲动涌入-痛加强 粗的A的大量释放（轻柔），可兴奋SG 的抑制痛作用，闸门关闭-痛冲动减少-痛减轻,（三）脊髓痛觉调制的主要机制-闸门学说,2.现代闸门学说,致痛因素,抑痛因素,将所有致痛与抑痛因素（生理【外周、脊髓、脊髓上】、社会、环境。）都纳入其中，因此闸门学说没有最终解释,四、脑干对痛觉的调制作用,下行抑制,下行易化,1.脑干内源性痛觉下行抑制系统的概念,(1)我国学者邹刚60的重大发现 吗啡-3V周和PAG 弱电PAG 不
10、用任何麻醉药物，可无痛进行剖腹手术 （2）世界范围脑内寻找镇痛结构热潮,2.脑干内源性下行痛觉抑制系统的主要结构,1）中脑导水管周围灰质（PAG） 接受广泛脑区的痛觉传入 腹外侧区“纯粹镇痛”：选择性抑制痛觉，并在情绪与逃避作用中发挥作用 电针或吗啡高度抑制痛反应 2）延髓头端腹内侧核群 【中缝核群NRM及邻近的网状结构】 接受PAG的传入 传出至脊髓背角 电刺激也有选择性痛抑制 3) 脑桥背外侧网状结构 【蓝斑核（LC）、臂旁外侧核即KF核】 上连PAG 下连脊髓背角 刺激该部减弱痛行为 4）脊髓背角（DH）,脑干内源性下行痛觉抑制系统的主要结构模式图,3.参与下行抑制系统调制的主要递质,（
11、1）阿片肽:脑啡肽、内啡肽、强啡肽末梢在下行抑制系统广泛分布 （2）5-HT:产生于PAG，与脊丘束神经元既有单突触联系，也有通过背角脑啡肽能神经元介导的多突触联系，以突触前抑制的方式直接抑制痛信息的上行传递 （3)NA： 产生于LC，5-HT的镇痛效应有赖于NA系统的完整性 其它物质参与：SP、VIP、ENK、GABA、SOM、NPY等.,（1）概念：近年研究发现在脑干内还可能存在一个与下行抑制系统作用相反的核团结构：- （2）主要结构：前扣带皮质（ACC）、延髓头端腹内侧区（RVM），巨细胞网状核（Rgc）和延髓网状背侧核（DRN）等 （3）主要物质：5-HT/NA的双向作用 椎管小剂量N
12、A激动剂止痛 排空NA或NA拮抗剂-减弱下行抑制 椎管5-HT减弱NA引起的镇痛 （4）研究还是初步的，但概念的提出对了解脑的下行调制机理无疑是有益的。,4.内源性致痛下行易化系统的感念,五、间脑（丘脑）在痛觉调制中的作用,1.形态学证据,三叉丘系 脊髓丘系 终止于丘脑特定核团.,外侧核群司痛觉分辨： 部位、范围、强度、时程等编码-皮层. 板内核群司痛情绪反应：与网状结构、皮层、边 缘系统联系广泛.,2.功能学证据,六、皮层下结构对痛觉的调制,皮层下结构的概念： 1.边缘系统 2.纹状体【基底神经节】,在痛觉形成及反应过程中发挥不可或缺的作用。 通过对感觉、运动和内环境稳定等各种生理功能的影响
13、而影响痛觉。,【1】Structural bases,感觉运动 情感认知 决策安慰 内脏运动,1. Prefrontal Cortex and Pain,【2】参与痛的调制 影像学与尸体解剖研究表明慢性痛患者 mPFC 功能减退或特异性的萎缩 神经病理性疼痛条件下，该区神经元的GABA与NMDA受体表达发生显著改变 安慰剂镇痛需要双侧mPFC与扣带回(opioid system）环路的完整性,【1】Structural bases,2.前扣带回与疼痛Anterior cingulate cortex and Pain,【2】参与痛的调制 During chronic pain states,
14、the expression of Erk significantly increased within ACC Visceral pain, activity significantly increases. NMDA receptor antagonist can reverse the hypersensitivity of visceral pain 切除术能改变痛觉的情绪和情感。刺激前部能提高痛阈 刺激后部痛阈下降,3.Insular Cortex and Pain,Rhinal fissure,Insular lobe,【1】Structural bases,【2】参与痛的调制 慢
15、性痛 the activation of ERK增加，且选择性分布在嘴侧 layers IIIII and VI. NMDA receptor with its NR2B subunit also contribute to insular cortex while Np,4.海马hippocampus与疼痛,1】单侧或双侧刺激海马背部 均可提高痛阈，并引起海马（慢）节律增多。 在一定范围内，刺激越强，节律活动也显著。 2】可强烈抑制丘脑板内核群的单位放电。,【1】Structural bases,【2】参与痛的调制,5.尾状核与疼痛,刺激核前区-痛阈明显提高 临床疼痛患者明显缓解，对晚期癌痛
16、效果满意 刺激中心区-降低痛阈 能接受内外感受器传来的感觉冲动，并与丘脑、脑干网状结构及边缘系统等有着广泛的联系。 刺激能抑制大脑皮层的电活动对上行网状激活系统的作用。,【1】Structural bases,【2】参与痛的调制,6.杏仁核amygdaloid nucleus与疼痛,刺激此核可提高痛阈。 对刺激内脏大神经所致的丘脑后核放电有抑制作用。,【1】Structural bases,【2】参与痛的调制,七、皮层是痛觉整合,感知的最高级中枢,一切感觉终止于皮层 中央后回和旁叶后部 是公认的体感区 刺激皮层有痛感 中央后回损伤可减轻疼痛 癫痫先兆有时伴痛 皮层损伤能产生类似丘脑 痛的症状
17、彻底揭示尚待时日,Summary on the Pain Modulation,神经-神经对话,对话,神经- 体液对话,八、疼痛机制研究进展对疼痛治疗的推动,60-闸门学说的提出，导致TENS的应用 70-阿片肽及内源性镇痛系统的发现，促进了针刺原理的研究，开发了Han仪 80-痛觉神经的 可塑性（中枢敏感化）的发 现，由此引出了超前镇痛（pre-emptive analgesia)概念。,1.对疼痛治疗技术的推动,90-分子生物学技术的进展，使得在疼痛系统中寻找只镇痛而不影响其它功能的靶分子有了一定的可能。推动了一些新型药物的开发（如，辣椒素：只作用于c纤维，耗竭sp；Na通道麻醉剂、蝎毒：
18、选择止痛。 2000（1）寻找与痛信息传递和调控有关的分子；（2）克隆与痛信息传递和调控有关的新基因；（3）敲除相关基因的模式动物。,2。对镇痛药物研究的促进,（1）已知镇痛药物的改进 A)激动剂镇痛强，但成瘾也强 B)K激动剂对急性痛弱, 对慢性痛(女)强 前景广阔. C)非甾体类抗炎药 cox2,PG合成酶抑制剂(超级ASPIRINUM). （2）新型药物的开发 目标:只镇痛,不影响其它感觉,辣椒素拮抗剂 河豚毒素(T T X)拮抗剂 蛋白激酶C(PKC)拮抗剂 NMDA受体拮抗剂 Ca+通道抑制剂 Na+通道蛋白阻滞剂 SP受体阻断剂 Ach受体激动剂 ATP受体拮抗剂 除阿片类药物外的其它cAMP 生成抑制剂，等,谢谢各位！,Lczhang,xzmu.edu. cn,