王彦忠老师经典解答有参考意义.doc

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1、 1.我公司冻干制剂车间稀配罐350L，灌装速度350瓶/分钟，灌装量3ml/瓶。灌装前药液缓冲罐的大小选择15L、60L、300L那种更合适？其他厂家更多选择的是多大？ 答：与稀配灌匹配，越大越好。因为要持续性过滤。 2. 两个除菌过滤器放置的位置：都在B级，都在C级或一个B级一个C级。 那种方式更合理？ 答：1个C，1个B，这已成为专家的共识。终端选用板式不是常规，不要挑战专家。尽可能接近灌装机，是相对而言。 3. 除菌过滤器的重复使用是否可行？需要做哪些验证？ 答：自已定。国外没有重重使用。不用验证，验证说明不了问题，要专用，不能混用。不超过一个工作日，没人认为有问题。（做哪些验证以后再

2、答复。） 4.灌装过程中发生故障需要维修时，为保护空间环境，维修行为应注意哪些事项（维修工具、维修人员衣着、维修动作）？ 维修后采取怎样措施才能继续灌装操作（灌装机全面清洁？消毒？自净一段时间？一段时间内产品剔除？） 答：看故障的情况。现场人员能处理掉的，没问题。掌握的原则：只要比模拟灌装的情况更恶劣，就不允许。不可能模拟有维修人员在场的情况，设备不允许故障性维修，一旦出现，这批产品就不要了。 制药企业时间就是效率，设备投入时要想好，设备故障不能常态化。 5.胶塞灭菌后的转移方式：不锈钢小桶或无菌袋。用哪种转移方式好？ 不锈钢小桶是否需要密封？是否需要洁净层流小车转移？ 无菌袋的无菌性怎样保证

3、？ 答：无菌袋好。桶不是不行，有一问题，桶干热灭菌后，由于层流小车与灌装机不能无缝对接，而桶没有无菌袋包装，从灭菌柜出来后就会受到污染。自净是自认为不干净才自净的。如果要用桶，就要在胶塞清洗机上在线灭菌，并使用A、B阀转运。除这种形式外，不赞成。无菌袋要买好的。 6.隔离器和B级区是否需要有压差显示？ 答：不需要，靠烟雾实验。 7.灌装机组件如针头、陶瓷泵等，灭菌后如何转移到灌装机上 ？ 答：用呼吸袋。在A级保护下打开，此处的A级区，人是可以进去的，所以B级区中有两个A级区。 8. 胶塞震荡斗灭菌采用干热，还是湿热？ 物品的灭菌方式优选干热还是优选湿热？即能干热灭菌的都用干热，还是能湿热灭菌的

4、都用湿热灭菌答：能湿热的尽量不用干热。湿热可用呼吸袋包装。干热的出来就被污染了。热原是在水中的，注射用水洗后，热原已经没有了，可以不要干热了。操作程序是：注射用水洗后，在层流下用呼吸袋包装，再湿热灭菌。 9. 冻干机是否每批生产结束后都需要灭菌？消毒剂如何选择？ 答：每批CIP是要做的，灭菌不需要每批做。每批要小清场。大清场周期自已定。定的原则是每个环节严格检验，积累一定数据后，再确定周期。 10.批批之间冻干时间偏差多少是可以接受的？是否冻干曲线相似就可以？ 答：1、2小时没问题，主要是看曲线的形态。新车间的可能与申报的不一致，工艺给东富龙做，到省局申报定下来，就不能变了。 11.轧盖区域级

5、别是C+A还是B+A C+A情况下怎样理解GMP附录中“已压塞产品的密封性、扎盖设备的设计、铝盖的特性等因素” B+A情况下怎样避免扎盖环境对其他B级区域的影响 答：B+A，铝屑的影响，现在设备能解决。法规要求就是B+A。如果是C+A，对于跳塞，要有检测装置，要剔除。有人要求C+A（江苏省），原因是：使B区尽可能小，而且铝盖不用灭菌。 轧盖专用B级区，没有问题。 12. 空间消毒采用哪种消毒方式？ 空间消毒的周期一般是多久？ 空间消毒剂的残留应做哪些验证？ 答：甲醛。其残留，用氨水中和就可以了。臭氧是没有用的，新建系统没有必要装，对空间影响比较大。 西安杨森的设备不用水冲洗，而是先用吸尘器吸，

6、用湿布抹，用布抹干。 进入洁净区的人员要考试，从身上采集微生物不合格时，这批产品就不能放行。所以洁净区内工作的人员，工资要多500元。 13. 10万支/批的生产量，培养基灌装多少支可以足以保证评价的有效性？是否要灌满全批量？ 生产中灌装量有3ml、2ml、1ml的，是否需要不同灌装量都做三批？一般应怎样进行？ 答：理论上越多越好。选择最差条件来模拟，人员最多，时间最长。不同灌装量，都要分别做，因为模具已经不一样了。 14. 冻干车间洗衣机是否有特殊要求？能否采用家用洗衣机？ 答：可以采用家用的，出来的还要灭菌嘛。洗灭一体机，无法解决整理的问题，手是不能接触衣服外表的。 在C级区整理也要层流保

7、护（A级），所以整理台和灭菌柜相隔较近。灭菌后拿出来可以不用在层流下，因为有呼吸袋。 15. 洗衣机选用双扉门还是单扉门？ 答：双扉门。干净与非干净避免交叉污染。所有工衣都可以在D级清洗。但工衣传出来时，要有缓冲，不能直接从B到D。 如果工衣清洗放在C区，对配液区有影响。 建议浓配放在D级，稀配放在C级。如浓配与稀配都放在C级，则要求供应商原料生产也要在C级。 16. 能否采用洗衣灭菌一体机代替无菌衣的灭菌过程？ 答：不能。灭菌出来后怎么办？ 17. 洁净工衣使用次数是否需要验证？仅整衣时目测外观形状是否可行？是否需用汉克滚筒做无菌服发尘试验？ 答：买工衣时厂家会告诉你。洗到规定的次数的，再检

8、测一下发尘量，看能否再用。 18. 消毒剂采用何种方式进入B级区较为合理？软管、硬管、传递窗？ 答：外买的消毒剂，可以由传递窗进入。自配的，过滤后用硬管进入。 19. 消毒剂除菌过滤是否需要，怎样证明过滤消毒剂后的过滤器的完整性？ 答：肯定要做，与过滤器供应商联系。 20. 进入B级区的更衣：通过C级区更衣，还是从非洁净区更衣进入？哪种风险更小？ 答：都可以。建议从一般区直接进入B级。B级要更内衣，穿连体衣。从C级区进去，太麻烦，而且穿了2套工衣不舒适。 21. 冻干制剂原辅料来货检验取样，是否需要在无菌取样区？仓库发料需在那种级别洁净区？ 答：原料是C级的，在C级取样。原料是无菌的，在生产时

9、取样。 22. 冻干制剂对质量控制实验室有什么要求？质量控制实验室的无菌检查应在何种条件下进行？ 答：无菌检查，是在C级背景下，在超净工作台检验。 23. 清洁验证中淋洗水取样方法或最终循环清洗水要不要做取样回收率的验证？回收率验证如何做？ 答：不需要。做限度就可以了。 胶塞、铝盖、瓶的清洗，不需要每批检测，经过验证后就可以了。每批检测不是工业化的方式，是作坊方式。 中间控制：合格产品是生产出来的，不是检验出来的。只取某一个，不代表整批。中间控制只监制能调控的项目，不监控不能调控的项目。比如压片，只监控片重差异，不监控水分、崩解、脆碎度。因为片重受颗粒的均匀性影响，可能通过调节来控制，但水分、

10、崩解、脆碎度调节不了，所以中间控制就没必要了。 不能调控的项目靠过程控制。 24. 正常使用情况下，清洁验证的验证周期为多久比较合适？ 答：一年。 25. 清洁剂的残留限度标准的制定依据是什么？即残留量多少才可以？ 答：问厂家，建议直接买。 26. GMP认证时是否需要所有的产品都做三批验证？ 答：不需要。如果是只为了认证，一个品种也可以。但要生产多个品种，每一个都要验证。 27. 质管部：请问：通过年度回顾，已确认日常生产使用正常的用于口服固体制剂生产的主要物料供应商是否还需要进行现场审计？ GMP条款第二百五十五条规定，质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主

11、要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。 答：不需要。拿：历史数据说话。主要供应商应走访一下，不是走形式，应检查企业关注点。制式表格打钩的形式，是错的。应对供应商分类，对主要供应商进行审计。 28. 怎样理解“附录1第10条中日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同”？采样量如何确定？ 答：验证时1立方，平时没经验。 29. 怎样理解“附录66条：应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式”中的装载方式。待灭菌物料的摆放方式？数量？灭菌腔室的间隔？ 答：每一种装载方式（品种、摆放方式、间隔、位置）

12、都要验证。 1.物管部：xx药业和yy药业人员方面存在共用，只是账分开管理，需要做什么处理 xx药业和yy药业人员存在混用情况举例：如系统索取拣货任务时，由于xx药业和yy药业同时下发波次任务，xx药业人员可索取yy药业的任务。由于人员请假、休假或离职，xx药业和yy药业人员互相临时顶替。根据工作量多少分配收货、称量、发料等人员工作安排（xx药业和yy药业人员需合理安排工作量） 答：没关系。物流没关系，生产不有混。 2.物管部：物流管理部称量中心属于xx药业，由xx药业检验室进行洁净度检验，yy药业验证时会有冲突吗？ 答：没关系。 现在还是全部由xx药业检验室检验 答：没关系。 3. 物管部：

13、xx药业和yy药业使用同一称量员进行操作。 现在xx药业和yy药业物料称量都由同一人称量，只是制剂分类上分固体、液体制剂两个称量员， 即一人称量固体制剂车间物料（包括xx药业和yy药业），另外一人液体制剂车间物料（包括xx药业和yy药业），以后为达到人员合理分配，也不分制剂类别，是否允许？ 答：两边都要注册，培训。 4. 物管部：洁净区管理的公共记录都用xx药业文件系统（因是xx药业管理） 公共记录有：压差记录、洁净区清洁记录、消毒制配制使用记录、称量罩压差记录、设备运行记录、称量记录、称量前检查记录、称量清场记录、空调运行记录等 答：没问题。 5. 验证办：清洗设备（如超声波清洗机，洗衣机）

14、是否需要做性能确认？ 答：肯定要，超声波清洗每一种物品都要做。 6.验证办：系统（如纯化水系统储罐及其管道）是够需要做清洁验证？ 答：要。 7.固体车间：用完的毛巾是否需要干燥处理，如何处理？ 答：肯定。 10. 固体车间：清洁验证中，目标化合物的筛选可否以容易滋生微生物的产品为筛选对象，而非正常的以难清洁的品种为筛选对象？ 答：两个都选。 11.清洁验证中，设备是否要至少连续完整的三批，根据生产需要不是连续三批或不是完整的三批是否可行？ 答：要三批，时间可以断开，但同品种要连续批。 12.固体车间：关键设备与主要设备的定义，有何区别和联系？ 答：自已定。 13.固体车间：非与药物直接接触的设

15、备搬迁后是否需做设备验证？如晶体管铝箔封口机 答：肯定要做，因为安装态状已经不同了。 14. 固体车间： 工艺验证有没有明确验证周期限制，即一些少生产品种的验证可能跨年，但批号是连续的，这样的验证是否有效？ 答：主张同步验证。 15. 固体车间：涉及变更的验证，在3批验证还没结束（验证结果还没得到批准）就使用变更后的工艺参数生产其它批次，这样的操作可行否？（前提是已知一批或两批验证产品的结果是符合要求） 答：涉及变更的，排产不能连续生产。要验证合格后才能按新工艺生产。 16. 固体车间：主要原辅料的变更都应经过验证，怎样定义主要辅料或者说那些是主要辅料？（以处方中比例的多少来划分？） 答：按功

16、能来划分。 17. 固体车间：新增设备或更换设备是否对可能使用这台设备的每一个产品进行工艺验证？还是设备验证后选择代表性的产品进行工艺验证？ 答：每一个产品都要做。对于主要设备而言。 18. 固体车间：同一类型设备的增加是否需要进行清洁验证和工艺验证？ 答：应该，设备还是有差异的。 19. 固体车间：设备的维修、更换零部件时需不需要做风险评估？什么程度需要进行风险评估？ 答：关键的要做。 20. 固体车间：一个区域部分工序生产时，有人员进出，涉及与外界相连的缓冲间和人流入口需不需要都保证有压差？ 答：始终保持。 21. 固体车间：当设备清洁后的储存期限过期后，在不使用的前提下是否需要进行再清洁

17、、干燥、放置？还是在使用前清洁即可？ 答：不需要，使用前做。过期了，过期一个月和过期一年的清洁方法不一样。要检验合格后才使用。 1. 液体车间：生产结束后需即刻进行清洁消毒及生产前必须清洁消毒的混悬剂配液生产线是否需要做设备生产结束后至清洁前允许的最长时限验证及设备清洁后放置最长时限验证。 答：没道理。那就没有有效期了，说明清洁方法有问题。 2. 液体车间：GMP条款规定工艺规程要有关键设备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号，但现行工艺规程版本不涉及此部分内容，而在SOP详细规定是否可行？ 答：可以。 3. 液体车间：液体设备的干燥有无明确的规定？如管道、储罐等难干燥

18、的配液设备该如何存放 答：要干。 4.液体车间：手动清洁的设备是否需要详细记录操作过程？ 答：要有记录，但详细程度自已定。 5. 液体车间：直接接触的药品的塑料容器/用具（水勺、塑料桶等）因无法提供材质证明而不可用，直接接触药品的软胶管是否需要提供材质证明方可使用？ 答：要有。 6.液体车间：市售洗洁精因成分复杂，残留难以完全检测可控，外用（非腔道或创伤）软膏车间生产用到的油性基质，清洁生产设备内表面时根据“相似相溶”原则需用到有机溶剂或其他表面活性剂方可清洁干净，是否可行？ 答：可以，但注意防爆和残留。 7. 液体车间：包装工序签名是所有操作人员均签名还是某个人签名即可？ 答：一个人，有人负

19、责就行了。 8. 液体车间：批生产及批包装记录的空白表格的形式、填写标准等方面，新旧GMP版本中有区别，是否必须于2011年3月1日实施相关标准，还是有一弹性，是否会影响认证？ 答：认证时拿出来就行。 9. 液体车间：在人员培训方面，公司虽然组织了相关GMP培训课程，但员工对GMP相关规定的意识比较薄弱，导致在生产过程中可能出现违规情况，如何更有效地提高员工对GMP的认识？能否介绍下其他公司的培训措施？ 答：/ 10. 液体车间：由于新版GMP对药物生产提出了更高的要求，硬件与软件都需要进行改造和升级，但在实施过程中如何更好地协调新旧硬件与软件之间的衔接？ 答：文件成熟一个使用一个。 11.生

20、产过程中相关记录的形式、填写标准等方面在新旧GMP版本中有区别，两者的差异是否会对认证造成影响？ 答：同时存在是正常的。 12. 液体车间：在填写生产记录时，试产的药物是否要标明该批次为试产，或者要提供相关证明表示其为试产？ 答：从生产指令上识别。试产是不卖的。 1. 固体车间：中药制剂工艺验证中混合均匀度（RSD）可接受标准如何制定？ 答：自己定，自己能够接受就可以。原则是丸子的含量，多取几个10粒，从产品的质量情况来反推。 2. 固体车间：混合均匀度在何种情况下才需要实施？是不是每次都要做混合均匀度考察？ 答：不需要，混合时间经过验证后定下来就可以。 3. 固体车间：生产线增加生产品种时，

21、可能影响到清洁验证的可接受标准，还可能是难清洁产品。后者的话需要重新清洁验证，前者的话是不是在清洁方法不变时可以重新计算可接受标准，若之前验证的结果仍满足重新计算的可接受标准时，不须再实施清洁验证；若之前验证的结果不满足重新计算的可接受标准时，须再实施清洁验证。这种判断是否合理？ 答：再验证一下就可以了，评估一下。 4.连续使用的设备，其使用周期如何制定，若展开验证的话，如何取样？怎么制定可接受标准？ 答：阶段性生产时间，先做5批，取样检查是否有污染，上一批的残留是认可的，主要关注微生物污染，对设备取样，微生物没有明显增长的可以一直生产下去，标准自己定，但下一批的头几件货要有所标示，除非能接受

22、整批报销的风险。 5. 固体车间：工艺再验证时，包衣设备改变，致使包衣后片子增重偏轻，在工艺验证的结论中能否直接下结论需要增加薄膜包衣粉量，来保持片子增重？ 答：包衣粉量如果国家处方有规定，则不能变，变更要申报，如果不是国家处方，可以经过验证改变用量。 1. 中药提取车间：一般区域、D级区水磨石地面是否可行 答：可以。 2. 中药提取车间：中药制剂由于产地、季节的限制超出收率范围，怎么解决 答：常见，同样的产地的药材产率也不一致，可以采用规格（规定片重），不讲收率。少了，补辅料，多了固定片重，差别20%（数据要常年进行积累）工艺固化下来，范围110120%，不管它，只要固定片重。 3. 中药提

23、取车间：容器、工具清洁后干燥，使用吹风干燥还是晾干 答：吹干。 4. 中药提取车间：试产批次或工艺变更是先批准工艺规程、操作sop，还是附试产单就可以了，验证结束后再来改工艺规程。 答：验证后再改。 5. 中药提出车间：直接入药的药材是否要淋洗，只挑选不淋洗可以吗？ 答：规定要洗的肯定要洗，不能洗的不洗。冻干车间的问题：1、 配液线关注点有哪些？ 答：称重准确性、材质、CIP情况。2、 车间停产一段时间，如何恢复生产？ 答：重新灭菌。建议别放假，有的厂管理层长期没有放假。工资上去就行。3、 洗后的胶塞是否需要一次性出料？ 答：是的。灭菌后胶塞清洗机不允许再开盖，否则成了一个房间。B级区不主张增加房间的。4、 原辅料如何做鉴别？ 答：可以使和近红外技术。也可以投料时取样。5、 衣服、鞋可否同一台洗衣机？答：可以。衣服、眼镜要定制。6、 稳定性考察与持续稳定性考察是否同一条件？答：是，按药典长期稳定性考察方法。7、 B级区走一个人，要重新做模拟灌装实验，可以多储备几个人，都做了模拟实验。所以人员要稳定。