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1、1,普朗尼克嵌段共聚物：从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展,王红月,2,摘要,近年来研究发现，聚合物纳米材料通过成为生物反应调节剂可以实现多种惰性载体的功能。 这类材料的代表之一 是普朗尼克嵌段共聚物。 普朗尼克生物活性的关键它能将自身纳入细胞膜，并进入细胞中影响各种细胞功能，如线粒体呼吸、ATP的合成、药物转运蛋白活性、细胞凋亡信号转导和基因表达。,3,此外，它能提高药物通过血脑和肠道屏障的能力，并且引起其在体内、外的基因表达和转录激活。 总的来说，普朗尼克具有广谱生物反应修改活性，并因此使其在新兴的纳米领域有着显著的影响。,4,关键词,普朗尼克 纳米载体 多药耐药 生物反应调节
2、剂 药物传递系统,5,1、普朗尼克作为胶束纳米载体给药,1.1 普朗尼克单聚体微粒 普朗尼克嵌段共聚物是由亲水的聚氧乙烯和疏水的聚氧丙烯排列成A-B-A形式的三嵌段共聚物，即PEO-PPO-PEO（聚氧乙烯聚氧丙烯聚氧乙烯）形式。如图一A。,6,图一A,7,由于带有不同数量的亲水的聚氧乙烯和疏水的聚氧丙烯，因此具有不同的亲水亲油平衡值（HLB）。 也正因为其双亲性质，它们显示出表面活性剂的性能。当水溶液中的浓度高于临界胶束浓度（CMC）时，这些共聚物就会自动组装成胶束。如图一B。,8,图一B,9,胶束的中心是疏水的聚氧丙烯，而外层是亲水的聚氧乙烯链，它能形成一个外壳使液体远离胶束中心，因此它本
3、身的核心就像是一个“货舱”，可以纳入各种治疗或诊断试剂。在某些情况下， 疏水的聚氧丙烯核心可以混入相当数量的非水溶性药物。 亲水的聚氧乙烯外壳可以确保胶束保持分散状态并减少药物与细胞和蛋白质的不良相互作用。,10,1.2普朗尼克胶束的药物传递 a 将低分子量的药物掺入到普朗尼克胶团中可 以增加药物的溶解度和稳定性，并改善药物的药代动力学和生物分布。 b 普朗尼克胶束用于运送中枢神经系统药物时可跨 越血脑屏障（BBB） 。 c 在应用抗癌化疗中时，可以减少胶束中的药物外渗到正常组织，并通过增加渗透性和保留效应（ERP）而靶向到肿瘤中。,11,Sp1049c第一抗癌胶束制剂,它将阿霉素（DOX）载
4、入到普朗尼克L61和F127的混合胶束中，通过分析阿霉素结合到胶束中的药代动力学和生物分布来看，用胶束装载药物要比空白药物在肿瘤中的堆积程度大，并且可以延长阿霉素在肿瘤细胞中的停留时间。,12,2. 普朗尼克嵌段共聚物作为生物反应调节剂,2.1.普朗尼克分子的生物活性 普朗尼克嵌段共聚物被证明是有效的生物反应调节剂并能使药物跨越细胞障碍从而提高药物运输。 如图二。,13,图二 普朗尼克嵌段共聚物在多重耐药细胞中的影响,14,1）普朗尼克分子纳入细胞膜并降低膜微粘度 2）急剧减少癌细胞和肿瘤细胞中ATP的含量 3）抑制药物外排转运，如P-糖蛋白 （Pgp ），多药耐药蛋白（MRP），乳腺癌耐药蛋
5、白（BCRP） 4）诱导细胞色素C释放以及增加细胞质中活性氧（ROS）水平; 5）增加促凋亡信号并减少多药耐药细胞的抗凋亡防御 6）抑制谷胱甘肽/谷胱甘肽S -转移酶的解毒系统 7）取消胞质囊泡内药物吸收,15,2.2影响膜微粘度和药物外排运输中的ATP酶活性,普朗尼克纳入质膜中可以减少其膜微粘度 而抑制药物外排转运是由于流出蛋白的构象变化和/或与蛋白质药物有着适当结合位点的空间位阻，特别是普朗尼克P85显示出其影响混合酶抑制剂的特性 ，因此，普朗尼克与膜的结合确实能够恢复ATP酶的活性，从而使ATP耗竭。,16,2.3影响细胞呼吸,据报导：普朗尼克单聚体能进入到线粒体中并能有效地抑制细胞呼吸
6、。 JC-1，是一种广泛用于检测线粒体膜电位（ m）的理想荧光探针。 m的下降是细胞凋亡早期的一个标志。 通过JC-1从红色荧光到绿色荧光的转变可以很容易地检测到细胞膜电位的下降。,17,2.4.抑制药物外排转运,99Tc-sestamib是广泛用于检测患者肿瘤的示踪剂，它也是一种糖蛋白药物外排转运底物。 有数据表明：使用越高剂量的普朗尼克P85越多的示踪剂积累在肿瘤中。 换句话说，越多的普朗尼克P85在肿瘤组织中积累越多的多药耐药（MDR）肿瘤细胞就会抑制药物外排转运。,18,2.5. 影响细胞凋亡信号传导,事实证明， 用阿霉素单独治疗肿瘤细胞同时激活了凋亡信号和抗凋亡的细胞防御。因此，阿霉
7、素诱导细胞凋亡具有局限性。 与此相反， 用阿霉素/普朗尼克P85混合治疗肿瘤细胞能够显着增强多药耐药细胞的促凋亡活性并防止激活抗凋亡的细胞防御。,19,2.6. 影响谷胱甘肽/谷胱甘肽转移酶的解毒系统,谷胱甘肽（GSH）能与进入机体的有毒化合物、重金属离子或致癌物质等相结合，并促其排出体外，起到中和和解毒的作用。 普朗尼克P85通过耗尽GSH的水平和钝化多药耐药MDR癌细胞中的谷胱甘肽转移酶（ GST）来抑制 GSH/GST的解毒系统。,20,2.7抑制脂质小泡吸收药物,据报道：一些多药耐药的细胞质的脂质小泡表现出吸收的抗癌药物的能力 。 普朗尼克P85通过改变细胞小室内的PH梯度来减少泡状物
8、质，从而减少其对药物的吸收。,21,2.8防止产生耐药,研究表明，普朗尼克能阻碍暴露于药物下的多药耐药肿瘤细胞的增长 。如图三。 当将空白阿霉素（DOX） 置于乳腺癌（MCF7）细胞培养基中时，细胞就表现出多药耐药性，甚至在1000倍高浓度的阿霉素中稳定增长 。 相反，当将P85+阿霉素（DOX）组合 置于乳腺癌（MCF7）细胞培养基中时，细胞就无法在高浓度的阿霉素中稳定生长。,22,图三,23,2.9. 基因表达的转录激活,人们发现，某些嵌段共聚物如P85大大增加了小鼠体内的质粒基因在骨骼肌，脾和淋巴结中的表达。如图四。 普朗尼克嵌段共聚物首先激活细胞中没有被活化的NF -B信号。 随着没有
9、被活化的NF -B信号的释放和外界信号如压力、转染和细胞因子类因素的刺激， IkB在IkB激酶的催化下使其的两个保守的丝氨酸残基磷酸化产生活化的NF B信号，转位到核内与其相关的DNA基序结合以诱导靶基因的转录。,24,图四 stress 压力 infection 转染 Cytokines 细胞因子类（信号） 细胞质 Cytoplasm,25,2.10.普朗尼克对结构的要求,事实证明，普朗尼克分子中亲水性成分（PEO ）和亲脂性成分（PPO）之间的良好平衡能够有效的抑制耐药细胞中的药物外排系统。 总的来说，最有效的嵌段共聚物是那些中等长度和相对疏水性结构的嵌段（其亲水亲油平衡值HLB20），例如，普朗尼克P85或L61。,26,因为,亲水性的嵌段共聚物有一个扩展的聚环氧乙烯（PEO）嵌段，不能与脂质双分子层融合，几乎不能运入细胞。 疏水性很强的嵌段共聚物虽然是糖蛋白-ATP酶的有效抑制剂，但却不能被有效的运入细胞中，因此不能导致ATP损耗，也不能对糖蛋白流出系统产生有效效应。,27,总结,不论是使用普朗尼克胶束剂还是普朗尼克单聚体，其相关的生物修改特性都能使其在医药和纳米药理学方面产生令人兴奋的影响和独特的前景。,