格列卫与国产伊马替尼幻灯.ppt

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1、格列卫 生命承诺，值得信赖,目录,CML患者的治疗需求 格列卫一线治疗CML-CP具有卓越的疗效与安全性 保证药物疗效和安全性的基础： 格列卫的晶体形态优势 格列卫不断改善的高标准生产流程 换用不合格仿制品会带来严重风险,CML患者的治疗需求疗效好、安全性佳、生活质量高,目录,CML患者的治疗需求 格列卫一线治疗CML-CP具有卓越的疗效与安全性 保证药物疗效和安全性的基础： 格列卫的专利-晶体形态优势 格列卫不断改善的高标准生产流程 换用不合格仿制品会带来严重风险,格列卫靶向作用于Ph+ CML的确切病因，有效治疗CML,5,格列卫靶向抑制BCR-ABL,Shah NP, et al. Ca

2、ncer Cell. 2002;2(2):117-125.,患者中断研究治疗后，只收集生存和造血干细胞移植信息,Ara-C：阿糖胞苷；INF-： -干扰素；SCT：干细胞移植,OBrien et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation.,格列卫一线治疗CML-CP 研究： IRIS研究设计,伊马替尼治疗因疗效不满意中断治疗的患者比例较低,Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.,*由于不耐

3、受（0.7%），以及在12个月时未获得MCyR或出现疾病进展（1.8%） 包括违背研究方案、给药问题、程序异常或失访,8年后，IRIS研究中患者的情况如何？,*患者退出研究后可能持续接受伊马替尼治疗；*包含主要中断治疗原因死亡（n=16）。,所有随机分配至伊马替尼组的患者（n=553；100%）,中断伊马替尼治疗* （n=249；45%）,Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.,接受格列卫 长期治疗，疗效出色,格列卫治疗8年总生存率高达85%,Deininger M, et al. Blood. 2009;11

4、4(22):462. Abstract # 1126.,自随机分组开始的时间（月）,生存：与CML相关死亡,总生存,存活率（%）,IRIS 8年结果（ITT）,格列卫治疗8年最佳MCyR率达89%，83%的患者获得CCyR,在获得CCyR的457例患者中，有82（18%）例患者在治疗中丧失CCyR；15（3%）例患者进展至AP/BC,Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.,最佳反应率（%）,89%,83%,Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract

5、 # 1126.,最佳反应率（%）,24%,86%,39%,n=553,格列卫治疗获得的MMR率逐年提高，8年最佳MMR率达86%,格列卫治疗年疾病进展率低， 8年中仅8%患者发生疾病进展,Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.,第8年时的预估EFS=81% 在第8年时有1例患者进展至AP/BC，2例患者出现与CML不相关的死亡 第8年时未进展至AP/BC率 = 92%,事件（失去CHR，MCyR，进展至AP/BC） 治疗中死亡,时间（年）,事件率（%）,IRIS 8年结果,n=553,接受格列卫 长期治疗，不

6、良反应少且易处理,随治疗时间延长，3-4级不良事件发生率逐年降低,Michael Deininger, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.,IRIS 研究随访7年显示，格列卫治疗最常报告的不良事件严重程度低,2005年后仅收集到少数严重不良事件 (SAEs) 1-2年后 级不良事件的发生率降低,IRIS 7年数据更新,Stephen G OBrien, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation.,IRIS

7、研究中6年和7年发生的严重不良事件少,无一例外, 之前未报告AEs是由于在过去的24个月观察的数据来自伊马替尼组 在第6和7年，共报告了13例怀疑与伊马替尼相关的SAEs： 充血性心力衰竭 (n=3)：在研究入组前所有患者之前存在心脏疾病 第二恶性肿瘤 (n=3)* 肌炎 (n=1)；CK升高 (n=1)；多发性硬化(n=1) 胰腺炎 (n=1)；呕吐 (n=1) 肾衰竭 (n=1) 皮肤炎 (n=1),*估计伊马替尼暴露 400,000患者年，来自临床研究和自发报告的临床安全性数据分析没有证实接受伊马替尼治疗的患者与一般人群比，恶性肿瘤的发生率增加,IRIS 7年数据更新,Stephen G

8、 OBrien, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation.,IRIS 研究随访8年显示格列卫治疗安全性高,未出现新的安全性事件 SAE特征与之前报道的相似1,2 在第5年，安全性评估人群中有9例（2.3%）患者出现可能 与伊马替尼治疗相关的SAEs（3例患者出现心脏事件，出现呕吐、 胸痛、包涵体肌炎、结肠癌、鳞状细胞癌、多发性硬化症、 呼吸困难、多形性日光疹的患者各1例）,IRIS 8年数据更新,Deininger M, et al. Blood. 2009;11

9、4(22):462. Abstract # 1126.,格列卫：唯一拥有10年疗效与安全性经验的TKI,Data on file, Novartis.,在中国接受格列卫治疗的CML患者逐年增加（GIPAP数据） 截至目前为止，中国接受格列卫治疗的患者数达22923例,国内外权威指南均推荐：格列卫一线治疗CML-CP患者,格列卫一线治疗CML-CP患者,1.中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南(201 1年版). 2.Baccarani M, et al. 2009;27(35):6041-51. 3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Ch

10、ronic Myelogenous Leukemia. v2 2012.。,小结,格列卫靶向作用于Ph+ CML的确切病因，有效治疗CML IRIS研究8年数据表明： 总生存率达85%，与CML相关死亡率仅7% 无事件生存率81%；8%患者进展至加速/急变期 CML患者获得的MMR率逐年提高，8年最佳MMR率达86% 8年最佳MCyR率达89%，83%的患者获得CCyR 随访8年，耐受性良好，无新的不良事件发生 国内外权威指南均推荐格列卫作为CML-CP患者的一线治疗,目录,CML患者的治疗需求 格列卫一线治疗CML-CP具有卓越的疗效与安全性 保证药物疗效和安全性的基础： 格列卫的专利-晶体

11、形态优势 格列卫不断改善的高标准生产流程 换用不合格仿制品会带来严重风险,多晶型基本规律,许多药剂物质可以结晶成多种晶体点阵结构的现象称为多晶型。,晶体,活性成分：碳,钻石 石墨,一种 活性成分 可以形成多种不同的形态,受多态性影响的特征除了颜色、形态/多态性和熔点,Y. Kabayashi et al. Int. J. Pharm. 193, 137-146 (2000),例如: 对溶出度和生物利用度的影响卡马西平: 不同形态引起的变化,卡马西平的浓度（ug/mL）,时间（时）,时间（时）,卡马西平血浆浓度（ug/mL）,多态性指南及指导方法：ICH指南和FDA指南,工业指导方法 简略新药申

12、请表：药剂的固体多态现象 化学、制造业和控制信息 美国卫生和人类服务部 食品药品管理局 药品评估和研究中心 2007.07 OCD,国际会议对人类用药注册技术的统一要求 国际药品注册协会三方协议指导方法 说明书：新药品和新药物化学物质的试验程序和验收标准 Q6A 现行版第4步 1999.10.06 本指导方法由ICH专家工作组制作并已根据ICH程序通过了控制组的协商。 草案终版的第4步程序已推荐欧盟、日本和美国的控制组使用。,“因此，多态现象可以影响药品的质量、安全性和有效性。” - FDA 工业指导方法,FDA指南中关于简略新药申请（ANDAs）中的多态性,III. 药剂固体多态性的基本原则

13、 药剂固体多态性的重要性 药物的多态形性可有多种不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度10、溶解率、光学和机械性能、蒸汽压和密度。这些特性可以直接影响加工和/或制造过程中的药物和药品，以及药品的稳定性、溶解度和生物活性。因此，多态现象可以影响药品的质量、安全性和有效性。,ICH指南对药物多态性的建议,国际会议对人类用药注册技术的统一要求 国际药品注册协会三方协议指导方法 说明书：新药品和新药物化学物质的试验程序和验收标准 Q6A 现行版第4步 1999.10.06,国际药品注册协会 (ICH) ICH指南中Q6发布了关于新药晶体形态/多态性的指导方法,说明书: 新药物和新药品的

14、试验程序和验收标准：化学物质， Q6A指导方法 。,选择出稳定形态,药物,可以形成不同的药物多态形态吗,不能,能,没有进一步的反应,找出药物的多态性图谱,特征化检测药物形态： 如：x-射线粉末衍射 差示扫描量热法/热分析 显微镜检查 光谱分析,甲磺酸伊马替尼的晶体结构和晶体形态,形态,形态,如在丙酮中,如在乙醇中,甲磺酸伊马替尼,结晶过程,格列卫的甲磺酸伊马替尼可以结晶成至少两种形态，称为形态 或 形态。 目前普遍认为将活性物质的结构制成 形态效果更好，因为与其他晶体形态或非晶体物质相比beta形态具有以下优势： 室温下更好的热动力学稳定性 吸水性低,形态, 形态,粉末衍射图存在差异,X-射线

15、粉末衍射所示差异,电子显微镜下的晶体多态性,甲磺酸伊马替尼,形态,形态,不同晶体形态的吸水性不同可能会影响药物的稳定性,吸水作用 脱水作用,质量变化（%）-干燥,目标相对湿度(%),甲磺酸伊马替尼 形态 批次 800295,甲磺酸伊马替尼 形态 批次 0024015,吸水作用 脱水作用,甲磺酸伊马替尼: 晶体形态的优势 晶体形态的稳定性,与晶体形态相比，晶体形态具有更好的稳定性 格列卫晶体形态的稳定性最好，而且转变成其他晶体形态的可能性最小 低稳定性的晶体形态容易向高稳定性的形态转变，这在某些情况下会影响质量、生物活性和功效 晶体形态制作过程中的流动特性好 晶体形态的吸水性低 世界上多个国家已

16、经通过了对这三项技术优势的专利认可,技术上 诺华公司尚未对晶体形态的稳定性进行研究。 对形态的选择基于其化学特征和结构特性以及为多态形态中最稳定形态的特点。 临床上 诺华公司还没有对比和晶体形态在临床应用上的差异。 诺华公司对人类的所有研究以及对格列卫 (甲磺酸伊马替尼) 的质量控制认可都是针对晶体形态。,甲磺酸伊马替尼: 依据信息晶体形态,小结,固体药物有很多固态特征，其中很多特征的变化是不可预测的。 多态形式、水合物或溶剂中存在晶体物质。 检测晶体形态有多种分析技术，包括X-射线粉末衍射，或融化温度等。 ICH指南Q6A和FDA指南推荐选择选择使用最稳定的多态形式，从而保证稳定的质量和终成

17、药品。 格列卫拥有晶体专利，结构最稳定且转换为其他晶体类型的风险最低。,目录,CML患者的治疗需求 格列卫一线治疗CML-CP具有卓越的疗效与安全性 保证药物疗效和安全性的基础： 格列卫的专利-晶体形态优势 格列卫不断改善的高标准生产流程 换用不合格仿制品会带来严重风险,药品和原料药（ drug substance ）,辅料 (质量和性能),原料药 活性成分,+,=,药品含量 (口服剂型的API) 10 70 %原料药 辅料可保证再生产的质量和性能 30 90 %辅料 辅料的本质给予配方结构 胶囊，片剂，静脉注射等 稳定剂，防腐剂等 颜色，涂料等,毒性杂质 3:7112. Asfour IA,

18、 et al. Cases J. 2009;2:9342. Mattar M. Int J Hematol. 2010;91(1):104-6. Chouffai Z. Case Rep Oncol. 2010;3(2):272-276.,格列卫换用不合格仿制品(晶型）治疗，快速丧失反应并出现疾病进展,患者百分比（ %）,17.46%,33.33%,100%,CHR,丧失CHR,疾病进展至AP/BC,15.87%,N=126,Alwan A, et al. 2011 European Hematology Association, Annual Meeting Abstract #1215.,

19、格列卫换用不合格的仿制品治疗9个月,换用格列卫不合格的仿制品（晶型）,格列卫治疗,血液学不良反应及细胞遗传学复发,3个月,6个月,格列卫换用不合格的仿制品，PFS和OS明显更低,Poster Presentation at the ISPOR 15th Annual European Congress, ICC Berlin, Berlin, Germany; POSTER PCN72, SESSION III Tuesday, 6 November 2012,格列卫换用不合格的仿制品，生存年明显更低,Poster Presentation at the ISPOR 15th Annual E

20、uropean Congress, ICC Berlin, Berlin, Germany; POSTER PCN72, SESSION III Tuesday, 6 November 2012,格列卫换用不合格的仿制品，QALYs明显降低,Poster Presentation at the ISPOR 15th Annual European Congress, ICC Berlin, Berlin, Germany; POSTER PCN72, SESSION III Tuesday, 6 November 2012,小结,不合格仿制品杂质含量高，疗效和安全性风险大 患者换用不合格仿制品后快速丧失反应并发生疾病进展，生存及生活质量差,结论,CML患者的治疗需求包括疗效好，安全性佳，生活质量高 格列卫一线治疗疗效疗效出色，不良反应更少且更易处理 格列卫拥有晶体专利，质量稳定可靠 格列卫不断改善，依从欧盟cGMP的高标准的生产流程 不合格仿制品杂质含量高、疗效和安全性风险大，患者生存及生活质量差 权威指南一致推荐格列卫一线治疗CML-CP患者,