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1、自身造血干细胞移植治疗儿童晚期实体肿瘤655?【文章编号】02585898(2004)080655一()4自身造血干细胞移植治疗儿童晚期实体肿瘤陈静,顾龙君,汤静燕,潘慈,薛惠良,陈静,(上海第二医科大学新华医院上海儿童医学中心血液肿瘤科,上海王耀平?临床研究?【摘要】日的为提高儿童高危恶性实体肿瘤的疗效,对27例晚期实体肿瘤患儿进行自身造血干细胞移植方法13例次采集骨髓,另l5例经CS一3000血细胞分离机采集外周血干细胞(其中1例疑有肿瘤污染的期神经母细胞瘤患儿经CliniMACS行CD34细胞分选的净化处理)2例霍奇金氏淋巴瘤患儿经CTX+BCNU+VPI6(CBV)方案治疗,其余患儿均
2、采用VPI6+卡铂+马法兰的预处理方案.结果采集骨髓及外周血得到的单个核细胞分别为(5.42.1)10/kg和(4.11.9)10/kg.所有患儿移植后都获造血重建,中性粒细胞,血小板恢复至0.510/L和2010/L的时间分别为(11.85.7)d和(21.09.3)d.本组无1例困移植相关并发症而死亡;本组病例平均随访13月,4例患儿移植后5月内因复发而死亡,1例非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)患儿移植后3月中枢神经系统复发,但目前已带瘤生存l7月,其余22例患儿均处于无病生存状态.结论自身干细胞移植是一种比较安全且有效的救治儿童晚期恶性实体肿瘤的措施,值得推广应用【关键词】儿童;恶性实体肿瘤;
3、自身造血干细胞移植【中图分类号】R733;R457.7【文献标识码】ATreatmentofchildrenwithadvancedmalignantsolidtumorswithautologoushaematopoieticstemcelltransplantationCHENJing,GULong-jun,TANGJing-yan,PANCi,XUEHui-liang,CHENJing,WangYaoping(DeparmentofHematolog)andOncolog),ShanghaiChildrensMedicalCenter,XinhuaHospita1.ShanghaiSec
4、ondMedicalUniversit),Shanghai200127.China)Abstract:ObjectiveToimprovethetherapeuticefficacyinchildrenwithmalignantsolidtumorsathighrisk,autolog)ushaematopoieticstemcelltransplantationhasbeenperformedin27childrenwithadvancedsolidtumors.MethotisIn13patientsbonemarrowwascollectedfromtheanteriorCS.3000c
5、ellseperatorandinanother15patientsafterGCSFmobilization.In13casesperipheralmononuclearcellsharvestedfromthebonemarrowofcristaofiliacinbothsidesinvolvementofneuroblastoma,theautograftinthiscasewaspurgedwithCliniMACSbasedontheCD34positiveselection.Withexceptionto2childrenwithHodgkinsdiseaseconditioned
6、withCBVprotocol(cycl0ph0sphamide+BCNU+etopside).allotherchildrenwereconditionedwithEtopsideplusCarboplatinplusMelphalan.ResultsThenumberofmononuclearcellscollectedfrombonemarroworperipheralbloodwereequalto(5.42.1)10/kg,and(4.11.9)10/kgrespectively.Allofthemachievedhaematopoieticreconstitutionaftertr
7、ansplantation.Themeantimef0rtheneutrophilecountrecoveringto0.510/Lwas(11.85.7)daysandf0rtheplateletcountrecoveringovqr2.010/Lwas(21.09.3)days.Noneofourchildrendiedofcomplicationsassociatedwithtransplantation.Themeanfollowuptimewas13monthsinthisgroupofpatients.Fouroftwenty.sevenchildrendiedofrelapse5
8、monthsaftertransplantation.OneoftwentysevenchildrenwithNHLhadCNSinvolvement3monthsaftertransplantation.Butuptonow,thischildhasbeensurvivingwithtumorfor17months.Other22childrenarestillinfree0fdisease.ConclusionAutologousstemcelltransplantationisasafeandeffectivemeasureinsavingthelife0fchildrenwithmal
9、ignantsolidtumorsandisworthyoffurtherapplication.Keywords:children;malignantsolidtumors;autologoushaematopoieticstemcelltransDlantati0n【作者简介】陈静(1963一),女,上海人,副教授,博士S报u学e学M大+S医a二第海EPaA上海第一医科大学小儿恶性肿瘤中1/3为白血病,2/3为实体肿瘤:随着诊治水平的不断提高,国内治疗小儿白血病的疗效有了很大提高,儿童标危急性淋巴细胞性白血病的疗效已达到70%,但儿童恶性实体肿瘤的疗效与国际水平相差甚远:各医疗机构肿瘤科,
10、放疗科,外科,病理科,影像中心等多学科的共同协作,有机结合是提高实体肿瘤疗效的基本保证:本中心建立几年来借助于各专业组的通力合作,使小儿恶性实体肿瘤的疗效有了明显提高.一尽管如此,一些高危实体肿瘤如晚期神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB),尤文氏瘤,横纹肌肉瘤和复发的非霍奇金氏淋巴瘤(nonHodgkinslymphoma,NHL)等仍疗效不佳:为此,我们对这些患儿进行了自身造血干细胞移植,以期提高疗效:对象与方法研究对象2000年5月2003年7月在我院完成化疗的晚期NB,尤文氏瘤,横纹肌肉瘤及复发的NHI,霍奇金氏淋巴瘤等患儿,只要骨髓无明显肿瘤细胞浸润,患儿心脏,肝脏,肾脏等
11、重要脏器功能良好,无移植反指征,均被纳入造血干细胞移植对象:按上述标准,3年内共有相应患者36例:移植前检查发现其中2例因骨髓有明显肿瘤细胞污染,3例因髓外有明显复发病灶,4例因经济等原因而未行造血干细胞移植:入选的27例患者中男性l4例,女性l3例,年龄白2.514岁(平均6.5岁),其中NBll例,复发性NHL4例,横纹肌肉瘤3例,复发性肾母细胞瘤3例,尤文氏肉瘤2例,霍奇金氏淋巴瘤2例,:复发性脑瘤和卯黄囊瘤各l例:23例患儿移植前疾病处于缓解状态,4例属带瘤移植(3例为原发肿瘤未缓解,1例为转移病灶):检查与随访移植前检查包括骨髓检查,原发病状态评估和脏器功能测定等骨髓检查包括骨髓涂片
12、,活检,若骨髓涂片见到肿瘤细胞为移植的反指证原发病的评估主要通过选择性的x线,CT,MRI及全身骨ECT检测评价有否活动性病灶.所有患儿移植前均进行肝肾功能,EKG,巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)和EB病毒(EBV)抗体,免疫球蛋白以及B细胞,T细胞亚群的检测:并于移植后每3月进行随访复查?移植方法2001年前主要进行自身骨髓移植,而后主要进行外周血造血干细胞移植:对l例骨髓有可疑肿瘤细胞污染的Iv期NB(IVNB)患儿,用CliniMACS机器将采集的外周血=F细胞进行CD34细胞分选的净化处理,完成CD34细胞分选的自身干细胞移植.1.干细胞的采集,冻存:l3例次患儿
13、在全身麻醉下直接采集骨髓造血干细胞,采集量为l520mL/kg,采得骨髓经肝素抗凝后经100,300目滤网2次过滤后置含ACD抗凝液的输血袋中4保存=l5例患儿经510Ixg/kgGSCF动员45d后,经Cs一3000血细胞分离机采集单个核细胞:昕有患儿采集前均置深静脉穿刺,为防止采集起始时失血过快,对体重<20kg的患儿采集时用去白照光后的红细胞初始化启动,保证了采集过程的顺利进行:2例患儿采集1次,其余患儿均采集2次一采集物经10%的DMSO处理后一80保存?2.预处理用药:所有患儿均在造血干细胞采集后23d即接受预处理?2例霍奇金氏淋巴瘤患儿用CTX1.5g/m?d4d+BCNU1
14、50mg/m?d3d+VP800mg/m?d3d(CBV)进行预处理,其余患儿均选用卡铂+VP+马法兰方案=外周血采集者预处理用药4d,卡铂300mg/m!?d4d+VP160mg/m?d4d+马法兰总量210mg/m:直接骨髓采集者因受保存时间的限制,预处理用药仅为2d,卡铂350mg/m?d2d+VPIf1300mg/m?d2d+马法兰总量140mg/m:3.干细胞输注:选择在预处理结束后至少24d后进行.输注前4d给予水化,碱化,输注前0.5h用抗过敏,止吐,利尿药物以减少输注反应:输注时选用无滤网的输液皮条,输注结束后继续水化,并保持液体3000mL/m?d至少24h:感染预防所有患儿
15、于预处理当天或前ld入层流病房,预处理同时给予口服氟康唑预防霉菌感染并持续到粒细胞造血重建后l周:造血重建后给予50mg/d?kgSMZc0口服预防卡氏囊虫肺炎,每周3d,直至免疫功能基本恢复:结果移植类型及干细胞数量因对l例原发病灶未缓解的IVNB患者进行了2次自身骨髓移植,所以27例患儿共接受28例次移植:13例次为骨髓移植,15例为外周血干细胞移植(其中1例为34+细胞分选的自身干细胞移植):13例次直接采集骨髓陈静,等:自身造血干细胞移植治疗JL童晚期实体肿瘤得到的单个核细胞为(5.42.110)/kg,15例外周血采集者得到的单个核细胞为(4.11.9)10/kg,两者之间无显着性差
16、异(P>0.05):造血,免疫重建情况28例次造血干细胞移植,平均中性粒细胞恢复至0.510./I的时间为(11.85.7)d,血小板大于20l0/L的时间为(21.09.3)?1,骨髓移植和外周血移植粒细胞造血重建的时间分别为(10.95.2)d和(12.15.5)d,两者之间显着性差异(P>0.05):造血重建的速度与输注造血干细胞的量明显相关:移植相关并发症所有28例次移植均获造血重建,无l例因移植相关并发症而死亡?l5例外周血干细胞移植者,虽经预水化,碱化,利尿等积极处理,干细胞回输过程中仍有9例患儿出现血红蛋白尿,一般出现在干细胞输注后515min,经加大水化,碱化及利尿
17、,均于412h后尿色逐渐转清粒细胞减少H寸的发热仍为最常见的并发症,12/28例次移植骨髓抑制时出现发热,但几乎均无明感染病灶,仅3例血培养提示分别为表皮葡萄球菌,腐生葡萄球菌和枯草杆菌感染3/27例患儿出现度以上的口腔溃疡:2例患儿出现较严重的并发症,1例为IVNB患儿,移植前因一侧肾脏肿瘤侵犯失去功能而行该侧肾脏伴肿块切除,虽预处理用药前检查患儿内生肌酐清除率正常,但移植后仍逐渐出现肾功能部分不全,继而导致肺水肿,心包积液并发展为呼吸窘迫综合征,经机械通气,应用肺表面活性物质等积极治疗后康复.另1例复发霍奇金氏淋巴瘤患儿出现BCNU相关的肺损伤,导致严重的肺动脉高,心功能不全,并伴嗜酸性细
18、胞明显增多,所幸的是经皮质激素等治疗后也逐渐好转:随访本组病例随访l43月(平均l3月),大部分患儿在移植后36月免疫球蛋白恢复正常,1年左右CD4细胞数量恢复正常4/27患儿移植后5月内因原发疾病复发而死亡,1/27NH患儿移植后3月中枢神经系统复发,但目前已带瘤生存l7月,其余22例患儿仍生存良好4例带瘤移植的患儿中3例为神经母细胞瘤,l例为霍奇金氏淋巴瘤;首例带瘤移植的IVNB患儿连续进行了2次移植,目前已停药25月;其余3例目前也生存良好,但随访时问较短(17月)另l例疑骨髓转移而行CD34细胞分选移植的I,1一NB患儿也已停化疗22月,处于无病生存状态.讨论儿童高危实体肿瘤迄今疗效不
19、佳,各大儿童肿瘤协作组在此领域进行了多年探索,目前达成的共识是:1.儿童肿瘤的治疗需要肿瘤科,外科,放射科,影像学科的通力合作2.自身造血干细胞移植能改善某些晚期肿瘤患者的预后:得益于较新的管理理念和各临床科室的密切配合,我院儿童肿瘤患者得到了较为合理的治疗,获得了较好的疗效:自身造血干细胞移植的实质是超常剂量的强化疗:因此,原则而言,只要肿瘤细胞对化疗敏感,都可进行自身移植一但问题的关键是通过移植而提高的疗效是否足以抵消移植所带来的负面效应以及自身移植究竟对哪些肿瘤患儿更有益目前认为:尽管自身造血干细胞移植治疗神经母细胞瘤的疗效仍然十分有限,移植将使大于1岁的晚期NB患儿得益的结论是十分肯定
20、的:因此,晚期神经母细胞瘤已成为自身移植治疗儿童高危实体肿瘤的首选病种:有研究表明,认为自身移植会在一定程度上提高尤文氏肉瘤患者的疗效,而对于改善儿童横纹肌肉瘤的疗效不明显.本中心接受移植的患儿也以NB最为普遍,接受移植的11例NB患儿,随访时间自125月,目前仅l例复发,其余l0例尚处于无病生存状态.为提高疗效,Ki等.对患儿进行了两次移植,尽管报道的NB患儿两次移植治疗相关风险高达33%,但高达57%的2年生存率仍具有诱人的前景一本中心对l例未缓解的期NB患儿也连续进行了两次移植,目前患儿已移植后停药25月,生存良好自身移植过程中患儿在接受强化疗前需采集自身造血干细胞,采集干细胞的目的是为
21、了保护其免受化疗的杀伤,采集物是使患儿达到造血重建的基本保证:采集物是否有肿瘤细胞污染将是影响移植疗效的一个重要方面.因此,移植前骨髓有肿瘤细胞污染应为移植的绝对反指征虽然体外有很多净化移植物的方法,如传统的通过物理,化学,生物学及免疫学等方法清除移植物中残留的肿瘤细胞,但因存在不少问题,目前仍未被普遍采用:另一种净化方法称为正向净化,其通过从移植物中获取真正的造血干细胞而丢弃所有其余细胞的方法来达到净化的目的,CD34细胞移植即为正向净化的方法之上海第二医科大学一.造血干细胞具有CD34特征,神经母细胞瘤不具备CD34表面标记,因此可以通过CD34细胞的分选得到造血干细胞的同时清除其余细胞从
22、而达到净化的目的.但某些淋巴瘤患者,肿瘤细胞本身就具有CD34的标记,因此不能通过CD34分选净化处理.本组l例晚期NB患者因骨髓疑有肿瘤细胞残留进行了CD34细胞分选的移植,目前已移植后停化疗随访22个月,仍处于无病生存,也从一侧面反映了净化移植物的必要性:移植前髓外有原发病灶残留或有转移病灶者并非移植绝对反指证.本组4例带瘤移植者,虽然随访时间较短(125月),但目前均生存良好,也从另一侧面说明了带瘤移植的可行性自身外周血移植一般较骨髓移植具有较多的优越恺:如采集物体积小,易于冻存,使患儿有足够的时间接受预处理治疗;采集得到的干细胞量比较充分,更利于造血重建;采集物受肿瘤细胞污染的几率相对
23、减少,提高了移植的疗效?本中心早期因未具备外周血干细胞采集机,故进行了l3例次自身骨髓移楦.骨髓移植不需要具备外周血采集机,可不具备冷冻保存设备,因而在基层医疗单位就能实施本维外周血采集得到的造血干细胞似乎并未明显多于骨髓采集者,主要原因在于接受外周血采集患儿的平均年龄仅为5岁(2l4岁),最小患儿体重仅l0kg,机器的采集效率偏低.此外,过多的化疗影响骨髓造血功能,也是影响采集效果的重要因素:鉴于此,国外一些研究中心主张在骨髓肿瘤细胞消失后立即进行自身外周血干细胞采集,冻存:K的一组病例中2/3的患者采集1次得到的干细胞即可供2次移植之用.考虑到肿瘤患儿较差的预后,患儿接受治疗过程中的许多不
24、定因素,而且深静脉穿刺经采集干细胞后在移植过程中仍需应用,因此,国内以移植前进行采集比较可行.本组移植过程中12/28出现发热,其中仅3例培养有细菌生长,且细菌都是毒力较弱的条件致病菌,说明我们的层流病房是相当可靠的.l2例发热患儿中6例移植后614d有明显的一过性体液潴留,出量明显小于人量,需要用利尿剂来维持出入量的平衡.虽然这些患儿病程中未见明显的皮疹,也无肾功能的改变,但尚难肯定这种体液潴留是否也属于植入综合征的表现:对照植入综合征的诊断标准,本组缺乏典型病例虽然随访时间,病例数量都比较有限,但这仍是国内晚期肿瘤患儿接受较正规自身造血干细胞移植的首次报道.本组27例患儿除5例复发外,其余均生存良好.因此作者认为:晚期儿童实体肿瘤的自身造血干细胞移植是一种安全,可靠的治疗措施,有助于改善预后,值得推广应用?参l234678