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1、1,双胍类和糖苷酶抑制剂 的有效性和安全性解放军总医院老年内分泌科,2,2型糖尿病的控制标准(2002)(1),3,2型糖尿病的控制标准(2002)(2),1. 血浆葡萄糖 2根据各国各地区人群的正常范围来定 3老年糖尿病病人应控制在：空腹血糖7.8mmolL，餐后2小时血糖11.1mmol/L 4妊娠糖尿病餐后2小时血糖应控制在6.7mmolL以下,4,5,双胍类药物的安全性与有效性,6,双胍类 1957年问世 最初用降糖灵（苯乙双胍），后因出现致命性乳酸性酸中毒，70年代在发达国家停用。 现世界上主要用二甲双胍,7,格华止 50年（1957-2007）,8,二甲双胍药物动力学,生物利用度
2、50 60% , 主要由小肠吸 收, 食物延缓其吸收 小肠吸收时间 0.9 - 2.6h 血浆半衰期 1.7 - 4.5h 不与蛋白结合 在尿中以原型排出，12h内清除90%,9,Stumvoll et al. Lancet 2005;365:1333-1346,格华止 主要作用,格华止 作用弱,格华止 作用弱,格华止的作用机制,格华止作用机制 生化水平,11,药理作用,抗高血糖药物 对正常人不降血糖，DM人血糖正常后不再下降 增加周围组织对GS的摄取和利用 减少胃肠道GS的吸收 抑制肝、肾的糖异生 增加胰岛素的敏感性 降血脂、降体重、降血压、降PAI（改善胰岛素抵抗）,12,其他作用： 减少
3、肥胖 T2DM心血管事件和死亡率 防止或延缓IGT向糖尿病的进展,13,降血糖幅度,单 用 ：空腹血糖20%以上 餐后血糖降低更明显 与SU联用：再降低20% HbA1c ： 下降 1%-2%,14,二甲双胍较二代磺脲类药物明显减少低血糖发生的风险,Shari Bolen, et al.Ann Intern Med. 2007;147:386-399.,SU：二代磺脲类；Met：二甲双胍；TZD：噻唑烷二酮；Repag：瑞格列奈,15,UKPDs 格华止治疗的低血糖发生风险较低,Journal of Diabetes and its Complications,2006; 20( : 395-
4、401,16,格华止与肾脏功能,代 谢 不在肝脏代谢 清 除 12 小时内药物的 90% 以原形 从肾脏 , 通过肾小球滤过及肾小管分泌而清除,17,格华止不导致肾脏受损害肾安全性高,Rachmani R, et al. Eur J Intern Med. 2002;13:428433.,393名使用二甲双胍并患有肾功能不全的患者，随机分为两组，一组继续使用二甲双胍，一组停止使用。观察4年结果如下：继续使用组比停止使用组在血清肌酐和尿蛋白方面无显著差异。,基线时平均血清肌酐值1637mol/L）,18,二甲双胍的乳酸酸中毒非常罕见,Holstein and Stumvoll, Diabetol
5、ogia 2005,19,Cochrane权威综述2006年荟萃分析,Authors Conclusions There is no evidence from prospective comparative trails or from observational cohort studies that metformin is associated with an increased risk of lactic acidosis, or with increased levels of lactate, compared to other anti-hyperglycemic treat
6、ments if prescribed under the study conditions,Review Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with Metformin use in type 2 diabetes mellitus S Salpeter, E Greyber, G Pastemak, E Salpeter,Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 3,“无证据证明二甲双胍与提高乳酸酸中毒的风险相关”,20,二甲双胍（格华止 ）安全性-与非降糖药比较,21,乳酸酸中
7、毒的诱因,* 治疗范围 0 - 5 ug mL-1,22,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.,UKPDS：唯有格华止能控制体重,23,ADOPT: 二甲双胍控制体重,kg,0,86,100,96,94,98,92,90,88,罗格列酮 vs 二甲双胍6.9 (6.3 to 7.4), P0.001 罗格列酮 vs 格列本脲2.5 (2.0 to 3.1), P0.001,格列本脲,二甲双胍,罗格列酮,24,二甲双胍（格华止 ）治疗: 体重组成的改变,Kurukulasuriya
8、R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).,25,Cochrane：二甲双胍有效改善舒张压,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,26,二甲双胍（格华止 ）对血脂的影响,DeFronzo et al. NEJM 1995,27,荟萃分析证明：二甲双胍能全面调节血脂,Wulffele MG et al. J Intern Med 2004;256:1-14,28,二甲双胍通过多种机制降低心血管风险,Insulin sensitivity Fibrinol
9、ysis Nutritive capillary flow Haemorrheology Post-ischaemic flow,Improved,Reduced,Hypertriglyceridaemia AGE formation Crosslinked fibrin Neovascularisation Oxidative stress,Reduced cardiovascular risk,Mamputu JC et al. Diabetes Metab 2003;29:6S71-6; Wiernsperger N 29:6S95-103,29,相似的HbA1C 体重增加较少 低血糖发
10、作较少,在对超重病人强化控制中,与磺脲类或胰岛素相比，格华止组具有：,并且，在二甲双胍组病人中观察到空腹血浆胰岛素的减少，且维持于整个随访期。,UKPDS - 血糖控制研究,30,UKPDS：格华止改善2型DM患者生存率,糖尿病相关死亡,发生率(每1000人的死亡),36%,UKPDS Group. The Lancet. 1998;352:854-65.,31,UKPDS：格华止降低心肌梗死和心梗死亡危险性格华止降低大血管事件的保护作用不依赖降糖作用,常规治疗,常规治疗,胰岛素 或磺脲类,格华止,格华止,心肌梗死,因心梗死亡,每1000患者年发病率,每1000患者年发病率,p=0.01,NS
11、,39%,p=0.02,50%,UKPDS Group. The Lancet. 1998;352:854-65.,32,UKPDS研究: 格华止降低超重患者的卒中发生率,-60,-40,-20,0,20,40,60,危险性减少%,- 41%,+14%,p=0.032,格华止,胰岛素或磺脲类,UKPDS Group. The Lancet. 1998;352:854-65.,33,DIGAMI 2：二甲双胍显著降低非致死性心梗和卒中风险,IDF. Diabetic Medicine, 2006；23 (Suppl. 4), abrat P1505.,N=1181例,34,超重患者的治疗推荐,A
12、sian Pacific Recommendations 4th Edition 2005,唯一一线药物,35,正常体重患者的治疗推荐,Asian Pacific Recommendations 4th Edition 2005,一线药物之一,36,2007年新版中国指南口服降糖药治疗流程:二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药,中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.,37,总结,全球多个权威指南推荐二甲双胍（格华止）作为生活方式干预失败后口服降糖的一线药物 ADA/EASD 最新共识推荐二甲双胍（格华止）是独一无二的药物，与生活方式干预一起同时作为诊断后即开始的基础治疗。,二甲
13、双胍(格华止)是型糖尿病降糖治疗的基石,38,适应症,肥胖T2DM的首选药物 与其他口服降糖药联用 与Insulin联用（T1DM，T2DM）,39,糖尿病并发急性、慢性并发症 慢性肾功能不 全血肌酐水平男性 1.5mg/dL，女性1.4mg/dL 或肾小球滤过率60ml/min/1.73M2),禁忌症,40,禁忌症 严重心衰、心肌梗死 肝功能损害或酗酒者 缺氧性疾病 慢性胃肠疾病、消瘦、黄疸者 静脉使用造影剂当天,41,禁忌症,严重感染、手术、创伤等应激状态 妊娠,42,不良反应,1.胃肠道反应： 恶心、呕吐、腹痛、腹泻，约20%， 发生在服药早期，轻度、短暂、可自行消失与食物同服或饭后服用
14、可减轻不适 2.头痛、头晕。 少见,43,不良反应,3. 乳酸性酸中毒 （常见于应用苯乙双胍者） 发生率极低，仅为0.03 /年 多发生在有肾功损害的患者 当排除有禁忌症的患者时，发生率接近于零,44,注意事项 在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍,45,其他注意事项,长期应用vitB12可降低，叶酸吸收可降低： 需注意血象，必要时补充； 少数皮肤过敏反应 极少数血管炎伴局限性肺炎,46,二甲双胍的用法,0.25g，每日2-3次 1-2周后 0.5g，每日3次 饭中或饭后服用,47,二甲双胍的用法,降糖作用明显 存在剂量-效应关系 最小有效剂量0.5g-2.0g 最大剂量2.5g（
15、国外） 治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒,48,49,- 糖苷酶抑制剂,50,作用机制 抑制小肠上皮细胞葡萄糖酐酶 抑制或减少饮食中碳水化合物吸收 药物 阿卡波糖（拜糖苹、卡博平） 伏格列波糖（倍欣）,- 糖苷酶抑制剂,51,阿卡波糖：药代动力学特点,主要作用部位：小肠绒毛刷状缘 仅1%-2%的活性抑制剂经肠道吸收入血，半衰期2小时，药理作用持续时间46h ，由肠道降解或以原形从肠道排出，仅有轻度胃肠道不良反应，一般可以耐受 对肝肾影响小，轻中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量，无全身严重不良反应发生,52,-淀粉酶,淀 粉,蔗 糖,肠 腔 内,葡萄糖,果 糖,后藤由夫.:nanoGIGA,
16、 3(4), 598,1994.,糖苷酶抑制剂的作用机制及作用部位,小肠上皮,微绒毛,双糖水解酶,双糖水解酶,吸收,运送,麦芽糖苷酶 -糊精酶 异麦芽糖酶 蔗糖酶 等,双糖水解酶,53,正常的糖吸收模式,十二指肠,时 间,糖苷酶抑制剂对糖的消化和吸收的作用,十二指肠,血 糖,时 间,后藤由夫(东北厚生年金医院 内科),给予倍欣适量,54, -葡萄糖苷酶抑制剂高用量的情况,-葡萄糖苷酶抑制剂糖的吸收导致吸收障碍,排气、腹部鼓胀、腹泻,后藤由夫(东北厚生年金医院 内科),55,淀粉 多糖 单糖 （葡萄糖、果糖） 血液 主要作用：抑制糖苷酶活性，延缓肠道对碳水化合物的吸收。 餐后血糖曲线比较平稳,-
17、糖苷酶抑制剂,56,临床疗效,以降低餐后血糖为主，约下降20% 空腹血糖下降10%左右 HbA1c也能逐渐下降 血胰岛素不升高,57,阿卡波糖的适应症,IGT人群（拜糖苹：唯一的IGT用药） 2型糖尿病：轻中度，可与饮食治疗配合应用，可与其他降糖药联合使用，减少其他药物剂量，有助于控制餐后血糖，减少血糖波动 1型糖尿病：减少胰岛素剂量，减少血糖波动,58,反应性低血糖症：如胃排空过快、IGT或功能性低血糖症等 单用饮食治疗无效的高甘油三酯血症,阿卡波糖的适应症,59,Stop NIDDM研究显示阿卡波糖能使糖尿病的发病率下降32,60,阿卡波糖：禁忌或慎用,对阿卡波糖过敏者 18岁以下患者 妊
18、娠及哺乳期妇女 慢性胃肠功能紊乱者 严重肝肾功能损害者,61,糖尿病严重感染、手术、创伤等应激状态,阿卡波糖：禁忌或慎用,62,剂量及用法,1.拜糖苹（阿卡波糖，Acarbose） 50-100mg 3/日 2.倍欣（伏格列波糖，Voglibose) 0.2-0.3mg 3/日 3.米格列醇（miglitol） 50-100mg 3/日 餐前即刻或吃第一口饭时口服,63,注意事项 应从小剂量开始，观察血糖控制和胃肠反应逐渐增加剂量 进食热量中50或以上应由碳水化合物提供才能发挥最大作用,64,与胰岛素合用可减少低血糖发生,65,不良反应,腹胀、胀气、腹泻、排气过多等，治疗一个时期后或减少剂量
19、一般不产生低血糖 与SU、胰岛素联用产生低血糖时 口服或静注葡萄糖 4. 其它：如肝功损伤、皮肤过敏、多形性红斑、精神神经系统症状等极罕见,66,病 历 分 析,67,病历1: 患者谭XX，男，36岁，发现糖尿病一个月。无不适。 查体： Bp：120/75mmHg, P:78次/分，身高162cm，体重69kg, BMI:26.29kg/m2 心、肺腹部及四肢检查未见异常，既往健康。,68,辅助检查： FPG10.0, 2hPG16.01，血、尿常规未见异常，肝功肾功均正常，HbA1C11.8%,69,下一步治疗方案,70,治疗方案: 糖尿病教育 运动,饮食 二甲双胍0.5g 3/日,71,治
20、疗效果: 四周后 FPG:6.3mmol/L, 2hPG:7.9mmol/L,72,病历2： 患者姚 XX，75岁，2008年确诊为2型糖尿病。 既往有冠心病,稳定型心绞痛,心脏起搏器术后,胃 喷门癌全胃切除术后，前列腺癌等病史 体格检查：Bp：150/80mmmHg，身高169cm,体重73kg. BMI25.6kg/m2，腰围94cm，臀围98 cm，神清，甲状腺无肿大，双侧颈动脉未闻及血管杂音，,73,病历2：双肺呼吸音清，无干湿罗音，心界不大，心率70次/分，律齐，心尖及主动脉瓣听诊区可闻及3/6级收缩期杂音，腹部未见异常，双下肢无浮肿，足背动脉搏动正常 辅助检查：FPG6.45mol/L,餐后11.6- 14.4mmol/L，HbA1C7% 余化验检查均未见异常,74,75,下一步治疗方案,76,治疗方案：教育,饮食,运动指导 阿卡波糖50mg, 3/日,口服,77,治疗效果: 餐后血糖7-8mmol/L,78,79,降糖药的应用原则,同类口服降糖药不联用 磺脲类、胰岛素促泌剂从小剂量开始 口服降糖药联用一般不超过 2 种 严格掌握适应症和禁忌症 妊娠、哺乳期不用口服降糖药 口服降糖药用到最大量仍无效，及早用胰岛素,80,谢谢,