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1、药物性肝损（DILI）引起关注,2007年12月29日中华医学会肝脏病学分会成立药物性肝病学组,1,技术教育,2,技术教育,甘草酸粗提混合物,以天然甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂,天然甘草酸二铵盐,天然甘草酸单铵盐,强力宁 美能,甘利欣,天然甘草酸手性异构体镁盐,第一代,第二代,第三代,第四代,甘草酸制剂的研发历程,3,技术教育,甘草酸家族最新一代天晴甘美,通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美 天然甘草酸的手性差向异构 体镁盐，两种保肝成分的全 新组合。 肝脏靶向性更高，作用更快 多重保肝机制。 更有效地防治各类肝损伤,4,技术教育,天晴甘美（异甘草酸镁注射液）,正大天晴公司历时8年精心
2、研究，国家 863资助项目之一 近四年来保肝药物领域中唯一的一类新 药，拥有20年的化合物专利保护 全球首个保肝领域中的单一手性药物,5,技术教育,手性是用来表达化合物分子结构不对称的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系。这种关系在化学中称为“异构关系”。,COOH,HO,CH3,H,H,COOH,OH,CH3,C,C,手性药物的定义,6,技术教育,手性药物(Chiral Drugs)是指含有 手性因素的化学药物的立体异构体 (这包括对映体和非对映体异构体),手性药物的定义,7,技术教育,缓解妊娠反应,最为著名的例子就是在欧洲风行一时的反应停事件。 研究证明，
3、反应停的(R)-(+)-异构体具有镇静作用，但反应停的(S)-()-异构体却有很强的胚胎毒素和致畸作用。,手性药物研究的兴起,反应停（沙利度胺）,R对映体,孕妇,S对映体,强致畸,8,技术教育,近一二十年来，世界上对手性药物的研究发展很快，已成为药物研究的一个新的热点。 1992年美国FDA发布的有关手性药物的指导原则。并将拆分手性药物而获得单一异构体视为与原有药物完全不同的物质。,手性药物研究的兴起,9,技术教育,2001年诺贝尔化学奖得主,威廉诺尔斯 野依良治 巴里夏普莱斯,由于他们在手性物质催化和氢化领域的贡献，如今许多手性化合物的单一异构体可以方便的合成或者拆分出来，这成为化学领域几十
4、年来最重要的发现之一。,手性药物研究的兴起,10,技术教育,左手 （手性药物）,左手套 （生物大分子）,不匹配,匹配,左手套 （生物大分子）,右手 （手性药物）,手性药物的特点,手性异构体的药理作用是通过与体内的受体之间严格的手性识别和匹配而实现的,11,技术教育,药物给药和代谢的各阶段,吸入 透皮给药 口服给药,药物,给药阶段,吸收 分布代谢 排除,药代动力学阶段,作用于 靶组织,药效学阶段,作用,手性药物的选择性可能发生于药动学和药效学阶段的任何一个环节,12,技术教育,减少用药剂量 使量-效关系简单化 避免由非活性异构体所引起的副 作用和毒性,单一异构体药物的优势,13,技术教育,研究天
5、晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系 中国药房,20,天晴甘美肝脏靶向性高，更有效防治肝损伤,14,技术教育,期临床试验用药总有效率,*,15,技术教育,分布半衰期短,Ref: 异甘草酸镁新药申报资料,天晴甘美分布迅速，起效更快,16,技术教育,清除半衰期（t1/2 ） 24小时，真正做到了一日一次给药,单剂量及多剂量静滴异甘草酸镁注射液100mg后平均药时曲线,Ref: 异甘草酸镁新药申报资料,天晴甘美真正一日一次给药,17,技术教育,天晴甘美具有更高的LD50，表明安全性更高,天晴甘美具有更高的安全性,18,技术教育,天晴甘美在期，期临床研究中均未出 现水钠
6、储留、血压升高等假性醛固酮症的 不良反应，安全性优于对照组。 Ref:异甘草酸镁新药申报资料,天晴甘美具有更高的安全性,19,技术教育,甘美产品介绍,多功能肝细胞保护剂,20,技术教育,药物性肝损伤 (DILI),定义 药物性肝损伤Drug-Induced Liver Injury (DILI)是指在使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害。 药物性肝病Drug-Induced Liver Disease (DILD)是指医源性疾病的最主要类型，是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害。,21,技术教育,一般人群中10的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40的肝炎为药
7、物性肝损害,其它肝炎90,其它肝炎60,药物性肝损伤,22,技术教育,抗肿瘤药物是引起药物性肝损害的主要原因,Ref:世界华人消化杂志 2004年 2月;12(2):488-490 ，,23,技术教育,药物性肝损伤机理图,24,技术教育,25,技术教育,26,技术教育,27,技术教育,28,技术教育,天晴甘美通过双相作用减少肝损伤,29,技术教育,脂质过氧化是导致药物性肝损伤的重要环节之一,30,技术教育,天晴甘美可升高 抗氧化物质的含量抑制自由基启动的脂质过氧化反应,n=10 ，* p0.01与病理模型组比较,* p0.01,异甘草酸镁对GaIN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等
8、 中国药房,31,技术教育,天晴甘美可降低羟自由基的生成抑制脂质过氧化反应,n=10 ，* p0.001与病理模型组比较,32,技术教育,细胞修复在药物性肝损伤中的重要作用,33,技术教育,天晴甘美是多功能的肝细胞保护剂,34,技术教育,35,技术教育,天晴甘美是降低放化疗肝损伤的最佳药物,全面干预药物性肝损的四个环节,36,技术教育,天晴甘美简要处方资料,通 用 名：异甘草酸镁注射液 适 应 症：慢性病毒性肝炎的治疗。 改善各种原因引起的肝功能异常。 用法用量：静脉滴注，一次24支，一日一次。 药物性肝损伤应用建议一次34支。 规 格：10ml(50mg)2支/盒 批准文号：国药准字H20051942,37,技术教育,38,技术教育,