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1、谭姣流行病学6实验流行病-临床,1,实验流行病学Experiment Epidemiology,公共卫生系 谭姣,谭姣流行病学6实验流行病-临床,将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病(死亡)情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。,谭姣流行病学6实验流行病-临床,结局,结局+,实验组 （干预措施）,对照组 （对照措施）,样本,病例总体,结局+,结局,重复原则,随机原则,对照原则,盲法原则,谭姣流行病学6实验流行病-临床,主要特点 对照 前瞻 干预 随机,谭姣流行病学6实验流行病
2、-临床,为什么要设立对照? 因果性实验中的对照法则 设立对照,谭姣流行病学6实验流行病-临床,随访结局指标 前因后果,谭姣流行病学6实验流行病-临床,药物治疗或效果观察 研究者施加,谭姣流行病学6实验流行病-临床,来自总体的随机抽样人群 随机分配到实验组和对照组,谭姣流行病学6实验流行病-临床,按研究场所划分 现场试验 个体试验（individual trial) 社区试验（community trial) 临床试验 按所具备设计的基本特征划分 真实验随机对照试验(RCT) 类实验,谭姣流行病学6实验流行病-临床,现场试验 个体试验 社区试验 临床试验,现场试验(field trial)是以尚
3、未患病的人群作为研究对象，接受处理或某种预防措施的基本单位是个人而不是亚人群。现场试验主要用于病因研究和疫苗及预防措施效果评价。,谭姣流行病学6实验流行病-临床,现场试验 个体试验 社区试验 临床试验,个体试验(individual trial) 接受处理或某种 预防措施的基本单位是个人，是健康的个体。用来评价疾病预防措施效果,谭姣流行病学6实验流行病-临床,现场试验 个体试验 社区试验 临床试验,社区干预试验(community intervention trial) 以社区或某一地理区域为单位来划分实验组和对照组，并按实验组的群体给予干预措施。如果参与的社区比较多，也需进行随机分组。,谭姣
4、流行病学6实验流行病-临床,现场试验 个体试验 社区试验 临床试验,临床试验(clinical trial)：主要目的是评价某一药物或某一治疗方法的治疗效果。首先从具有临床症状的大量病人中选出合适的研究对象，一组为实验组，另一组为对象组。实验组给予某种干预措施（新药或新疗法），对照组给予安慰剂或传统疗法。然后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预措施的效果。,谭姣流行病学6实验流行病-临床,资料的收集,数据分析,研究设计,结果解释,临床实验研究设计,谭姣流行病学6实验流行病-临床,研究设计,明确研究目的 选择研究对象 确定实验现场 设立对照 确定样本大小
5、 随机化分组 应用盲法,目的要明确（验证病因或考核效果），目标要具体（降低病死率或提高治愈率）。,谭姣流行病学6实验流行病-临床,研究设计,明确研究目的 选择研究对象 确定实验现场 设立对照 确定样本大小 随机化分组 应用盲法,对干预措施有效的人群 预期发病率较高的人群 干预对其无害的人群 能将实验坚持到底的人群 依从性好的人群,排除(exclusions) 对干预措施禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加实验者及不符合入选标准者。,谭姣流行病学6实验流行病-临床,病例的选择,门诊病例： 轻型病例多，代表性好，短时间可获得较多的样本。 依从性差，失访率高，外来干扰因素多，且不容易控制。 住院
6、病例： 依从性好，外来干扰因素少，失访率低，多中心的协作试验代表性较好。 多中心协作的困难较多。,谭姣流行病学6实验流行病-临床,研究设计,明确研究目的 选择研究对象 确定实验现场 设立对照 确定样本大小 随机化分组 应用盲法,相对稳定、足够的数量 较高、稳定的发病率 疫苗：近期未发生该病流行 较好的医疗卫生条件 领导重视、群众配合,谭姣流行病学6实验流行病-临床,研究设计,明确研究目的 选择研究对象 确定实验现场 设立对照 确定样本大小 随机化分组 应用盲法,，样本量 (1 - )，样本量 研究人群中研究事件的发生率或均数； 单侧检验或双侧检验 研究对象分组数量,谭姣流行病学6实验流行病-临
7、床,研究设计,明确研究目的 选择研究对象 确定实验现场 设立对照 确定样本大小 随机化分组 应用盲法,非连续变量样本大小的计算,连续变量样本大小的计算,：为估计的标准差； d：为两组主要评价指标均值之差,谭姣流行病学6实验流行病-临床,研究设计,明确研究目的 选择研究对象 确定实验现场 设立对照 确定样本大小 随机化分组 应用盲法,简单随机分组（simple randomization） 分层随机分组（stratified randomization） 整群随机分组(cluster randomization),实验分组的原则是能保证实验组和对照组具有可比性。所谓两组具有可比性是指：两组的基本
8、条件可比，如性别，年龄，民族，职业，病情轻重，病例程长短等；两组对所研究疾病的易感性可比；两组发生或感染研究疾病的机会相等；两组对某药物或治疗方法的敏感性相同。,谭姣流行病学6实验流行病-临床,简单随机分组,EpiCalc 2000,谭姣流行病学6实验流行病-临床,分层随机分组,总体,层,层,层,可按年龄、性别、种族、教育水平等分层,在各层内再进行前述的简单随机分组,谭姣流行病学6实验流行病-临床,整群随机分组,以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组 要保证组间可比性(群间变异越小越好),谭姣流行病学6实验流行病-临床,研究设计,明确研究目的 选择研究对象 确定实验现场 设立对照 确
9、定样本大小 随机化分组 应用盲法,对照的方式 有效对照（标准疗法对照） 安慰剂对照 自身对照 交叉对照 ,影响随机实验效应的因素 不能预知的结局 霍桑效应(Hawthorne effect) 安慰剂效应(placebo effect) 潜在的未知因素的影响,谭姣流行病学6实验流行病-临床,明确研究目的 选择研究对象 确定实验现场 设立对照 确定样本大小 随机化分组 应用盲法,研究设计,单盲 双盲 三盲,盲法 (blinding) 减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚),谭姣流行病学6实验流行病-临床,谭姣流行病学6实验流行病-临床,单盲 (single blind),谭姣流行病学6实验
10、流行病-临床,双盲 (double blind),谭姣流行病学6实验流行病-临床,三盲 (triple blind),谭姣流行病学6实验流行病-临床,三盲研究,谭姣流行病学6实验流行病-临床,即使是药物也很难完全做到盲法 药物的气味、味觉、感觉 副作用 检验结果 对药物进行化验,我猜我猜我猜猜猜,谭姣流行病学6实验流行病-临床,数据分析,资料整理表 结局指标 频率指标 计量指标 效应指标,谭姣流行病学6实验流行病-临床,数据分析,频率指标 治疗措施 有效率 治愈率 病死率 生存率 复发率 预防措施 抗体阳性率 发病率 感染率 ,资料整理表 结局指标 频率指标 计量指标 效应指标,计量指标 治疗
11、措施 血压 胆固醇 预防措施 抗体几何平均滴度 ,谭姣流行病学6实验流行病-临床,评价疗效的主要指标：,（1）有效率： 有效率=（治疗有效例数/治疗总例数)100% （2）治愈率： 治愈率=（治愈人数/治疗人数）100% （3）生存率： n年生存率=（n年存活病例数/随访满n年的病例数）100% （4）其它指标： 复发率、病死率、不良事件发生率、病程长短、病情轻重等。,谭姣流行病学6实验流行病-临床,数据分析,资料整理表 结局指标 频率指标 计量指标 效应指标,组间差异的统计学检验,谭姣流行病学6实验流行病-临床,数据分析,保护率 效果指数 ,资料整理表 结局指标 频率指标 计量指标 效应指标
12、,谭姣流行病学6实验流行病-临床,评价预防措施效果主要指标,保护率 （protective rate，PR） PR50%有意义,效果指数(index of effectiveness, IE) IE=2有意义,谭姣流行病学6实验流行病-临床,偏倚问题,偏倚 (bias) 使实验流行病学研究的结果系统的偏离真相，即低估或高估某干预措施的效果。,谭姣流行病学6实验流行病-临床,1.干扰(cointervention) ： 是指实验组额外地接受了同实验措施类似的其它 药物或治疗措施，夸大两组的疗效差异。 2.沾染（contamination）： 对照组的患者额外地接受了实验组的药物或措施，缩小了两组
13、的疗效差异（假阴性）。 控制方法：盲法；提高患者的依从性。,谭姣流行病学6实验流行病-临床,偏倚问题,选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,研究初期 严格、正确地执行随机化分配及盲法(隐瞒分组情况)，可以最大限度地减少实验流行病学研究中的选择偏倚 实验流行病学研究中涉及的选择偏倚主要来自于随机分配后的“退出” (withdrawal) 不合格(ineligibility) 不依从(noncompliance) 失访(loss to follow-up),谭姣流行病学6实验流行病-临床,偏倚问题,选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,确定偏倚(ascertainment bias) 施加干预的人 被干预的人 判
14、断结局的人 分析数据的人,谭姣流行病学6实验流行病-临床,选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,偏倚问题,谭姣流行病学6实验流行病-临床,研究中的伦理学问题,研究对象人 研究必须具有科学依据 公平选择研究对象 获得社区的知情同意(informed consent) 对照组的选择和“善后”处理 较长试验期限导致“延误”问题,谭姣流行病学6实验流行病-临床,流行病学实验研究与队列研究的异同,相同点： 流行病学实验研究与队列研究都属于前瞻性研究，两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研究，即都可以用来验证病因假设。 两者都要求除研究因素（队列研究称暴露因素，实验研究为干预因素）以外，其他因素在两组要有可比性。
15、 在研究的起点时，两种研究方法要求的研究对象都是“健康”的，观察在暴露因素（干预措施）作用下，研究对象中疾病的发生情况。,谭姣流行病学6实验流行病-临床,流行病学实验研究与队列研究的异同,不同点： 流行病学实验研究，研究对象的分组是按随机分配原则将研究对象分为实验组和对照组；队列研究其研究对象的分组是按研究对象是否暴露于某因素或是否具有某特征来进行分组的 。 流行病学实验研究给实验组以某种干预因素，观察并评价干预因素对疾病发生的影响。队列研究是在自然的状态下，观察暴露组和非暴露组两组的疾病发生情况。,谭姣流行病学6实验流行病-临床,流行病学实验研究与队列研究的异同,不同点： 由于流行病学实验研究是在人为控制的现场条件下进行观察，而队列研究是在自然状态下进行观察，队列研究中影响研究结果的因素比流行病学实验研究更为复杂，因此在验证病因假设方面，流行病学实验研究比队列研究效力更强。,