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1、DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,1,MDR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,2,目 录,MDR时代，下呼吸道感染病原学及耐药特点 MDR菌感染风险因素及不同MDR致病菌的风险因素特点 关键步骤判断下呼吸道感染MDR菌感染的风险因素 有的放矢判断不同MDR菌感染的风险因素 下呼吸道MDR菌感染的临床治疗策略,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,3,全球MDR菌检呈现逐年增加趋势,1.Jaggi et al. Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012, 1:23. 2.殷红莲等.检验医学与临床.20
2、12;9(19):2422-2423,2425.,时间(年),*多重耐药菌，主要指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,4,MDR菌感染显著增加患者死亡风险,Schwaber MJ, et al.J Antimicrob Chemother. 2007;60(5):913-20. A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.,产ESBLs-肠杆菌科细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001),
3、死亡风险因素(RR),一项对纳入16项相关的研究，对产ESBLs肠杆菌科细菌感染的菌血症患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析,患者相关的存活概率,随访时间(天),一项前瞻性、观察队列研究，对2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究,MDR细菌感染显著增加死亡风险 (RR:1.76 95%CI:1.162.65,P=0.01),DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,5,呼吸道感染是MDR菌主要感染部位,比例(%),一项对某院2007年1月-2008年12月住院的双重及多重耐药菌感染患者病历进行
4、回顾性调查分析,共纳入55084例患者，目的在于调查住院患者双重及多重耐药菌感染的情况,N=1587,唐平,等.中国感染控制杂志.2009;8(6):417-419.,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,6,不同类型肺炎的MDR菌检出率高,相关呼吸道感染阳性培养(N=349)的结果中MDR检出率,P0.001,P0.001,A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.,一项前瞻性、观察队列研究，对2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关M
5、DR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究,MDR菌的检出率(%),CAP：社区获得性肺炎；NP：院内感染肺炎；HAP：医院获得性肺炎；VAP：呼吸机相关性肺炎；HCAP：医疗保健相关性肺炎,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,7,呼吸科MDR菌以肠杆菌和非发酵菌为主,殷红莲等.检验医学与临床.2012;9(19):2422-2423,2425.,*其他主要包括：表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、溶血葡萄球菌、变形杆菌、阴沟肠杆菌等,呼吸科MDR菌主要包括： 产酶肠杆菌科细菌(如：大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌) 非发酵菌感染(如：鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌) 金黄色葡萄球菌等,一项回顾性分析2008-20
6、11年912例住院患者MDR菌感染的病历资料。旨在了解MDR菌感染特点及感染现状，为临床治疗经验用药提供参考。,N=128,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,8,面对严峻的MDR菌的耐药形势 应如何应对？,程齐俭.中华结核和呼吸杂志.2012；35(4)：313-316.,关注MDR感染的风险因素，用好现有的抗菌药物，提高临床疗效 进行抗菌药物管理，努力减少耐药菌的产生,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,9,目 录,MDR时代，下呼吸道感染病原学及耐药特点 MDR菌感染风险因素及不同MDR致病菌的风险因素特点 关键步骤判断下呼吸道感染MDR菌感染的风险因素 有的放矢判断不同MDR菌感染的风
7、险因素 下呼吸道MDR菌感染的临床治疗策略,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,10,进行MDR菌感染风险因素分层，是经验性治疗MDR菌感染的关键步骤,程齐俭.中华结核和呼吸杂志.2012；35(4)：313-316. ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med.2005;171(4):388-416,临床上明确微生物报告通常需要在标本送检3天后获得,然而，若要等到微生物报告后方给予抗菌治疗方案，对于中重度感染患者来讲，延迟治疗可导致病死率明显上升，因此对于中重度感染患者，必须使用经验性抗菌治疗方案,经验性治疗时，对患者的MDR危险因素的识别，以及不同MDR风险因素
8、判断是关键。通常从以下两方面进行判断： 首先，患者是否存在MDR感染风险是选择药物的关键 其次，不同高风险因素通常也可帮助判断是何种MDR菌感染，从而选择更适合的经验性治疗方案,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,11,是否存在MDR感染风险因素是选择药物的关键,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,12,2005年ATS/IDSA指南：提出肺炎相关的MDR的主要风险因素,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med.2005;171(4):388-416,近90天内使用抗菌药物治疗,住院时间 5天,科室中抗菌药物耐药率高,免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗,伴有HCAP危
9、险因素 近90天内，住院时间2天 居住于护理院或长期护理机构 家庭静脉输液治疗 (包括抗菌药物) 30天内慢性透析 家庭创伤护理 家庭成员携带多重耐药菌,如何基于最新的临床研究证据， 细化、补充ATS/IDSA相关院内肺部感染MDR风险因素的识别， 增强临床对MDR风险因素判断？,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,13,多因素Logistics分析,2008年4月至2009年5月，一项回顾性研究纳入呼吸科的79例患者ICU患者病原菌，分析其病原菌分布特点、耐药情况等，最后分析出相关多重耐药的相关危险因素分析,杨慧,等.中国呼吸与危重监护杂志.2010;9(1)：19-22.,2010年回顾性
10、研究分析：下呼吸道感染MDR耐药风险因素,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,14,2013年回顾性研究分析：补充HAP的相关MDR危险因素,Seligman R,et al.J Bras Pneumol. 2013 May-Jun;39(3)：339-48.,一项为期3年(2007.1-2009.12)回顾性队列研究，对140例细菌培养为阳性的未进行机械通气的HAP患者，其中MDR感染患者为59例。分析相关MDR感染相关风险因素,多重线性分析MDR危险因素,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,15,Napolitano LM.Clin Infect Dis. 2010;51 Suppl 1：
11、S67-80.,2010年：补充VAP的相关MDR危险因素,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,16,呼吸科如何判断是否存在MDR风险因素,先前接受 抗菌治疗 或耐药率高,是否 具有相关 基础疾病,是否进行相关 侵袭性操作,HAP,院内 呼吸道感染,VAP,之前应用碳青霉烯类抗生素 入住ICU 留置导尿管，有创通气 合并糖尿病,诊断前10天内应用抗菌药物 合并基础疾病(COPD、充血性心力衰竭) 侵袭性操作(尿路插管、透析),先前使用抗菌治疗方案 在诊断为VAP前，接受机械通气时间7天 曾接受广谱抗菌治疗方案,基于目前循证医学证据：判断呼吸道感染是否伴有MDR风险因素：主要从以下3个方面进行判
12、断： 是否先前使用抗菌治疗(如10d或90d使用抗菌治疗，或碳青霉烯类治疗)或该地区耐药率高； 是否进行侵袭性操作治疗(尿路插管、机械通气、透析，糖尿病等) 是否具有相关基础疾病(如COPD、充血性心力衰竭等),*近90天内，住院时间2天；居住于护理院或长期护理机构；家庭静脉输液治疗 (包括抗菌药物)；30天内慢性透析；家庭创伤护理；家庭成员携带多重耐药菌,1.ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med.2005;171(4):388-416 2.杨慧,等.中国呼吸与危重监护杂志.2010;9(1)：19-22. 3.Seligman R,et al.J Bras
13、Pneumol. 2013 May-Jun;39(3)：339-48. 4.Napolitano LM.Clin Infect Dis. 2010;51 Suppl 1：S67-80.,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,17,目 录,MDR时代，下呼吸道感染病原学及耐药特点 MDR菌感染风险因素及不同MDR致病菌的风险因素特点 关键步骤判断下呼吸道感染MDR菌感染的风险因素 有的放矢判断不同MDR菌感染的风险因素 下呼吸道MDR菌感染的临床治疗策略,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,18,不同高风险因素帮助判断是何种MDR菌感染,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,19,产ESBLs 肠杆
14、菌科细菌,碳青霉烯耐药 鲍曼不动杆菌,MDR 鲍曼不动杆菌,MDR 铜绿假单胞菌,碳青霉烯耐药 肠杆菌科细菌,常见的MDR菌,院内呼吸道感染,不同高风险因素通常帮助判断是何种MDR菌感染 从而选择更适合的经验性治疗方案,如何基于最新的临床研究证据， 有效识别不同高危风险因素是何种MDR感染？,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,20,MDR肠杆菌风险因素,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,21,产ESBL肠杆菌感染高危因素,研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素,多因素回归分析显示，留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.9120.25
15、,P=0.003 )，既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021 ) ，尤其是甲氧基-头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素,Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,一项回顾性、病例对照研究，评估血流感染患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素,产ESBL肠杆菌科细菌,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,22,产ESBL肠杆菌感染的高危因素,既往抗菌治疗（尤其是头孢菌素和青霉素治疗） 医院获得性感染 住院时间14天 入住ICU 插管（包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静
16、脉插管） 机械通气,1.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 2.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,产ESBL肠杆菌科细菌,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,23,碳青霉烯类对肠杆菌科MIC增高显著增加患者死亡风险,Daikos GL,et al.Antimicrob Agents Chemother.2009;53(5)：18681873.,线性分析研究显示： 碳青霉烯类MIC4ug/ml时，显著增加患者死亡风险，HR=2.83(95%CI:1.
17、08-7.41，P=0.035),碳青霉烯类 MIC4ug/ml,碳青霉烯类 MIC4ug/ml,P=0.02,6/14,25/148,死亡率(%),一项回顾性研究纳入178例脓毒血症患者，对碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌相关死亡风险因素分析,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,24,碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌风险因素,Martin ET,et al.Am J Infect Control. 2013 Feb;41(2)180-2.,一项2007-2010年，对纳入182例伴有ESBL菌感染肠杆菌科的血性感染的患者，分析其碳青霉烯类耐药风险因素,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,25,碳青霉烯类
18、耐药肺炎克雷伯菌风险因素,Borer A,et al.Am J Infect Control. 2012 Jun;40(5)421-5.,一项对464例存在碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌感染的患者，进行相关的耐药风险因素分析,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,26,碳青霉烯类耐药肠杆菌感染高危因素,入住ICU 居住在长期护理机构 意识障碍 入院时，基础功能差(肾功能不全)；伴有相关基础疾病(如神经系统疾病,糖尿病) 住院前3月接受抗菌治疗 先前接受侵入性治疗 先前接受碳青霉烯类治疗,碳青霉烯耐药 肠杆菌科细菌,1.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(
19、1):115-21. 2.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,27,MDR非发酵菌风险因素,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,28,下呼吸感染非发酵菌MDR菌耐药风险,蔡兴东,等.中国呼吸与 危重监护杂志.2009;8(1)：28-32.,院内多重耐药非发酵菌下呼吸道感染的危险因素多因素线性分析,MDR 非发酵菌,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,29,MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素(1),MDR 鲍曼不动杆菌,研究显示，入住ICU，长期住院，鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治
20、疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素,一项前瞻性病例分析，评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素,Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,30,MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素(2),多因素回归分析显示：鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素,一项回顾性、病例对照研究。病例组来自1996年-2002年入院的MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症患者；对照组
21、与病例组1:1配对，为同期入院的非-MDR耐药鲍曼不动杆菌菌血症患者。评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素,Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect. 2008;41:118-123,MDR 鲍曼不动杆菌,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,31,不同抗抗菌药物比例(%),P0.001,P=0.119,P=0.922,P=0.277,P=0.956,P=0.989,Baran G,et al.Int J Infect Dis. 2008 Jan;12(1)：16-21.,碳青霉烯类过度使用与耐药鲍曼不动杆菌有关,碳青霉烯类,氨苄西林 /舒巴坦,三
22、代头孢,氨基糖苷类,哌拉西林 /他唑巴坦,喹诺酮类,一项前瞻性、队列研究对感染鲍曼不动杆菌感染患者进行相关的风险因素。共纳入123例患者。其中感染亚胺培南敏感鲍曼不动杆菌患者为66例，感染亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌患者为57例,碳青霉烯耐药 鲍曼不动杆菌,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,32,MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素,鲍曼不动杆菌定植 住院时间延长（达15天） 入住ICU 插管（包括经鼻胃管、中心静脉插管） 机械通气 既往接受抗菌治疗（尤其接受2种以上药物治疗的患者） 重症感染（APACHE II 评分达24分） 碳青霉烯类药物过度使用,MDR 鲍曼不动杆菌,1.Anunnatsir
23、i S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703. 2.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect. 2008;41:118-123,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,33,MDR铜绿假单胞菌感染高危因素,MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析,一项回顾性病例对照研究。病例组患者为2006-2007年入院的铜绿假单胞菌血流感染患者，其中MDR铜绿假单胞菌感染患者40例，非-MDR铜绿假单胞菌感染患者66例；在评估铜绿假单胞菌感染的高危因素及预后。,Tumbare
24、llo M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749.,MDR 铜绿假单胞菌,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,34,MDR铜绿假单胞菌感染高危因素,Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749.,MDR 铜绿假单胞菌,粒细胞缺乏(粒细胞计数20天) 插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管) 机械通气 既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,35,多重耐药G-菌感染高危因素汇总,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,36,目 录,MDR时代
25、，下呼吸道感染病原学及耐药特点 MDR菌感染风险因素及不同MDR致病菌的风险因素特点 关键步骤判断下呼吸道感染MDR菌感染的风险因素 有的放矢判断不同MDR菌感染的风险因素 下呼吸道MDR菌感染的临床治疗策略,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,37,P=0.02,不恰当抗菌治疗方案,恰当抗菌治疗方案,患者相关的存活概率,随访时间(天),针对MDR菌感染，不恰当治疗方案显著增加患者死亡率,A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,38,ATS/ID
26、SA指南推荐HAP，VAP起始充分治疗,对于HAP的经验性治疗，2005年ATS指南推荐早期、适当、充分、广谱抗菌治疗 早期：对于VAP治疗，应在确诊后，24h内尽早给予抗菌治疗方案 适当：使用的抗菌药物与病原体对抗菌药物的敏感性相符 充分：包括适当且正确的给药剂量，药物在感染部位的穿透率，正确给药路径，必要时可采用联合用药,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416. 2中国医学会重症医学分会.中华内科杂志.2013;52(6)：1-20.,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,39,2008年亚洲HAP共识MDR推荐用药方案,S
27、ong JH,et al.Am J Infect Control. 2008 May;36(4 Suppl):S83-92.,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,40,2013年VAP指南：MDR菌目标治疗方案,中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2013,52(6):524-543.,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,41,2011年：MDR-专家共识推荐治疗方案,Kanj SS,et al.Mayo Clin Proc. 2011;86(3)250-259.,对于重症感染的MDR阴性菌感染的推荐建议,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,42,Peleg AY,et al.N Engl
28、J Med. 2010 May 13;362(19):1804-13.,NEJM2010：MDR阴性菌的推荐建议,对于碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌和碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌推荐 起始使用替加环素100mg，后50mg，q12h治疗,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,43,替加环素可作为治疗MDR重症感染的用药选择,It is a promising antimicrobial agent that will likely have a key role in treatment of nosocomial infections, provided that clinical efficacy
29、in a variety of severe infection is documented.,Kumar S,et al.Avicenna J Med. 2013 Oct;3(4):92-6.,替加环素可能在院内感染中的抗菌药物的选择中，扮演关键角色。未来将可能提供大量的相关重症感染的临床疗效数据,This practice is justified by the high regional resistance rates of MDR pathogens with limited therapeutic options e.g. carbapenem-resistant Acinetob
30、acter spp. and Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-producing Enterobacteriaceae. In addition, there is good evidence that early effective therapy for such infections in critically ill patients improves outcomes.,目前MDR菌耐药日益严重，如耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌，KPC-肠杆菌属限制了相关MDR菌感染抗菌治疗方案选择 临床证据显示：早期使用替加环素治疗MDR重症感染能提高
31、临床治疗结果,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,44,替加环素给药1小时后即达血药峰浓度,首剂给予替加环素100mg，随后每12小时给予50mg，研究显示：约1小时后达到血药峰浓度1-3,1.海正力星产品说明书 2.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32(4):S215-222 3.Meagher AK,et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171,替加环素的药代动力学特点a Cmax=0.87g/mL AUC0-24h=4.7gh/mL,Cmin=0.13g/mL T
32、1/2=42.4h,a:首剂给予替加环素100mg，随后每12h给予50mg，输注30-60分钟,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,45,替加环素肺部组织穿透力强,海正力星产品说明书,* 受试者手术前接受单剂100mg替加环素静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估 *健康志愿者接受替加环素首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注,首剂给予替加环素的体外血浆蛋白结合率范围大约为71%-89%。海正力星的稳态分布容积平均为500-700L(7-9L/kg)，提示替加环素组织分布广泛，其分部超过其血浆容积 替加环素可广泛分布到全身各组织，其在肺组织中浓度是血清浓度的3.7
33、倍,肺组织*穿透率3.7倍 肺泡细胞*穿透率78倍,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,46,替加环素良好的PK/PD特性，AUC0-24/MIC更佳，临床疗效显著,一项纳入两项RCT临床研究，给予替加环素100mg首剂治疗后，给予替加环素50mg,q12h治疗，观察其临床疗效和药代动力学特点,Rubino CM,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jan;56(1):130-6.,AUC0-24/MIC12.8 患者发热时间显著降低,替加环素良好的AUC0-24/MIC： 有效保证临床治疗成功率和细菌清除率 快速缓解患者临床症状,DR时代下呼吸道感
34、染临床诊治的策略,47,常规剂量替加环素治疗HAP临床疗效好与亚胺培南治疗结果相当,Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065-72.,替加环素 50mg,亚胺培南 /西司他丁,替加环素 75mg,亚胺培南 /西司他丁,替加环素 100mg,替加环素 50mg,亚胺培南 /西司他丁,替加环素 75mg,亚胺培南 /西司他丁,替加环素 100mg,常规剂量替加环素(50mg,75mg)与亚胺培南/西司他丁治疗HAP相当； 大剂量替加环素(100mg)治疗HAP临床疗效更优,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,4
35、8,替加环素初始治疗合并脏器功能不全的患者,重症感染患者常合并肝、肾、心功能不全等，用药时需考虑药物对肝、肾功能的影响及药物输注的补液量 部分患者还可能接受透析治疗，用药时需考虑透析对药物代谢的影响，从而调整给药剂量 海正力星肝肾双通道代谢，用于肾功能不全及血液透析患者，无需调整给药剂量；单次最低补液量50ml即可,1、替加环素产品说明书 2、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.,排泄 双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄 总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄 代谢产物没有任何活性,胆汁/粪便,尿,其他,DR时代下呼吸道感染临床诊治的策略,49,Thanks,