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1、盐酸羟考酮缓释片药物特点解析,目录,盐酸羟考酮缓释片药理学信息回顾 盐酸羟考酮缓释片ACROCONTIN技术,盐酸羟考酮缓释片药理特点回顾,活性成分：羟考酮 生物利用度60-87%，约为吗啡（10%-50%）2倍；是吗啡等效镇痛强度的1.5-2倍。 阿片受体完全激动剂：、 ,3,Kalso E. Oxycodone. J Pain Symptom Manage. 2005;29:S47S56. Bertram K, Masters S, Trevor A. Basic and Clinical Pharmacology, 11th edn. United States: McGraw-Hill
2、, 2009.,不同类型阿片受体对应的功能,Rang HP, et al. Pharmacology, 5th Edition. . London: Churchill Livingstone, 2003,+ 号表示激活作用； 号代表弱的或无作用,镇痛作用,恶心、呕吐,羟考酮受体作用独特性,1. Rang HP et al. Pharmacology. Fifth Edition. 2003. 2. Durogesic Product Information, January 2014. 3. Analgesic Expert Group. Therapeutic Guidelines: An
3、algesic. Version 6, 2012. 4. NORSPAN Product Information, March 2013. 5. Gallego AO et al. Clin Transl Oncol 2007;9:298-307. 6. Riley J et al. Curr Med Res Opin 2008;24(1):175-192. 7. Hartrick CT, Rozek RJ. CNS Drugs 2011;25(5):359-370.,羟考酮镇痛机制优势,1. Trescot AM et al. Pain Physician. 2008 Mar;11(2 Su
4、ppl):S133-53. 2. De Schepper HU et al, Neurogas-troenterol Motil 2004;16:38394,羟考酮同时激动和受体 减小了受体相关的恶心呕吐等副反应1 同时，研究显示，激动受体在内脏痛的治疗中具有优势2,3,4,3. Simonin F et al. EMBO J 1998;17:88697. 4. Ross FB et al. Pain 1997;73:1517.,羟考酮与吗啡用于疼痛试验模型的比较研究,、 受体激动剂 VS. 受体激动剂,Staahl C et al. Pain. 2006 Jul;123(1-2):28-36
5、.,羟考酮 vs. 吗啡疼痛试验模型,Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,研究设计,VAS评分标准 非痛觉强度评分：1 - 模糊感知到轻度感觉；2 - 明确感知到轻度感觉；3 - 模糊感知到中度感觉；4 - 明确感知到中度感觉 痛觉强度评分： 5 - 疼痛检测阈值；6 - 轻微疼痛；7 - 轻中度疼痛；8 - 中等疼痛强度；9 - 剧烈疼痛；10 - 难以忍受的疼痛,对于食道的热刺激：羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂,Staahl C et al. Pain. 2006 Jul;123(1-2):28-36.,*,*,*,* 表示药物疗效与安慰
6、剂和吗啡有显著差异（P0.05）（本研究中吗啡的疗效并不优于安慰剂） # 曲线下面积代表对组织的热能刺激,*与安慰剂和吗啡组比较，P0.05,对于食道的机械刺激：羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂,* 安慰剂（）、吗啡（）、及羟考酮（）给药60min后，食管机械刺激的刺激-反应曲线。误差线代表平均值的标准误。,Staahl C et al. Pain. 2006 Jul;123(1-2):28-36.,（P0.05）,研究结论,吗啡和羟考酮对皮肤和肌肉均有镇痛作用 羟考酮对内脏痛的镇痛作用显著优于吗啡,Staahl C et al. Pain. 2006 Jul;123(1-2):28-36.,
7、羟考酮对于慢性重度内脏痛的镇痛优势,阿片类药物对慢性胰腺炎患者的不同镇痛作用 一项疼痛试验模型研究,Staahl C et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 383-390.,研究背景,慢性胰腺炎（CP）慢性重度内脏痛，其疼痛机制与一些炎性介质和神经递质的释放有关，会改变外周和脊髓上的阿片受体的表达和活性，发生疼痛过敏 传统的阿片类药物，如受体激动剂吗啡，并不能有效的缓解该种疼痛。本研究拟对伴随CP疼痛的患者进行疼痛试验，分析吗啡和羟考酮对各种试验刺激痛的镇痛作用,Staahl C et al.Scandinavian
8、 Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 383-390.,对皮肤的热刺激，羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂,温度（）,时间（min）,30,90,60,Staahl C et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 383-390.,吗啡,羟考酮,安慰剂,2.5,1.5,1.0,0.5,0,3.0,2.0,*,*,*,*与安慰剂和吗啡组比较，P0.05,对于肌肉的机械刺激，羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂,30,90,60,压力（kPa）,时间（min）,Staahl C et al.
9、Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2007;42:383-390.,吗啡,羟考酮,安慰剂,600,500,400,300,200,100,0,-100,-200,*与安慰剂和吗啡组比较，P0.05,对于食道的热刺激，羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂,AUC（Cxsec）,时间（min）,Staahl C et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 383-390,30,90,60,吗啡,羟考酮,安慰剂,150,100,50,0,-50,-100,*与安慰剂和吗啡组比较，P0
10、.05,研究结论,对于慢性胰腺炎患者的皮肤、肌肉和食道的各种疼痛刺激，羟考酮是比吗啡更强效的镇痛剂,Staahl C et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 383-390,羟考酮治疗各种疼痛的疗效,癌痛,神经病理性疼痛,带状疱疹后神经痛,糖尿病 神经病变,Citron 1998 Riley 2006 Bruera 1998 Heiskanen 1997 Hagen 1997 Biancofiore 2006 Mucci-Lo Russo 1998,Gatti 2009,Watson 1998 Sindrup 1999
11、,受体激动: 可能有利于神经病理性疼痛的治疗,Hanna 2008 Watson 2003 Gimbel 2003,羟考酮无免疫抑制作用,强阿片药物能有效控制疼痛，减少应激，但也有文献记录部分阿片药物本身会影响免疫系统功能。 研究总结了不同的阿片类药物用于动物和人体的免疫抑制作用。,备注：+，免疫抑制程度高；， 无免疫抑制作用；？,数据无定论；ND，未测定。 证据级别：Ia:证据来自随机对照试验的Meta分析；Ib:证据来自至少1项随机对照试验或者特定产品的产品特性概要（SmPC）；a:证据来自至少1项设计完好的（非随机）对照研究。,机体免疫功能与肿瘤发生发展,二十世纪70年代，Burnet提
12、出“免疫监视”理论，认为机体的免疫系统能够通过细胞免疫机制识别并清除癌变的异常细胞。现在的研究已经表明，免疫系统对肿瘤存在特异性和非特异性应答。 然而，尽管机体有如此多样的抗肿瘤免疫效应，但肿瘤仍可在体内发生、发展，且随着其进展，反过来可抑制机体的免疫功能，其机制包括：诱导抑制性细胞的产生；诱导体液抑制因子的分泌；肿瘤细胞自身分泌一些具有免疫抑制作用的产物，甚至侵犯其引流的淋巴结导致机体局部（早期）乃至全身（晚期）的免疫功能低下等。,羟考酮不会引起痛觉过敏,临床数据表明，患者使用阿片类药物后可能对疼痛刺激更加敏感，从而发生痛觉过敏1，如吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼，均有文献提及可
13、诱发痛觉过敏2。但是，尚无文献提及羟考酮会诱发痛觉过敏。 在Olesen A.等3的研究中，通过在健康志愿者的食道内注入辣椒素模拟痛觉过敏模型，在给予羟考酮、吗啡及安慰剂后，分别对皮肤、肌肉及食道三个部位的疼痛刺激反应进行评估。结果表明，羟考酮较吗啡能明显减轻痛觉过敏健康志愿者的皮肤、肌肉及食道的疼痛强度。,1. Wu CL and Raja NS. Lancet. 2011; 377(9784): 2215-2225. 2.Angst MS and Clark JD. Anesthesiology. 2006; 104(3): 570-587. 3. Olesen AE, et al. Br
14、 J Clin Pharmacol. 2010;70(2):189-200.,痛觉过敏的表现,Woolf CJ, Salter MW. Science 2000;288:1765; Basbaum AI, Jessell TM. The perception of pain. In: Kandel ER, Schwartz JH, et al. eds. Principles of Neural Science. 4th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2000:479; Cervero F, Laird JMA. Pain 1996;68:13,疼痛感知,异常性
15、疼痛,疼痛状态,正常,痛觉过敏,痛觉过敏和诱发性疼痛，是因为正常疼痛处理不佳，而导致了外周敏化，即引起了疼痛处理过程的神经可塑性，从而增加了疼痛治疗的难度。,癌症相关的外周敏化,癌细胞,Yoneda T, et al. IBMS BoneKEy 2011;8:195,癌细胞,组织损伤,骨溶解,炎症,降钙素基因相关肽、 P物质,伤害感受器,感觉神 经元,脊髓 （2级神经元）,疼痛,炎性细胞,有害因素： 缓激肽 前列腺素 神经生长因子 血清素 三磷酸腺苷 氢离子,背根神经节,目录,盐酸羟考酮缓释片药理学信息回顾 盐酸羟考酮缓释片ACROCONTIN技术,ACROCONTIN技术,定义：一种是具有双
16、相释放机制的先进缓释技术1。 作用机制：盐酸羟考酮首先被疏水性的丙烯酸树脂多聚体包被并制作成颗粒，然后与蜡样疏水性的高级脂肪醇混合制作成较大颗粒，最后这些较大的颗粒被压入片剂中。药片进入体内后，药片表面的盐酸羟考酮首先被释放出来；之后，液体进入疏水脂肪醇和丙烯酸树脂组成的骨架，接触到骨架中的盐酸羟考酮，导致其缓慢的释放出来。,1. 朱正勇, 等. 海峡药学. 2007; 19(7): 82-83.,盐酸羟考酮缓释片ACROCONTIN技术,盐酸羟考酮缓释片ACROCONTIN技术,Oxycontin Relies on the AcroContin biphasic release syste
17、m,27,必须整片吞服，不得掰开、咀嚼或研磨,羟考酮,丙烯酸树脂,药片包衣消融，羟考酮从药片表面释放,较大颗粒压制成药片,羟考酮涂布在 丙烯酸树脂上,高级脂肪醇,消化液进入药片， 被高级脂肪醇和 丙烯酸树脂的骨架 降低进入的速度,灰色代表羟考酮颗粒， 蓝色代表消化液进入区域,消化液使羟考酮从药物骨架中溶解、释放,涂布羟考酮的丙烯酸树脂嵌入高级脂肪醇形成较大颗粒,掰开可能会破坏ACROCONTIN释放技术的结构,羟考酮从盐酸羟考酮缓释片中释放过程,开始溶解 羟考酮血浆浓度快速升高 随后从骨架中缓慢扩散 持续维持血浆浓度,28,盐酸羟考酮缓释片药代曲线,Jaap W, et.al. Charact
18、erization and validation of a pharmacokinetic model for control-release oxycodone. Br J Clin Pharmacol, 1996, 42:747-756.,盐酸羟考酮缓释片药物代谢特点分析,起效时间1小时，快速缓解疼痛 ACROCONTIN技术 作用持续时间12小时，但无药物蓄积风险：安全持久缓解疼痛 药物有效活性成分羟考酮的消除半衰期短，仅为4.5小时 与长效药物比较（例如美沙酮），盐酸羟考酮缓释片的持久作用，源自ACROCONTIN，而非药物本身消除半衰期长。 因此，盐酸羟考酮缓释片同时具有镇痛作用持久，但无药物蓄积风险的优点。,小结,盐酸羟考酮缓释片药理学特点回顾 羟考酮是阿片、受体激动剂 减小了受体相关的恶心呕吐等副反应 内脏痛/神经病理性疼痛治疗具有优势 羟考酮无免疫抑制作用，对肿瘤的发生发展不会产生影响 羟考酮不会引起痛觉过敏，从而导致癌痛治疗复杂 ACROCONTIN缓释技术 镇痛快速起效 安全持久镇痛,Thank you for your attention,