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1、MASCC 更新预防化疗和放疗所致恶心呕吐指南 肿瘤支持治疗多国协会MASCC 是一个跨越全世界五大洲的包含 60 余个国家成员亩喙嘌频姆怯踝橹ASCC 成立于 1990 年，致力于肿瘤各阶段支持治疗的教育、研究和学术交流工作。2013 年 1 月，MASCC 在意大利佩鲁贾召开了国际肿瘤支持治疗研究学术会议。本文主要对抗癌治疗所致恶心呕吐防治的 MASCC 最新指南主要内容进行介绍。 指南修订背景介绍 恶心和呕吐是癌症化疗和放疗过程中最常见的不良反应，2004 年，MASCC 召集来自多个国家和地区的专家，针对化疗引起的恶心和呕吐问题，在意大利佩鲁贾进行专题研讨，发布了第一版关于化疗所致恶心
2、、呕吐防治的专家共识。随着关于呕吐机制的研究以及止吐药物研究的进展，MASCC 联合欧洲肿瘤内科学会（ESMO）对该共识进行了多次修改。 来自五大洲 10 个国家的 23 名不同领域肿瘤专家，对肿瘤治疗相关的呕吐研究循证医学证据进行了回顾和讨论。专家委员会共分成 10 组，针对该领域的不同专题进行分组讨论，每组包括 57 名成员，设立主席或联席主席；每一名专家可能参加 35 个分组的讨论，但只能承担一个分组的主席或联席主席；在讨论结束后，由该分组主席在大会报告其讨论结果。 每专家委员会为永久委员会， 6 个月针对该领域的最新内容进行回顾以明确是否有新的信息需要更新，如果证据较强，则要求所有委员
3、进行表决，超过 67的专家同意方可进行内容更改。更改内容的证据必须是来源于循证等级良好的证据，符合指南与临床最佳实践的原则，相对于对照组的优势至少体现 10以上的证据，达成共识后形成指南在 MASCC 网站公布。MASCC 的最新指南更新是在 2013 年 1 月，并且在本次 MASCC 会议上公布。 指南更新内容简介 新指南建议，临床医师应根据患者的呕吐风险分级及其他特征应用相应的止吐药。1、预防所有接受顺铂和其他高致吐风险药化疗药物的患者引起的急性呕吐，化疗前推荐应用 5-羟色胺 3 5-HT3 受体拮抗剂、地塞米松和神经激肽 1 NK1 受体拮抗剂阿瑞吡坦aprepitant或福沙吡坦（
4、Fosaprepitant）三药联合。2、预防高致吐风险药物化疗后引起的迟发性恶心呕吐时，所有接受顺铂和其他高致吐风险 推药化疗的患者， 荐 地塞米松和阿瑞吡坦二药联合，基于该二药联合治疗效果优于地塞米松单独治疗。但是，如果在第 1 天使用福沙吡坦，则要求地塞米松每天应该口服或静脉每日一次给予，直至化疗后 2-4 天。3、预防中致吐风险药物化疗引起的急性恶心呕吐时，在接受蒽环类药物和环磷酰胺联合治疗前，因其引起的急性恶心呕吐的风险大，化疗前推荐应用 5-HT3 受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞吡坦或福沙吡坦三药联合；而对于接受其他中致吐风险药物化疗的患者，化疗前推荐帕洛诺司琼和地塞米松二药联用。但是
5、，如果在 AC 方案中 NK1 受体拮抗剂不能被使用时，帕洛诺司琼将优于 5-HT3 受体拮抗剂。另外，地塞米松用于预防中致吐风险药物化疗引起的急性恶心呕吐时，其推荐剂量是 8mg 静脉给药。4、患者在接受中致吐风险药物化疗药物时发生迟发性恶心呕吐的风险大，因此要预防中致吐风险药物化疗后引起的迟发性恶心呕吐。在接受蒽环类药物和环磷酰胺联合治疗的乳腺癌患者，推荐应用 5-HT3 受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞吡坦或福沙吡坦三药联合预防急性恶心呕吐。阿瑞吡坦用于预防迟发性恶心呕吐，但是 如果在第 1 天使用福沙吡坦，则不 用阿瑞吡坦；而对于接受其他中致吐风险药物化疗的患者，推荐帕洛诺司琼，且多日口服给
6、予地塞米松是预防迟发性恶心呕吐较好的治疗选择。5、在预防低致吐风险药物化疗引起的急性恶心呕吐时，推荐单药给患者，应用地塞米松、5-HT3 受体拮抗剂或多巴胺受体拮抗剂，如甲氧氯普胺。使用极低致吐风险药，无化疗恶心呕吐病史者不推荐常规应用止吐药预防急性恶心呕吐。低和极低致吐风险药不推荐常规应用止吐药预防迟发性呕吐。6、 多天的化疗方案。患者接受多天化疗方案止吐，给予 5-HT3 受体拮抗剂和地塞米松二药联用预防高致吐风险药物化疗引起的急性恶心呕吐；给予地塞米松预防迟发性恶心呕吐。对于接受给予顺铂 1-5 天治疗的患者，最晚在第 3 天加用 NK1 受体拮抗剂阿瑞吡坦或福沙吡坦；给予 NK1 受体
7、拮抗剂的最佳时间尚未限定。另外，恶心呕吐的挽救性治疗及高剂量化疗（如移植时），目前没有指南性的文件是适合的；5-HT3 受体抑制剂应在第 1-5 天被给予，除了只在第 1、3、5 天给予帕洛诺司琼外。7、 预防预期性恶心呕吐最有效的处理方式是化疗周期中选用最佳的止吐药物。行为疗法，尤其是渐进性肌肉松弛训练疗法、系统性脱敏疗法和催眠疗法常被用于预防预期性恶心呕吐。苯二氮卓类是唯一可以减少预期性恶心呕吐发生率的药物，但是化疗的进程会使其疗效降低。 （表 1表 8）详见下表。 表 1 化疗药物所致呕吐程度的分级（在不给予止吐措施条件下）高 度 药物有 90的频率引起急性呕吐中 度 药物引起急性呕吐的
8、频率为 30-60低 度 药物引起急性呕吐的频率为 10-30极 低 度 药物引起呕吐的频率小于 10 表 2 单个静脉给药时化疗药物危险度的分类高度（ 90） 顺铂，氮芥，链脲菌素，环磷酰胺1500 mg/m2，卡莫司汀，达卡巴嗪中度（30-60） 奥沙利铂，阿糖胞苷1mg/m2，卡铂， 阿霉素，柔红霉素，表柔比星， 异 环 磷 酰 胺 ， 环 磷 酰 胺 90） 六甲蜜胺，甲基苄肼中度（30-60） 环磷酰胺，替莫唑胺 长春瑞滨，依马替尼低度（10-30） 卡培他滨，替加氟尿嘧啶，依托泊 依维莫司，拉帕替尼，来那度胺， 苷，舒尼替尼，氟达拉滨 酞胺哌啶酮 （极 低 度 10） 苯丁酸氮芥，
9、羟基脲，马法兰，甲 6-巯基嘌呤，吉非替尼，索拉非尼， 氨蝶呤 厄洛替尼，苯丙氨酸氮芥 表 4 针对不同化疗方案所致急性恶心呕吐的治疗方案 致吐风险分级 止吐药用药方案高风险方案 5-HT3 受体拮抗剂地塞米松阿瑞吡坦或福沙吡坦蒽环类药物 环磷酰胺 AC 方案 5-HT3 受体拮抗剂地塞米松阿瑞吡坦或福沙吡坦中风险方案 AC 方案除外 帕洛诺司琼地塞米松低风险方案 地塞米松或 5-HT3 受体拮抗剂或多巴胺受体拮抗剂极低风险方案 无常规预防措施备注：如果在AC方案无法使用NK1受体拮抗剂 帕洛诺司琼将优于5-HT3受体拮抗剂。 表 5 针对不同化疗方案所致迟发性恶心呕吐的治疗方案 致吐风险分级
10、 止吐药用药方案高风险方案 地塞米松阿瑞吡坦蒽环类药物 环磷酰胺 AC 方案 阿瑞吡坦 or none中风险方案 AC 方案除外 地塞米松低风险方案 无常规预防措施极低风险方案 无常规预防措施如果在第 1 天使用福沙吡坦，则只用地塞米松；如果在第 1 天使用福沙吡坦，则不用。 表 6 急性止吐时，5-HT3 受体拮抗剂的被推荐给药剂量 药 物 给药途径 剂量昂丹司琼 IV 8 mg or 0.15 mg/kg Oral 16 mg格拉司琼 IV 1mg or 0.01 mg/kg Oral 2 mg or 1 mg多拉司琼 Oral 100 mg托烷司琼 IV 5 mg Oral 5 mg帕洛
11、诺司琼 IV 0.25 mg Oral 0.5 mg随机对照试验已检验了每日两次每次 8 mg 的给药方案；一些专家推荐 1 mg； 根据潜在的QT间隔延长，口服给药优于静脉给药。 表 7 糖皮质激素（主要指地塞米松）被推荐的剂量 地 塞 米 松 剂量及给药次数高度 急性恶心呕吐 20 mg once 12 mg when used with aprepitant or fosaprepitant 延迟性恶心呕吐 8 mg bid for 3-4 days 8 mg once daily when used with aprepitant or fosaprepitant中度 急性恶心呕吐 8
12、 mg once 延迟性恶心呕吐 8 mg daily for 2-3 days many panelists give the dose as 4 mg bid低度 急性恶心呕吐 4-8 mg once其它糖皮质激素也是有效止吐剂，但大多数试验证实了地塞米松剂量及给药方案，且口服及静脉给药同样有效；大的随机试验仅仅检验了 12mg 剂量的地塞米松和阿瑞吡坦的联用。 表 8 NK1 受体拮抗剂被推荐的剂量阿瑞吡坦和福沙吡坦 剂量与给药次数急性恶心呕吐 阿瑞吡坦: 125 mg orally once on the day of chemotherapy 或 福沙吡坦: 115 mg IV on
13、ce on the day of chemotherapy迟发性恶心呕吐 阿瑞吡坦：80 mg orally once daily for the 2 days after chemotherapy or none if Fosaprepitant is used目前只有美国及个别国家上市阿瑞吡坦2003和福沙吡坦2008。迟发性呕吐的预防两种药物的剂量相同；福沙吡坦是一种静脉注射用药，它是阿瑞吡坦（aprepitant）口服 制剂的前体药物。在可以 家 第使用福沙吡坦的国 ， 1 天给予 150mg 福沙吡坦静脉给药取代 3 天口服阿瑞吡坦125mg。如果阿瑞吡坦用于化疗当天，它应遵循在每个
14、接下来 2 天，每天口服阿瑞吡坦 80mg。 阿瑞吡坦是针对人类 P 物质/神经激肽-1（NK1）受体的一种选择性、高亲和力拮抗剂。阿瑞吡坦能维持长时间的中枢活性，有效抑制与致吐性化疗有关的急性和迟发性呕吐。对高致吐风险的化疗，在常规抗呕吐治疗的基础上，联合应用阿瑞吡坦可显著增强止吐疗效。针对高致吐风险化疗方案所致恶心和呕吐，2011 年 MASCC 指南就其止吐方案推荐，含阿瑞吡坦的三联药物方案5-HT3 受体拮抗剂地塞米松阿瑞吡坦。依据关于福沙吡坦研究的新证据，本版指南对福沙吡坦的应用也进行了更新。本品是阿瑞吡坦（aprepitant）口服 制剂的前体药物，也属于人类 P 物质/神经激肽
15、1（NK-1）选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号新颖的作用机制发挥作用。注射后在体内迅速转化成阿瑞吡坦。与其它止吐药联用静脉注射防治中等催吐和大剂量催吐的抗癌药化疗（包括大剂量顺铂）初始和反复用药引起的急性和迟后的恶心和呕吐。2013 年 MASCC 最新指南就其止吐方案推荐，含 NK1 受体拮抗剂的三联药物方案更新为5-HT3 受体拮抗剂地塞米松阿瑞吡坦或福沙吡坦，可用于急性恶心呕吐的预防，NK1 受体拮抗剂联合地塞米松或 NK1 受体拮抗剂单药也 。可用于迟发性恶心和呕吐的防治（表 4、表 5）8、 放疗所致的呕吐（表 9） 和化疗所致呕吐一样，区分这些危险分级，是为
16、了决定止吐治疗是否应常规预防性给予，还是根据患者的需要来应用。 表 9 根据放疗所致呕吐风险选择止吐药方案放疗致吐风险 辐射区域 推荐止吐药高度 全身，总节点 给予 5-HT3 受体抑制剂和地塞米松二药联合治疗中度 上腹部，上半身，半身 给予 5-HT3 受体抑制剂合用或不合用短效地塞米 松类药物治疗低度 头颅，脑脊髓，胸腔， 预防性或挽救性给予 5-HT3 受体抑制 盆腔极低度 四肢，乳腺 挽救性给予多巴胺受体拮抗剂或 5-HT3 受体抑制 剂9、 儿童肿瘤患者的呕吐 接受高、中致吐风险药物化疗的儿童在化疗前应联合应用 5-HT3 受体拮抗剂和地塞米松。由于缺乏相关研究，暂无常规推荐的给药方案用于预防儿童迟发性恶心呕吐。很多专家认为，尽管目前缺乏确实的证据，儿童化疗所致呕吐风险与成人的方式相似，儿童所需剂量相对成人应作适当调整；接受低、极低致吐风险药物化疗的儿童治疗原则同前。