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1、化学药物与健康教案 第四章 循环系统药物 (共2课时)2008.3.15.星期六第 1、2节地点：综合楼308本章第1次讲授课方式方法与手段根据教学内容和目的设计的教学方式（如讲授、实验、讨论等）、教学方法、辅助手段（教具及多媒体辅助教学手段）、师生互动等。案例：以板书讲授为主，利用多媒体展示教学内容和纲目（知识框架）、定义、概念，图、表以及课堂练习题，适当进行课堂讨论与训练。授课题目第四章 循环系统药物学时数：2教学目的与要求1熟悉作用于离子通道、受体、递质和酶的药物的结构类型和作用机制。2熟悉各类心血管药物的结构类型、作用原理、构效关系及临床用途。3掌握常用的心血管系统药物作用特点。4熟悉
2、利尿药的种类及典型药物。5了解调血脂药的种类及典型药物。6了解重点药物的合成路线。教学重点作用于离子通道、受体、递质和酶的药物的结构类型和作用机制心血管药物的结构类型、作用原理、构效关系及临床用途；心血管系统药物作用特点；利尿药教学难点作用于离子通道、受体、递质和酶的药物的结构类型和作用机制心血管药物的结构类型、作用原理、构效关系及临床用途化学化工学院理论课教案教学基本内容按照药物的作用特点进行分类，可将心血管药物分为强心药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药和降血脂药等五种类型。按作用靶点分类可将其分为作用于离子通道的药物、作用于受体和有关递质的药物以及酶抑制剂等。第一节 强心药心力衰竭是
3、指心脏功能明显受损，不能正常泵出足够的血量以适应全身各器官代谢的需要；引起血液在体内淤积。随着年龄的增长人们的心脏衰老心肌萎缩是不可避免的，主要表现是心肌收缩力减弱排血量减少；心脏储备功能下降，血管硬化使动脉压增高。中老人的高血压性心脏病，冠心病和心肌病等都能引起心力衰竭。心力衰竭的主要临床表现如下：1-左心衰竭：主要是由于肺瘀血和肺水肿所致，故呼吸困难是左心衰竭的主要症状；另一个主要症状是咳嗽，卧位出现或加重；坐位减轻或消失。2-右心衰竭：主要是由于体循环瘀血所致，主要症状是上腹胀满压痛，食欲不振恶心，浮肿尿少亦可出现胸水腹水。心力衰竭的诱发因素：1-呼吸道急性感染，它可增加心脏负担；缺氧是
4、引起心力衰竭的重要因素。2-心律失常可使心脏排血量下降，进一步加重心力衰竭或诱发心力衰竭。3-情绪波动或不适当的体力劳动，会使心脏负荷增加；心肌耗氧量过大从而诱发心力衰竭。4-使用降低心肌收缩力的药物也会诱发心力衰竭。5-静脉输液速度过快或输液量过多，也会诱发心力衰竭。注意原则：1-适当休息和充分的睡眠以减轻心脏的负担，使心脏获得休整的机会以利康复；呼吸困难者可高枕卧位或半卧位以减轻肺瘀血和减少回心血量。2-心力衰竭的病人由于缺氧，消化能力减退；宜采用量少多餐的低盐的饮食，避免食用油炸类等不易消化的食品。不宜饮酒。3-血管扩张剂以扩张小动脉，使心搏出量有所增加以此来改善心功能。应在医生指导下使
5、用各类血管扩张剂，一般应从小剂量开始逐渐达到一个合适的剂量；使用时应注意血压反应。4-心力衰竭的主要问题是心肌收缩力降低，可在医生指导下使用增强心肌收缩力的一类药物。5-积极治疗心力衰竭的原发病与诱发因素，在中老年人中引起心力衰竭的最常见疾病是冠心病，高血压，心肌病等；积极治疗可以预防或减少并发症的发生，应加以重视。强心药是一类加强心肌收缩力的药物，又称正性肌力药。临床上用于治疗心肌收缩力严重损害时引起的充血性心力衰竭。强心药主要有强心苷类和非苷类（包括磷酸二酯酶抑制剂、钙敏化剂、受体激动剂等）。一、强心苷类 强心苷存在于许多有毒的植物体内，例如洋地黄、铃兰毒毛旋花子、黄花夹竹桃等强心苷的含量
6、较高。强心苷种类较多，临床上应用的强心苷类药物主要有洋地黄毒苷(Digitoxin)和地高辛(Digoxin)等。此类药物小剂量使用时有强心作用，能使心肌收缩力加强，但是大剂量时能使心脏中毒而停止跳动，安全范围小。强心苷类药物的构效关系 1强心苷类化学结构由糖苷基和配糖基两部分组成。 2强心苷类属于, -ATP酶抑制剂。强心苷类药物与酶结合后，导致酶的构象变化，适度影响酶的功能。因此配糖基甾核的立体结构对于活性影响较大，其中A/B环和C/D环是顺式，B/C环为反式，同时甾环上的5-H、3-羟基与酶的结合是必要的。3C17位上的内酯环是强心苷的重要结构特征，由于来源不同内酯环的结构有所差异，一般
7、植物来源的为五元环的,-不饱和内酯（卡烯内酯，Cardenolide），动物来源的为含两个双键的六元环（蟾二烯羟酸内酯，Bufadienolide）。C17位上的内酯环应取构型。4强心苷的糖基多连接在甾核的3-位羟基上，虽然糖苷基部分不具有强心作用，但可影响配糖基的药代动力学性质。心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病的临床症状之一，是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧引起的。抗心绞痛药物一般是通过舒张冠状动脉、舒张静脉和抗血小板、抗血栓的形成等三个环节，降低氧耗量而发挥疗效的。二、磷酸二酯酶抑制剂（Phosphodiesterase inhibitors, PDEI）磷酸二酯酶抑制剂对磷酸二酯酶(Ph
8、osphodiesterase, PDE)的抑制能使cAMP水平增高，cAMP对心及功能的维持具有重要作用，cAMP水平增高能导致强心作用。 氨力农(Amrinone)是第一个用于临床的磷酸二酯酶抑制剂，但其副作用较多。米力农(Milrinone)化学名：1,6-二氢-2-甲基-6-氧-3,4-双吡啶-5-甲腈，对PDE-III的选择性更高，强心活性为氨力农的1020倍，具有显著的正性肌力作用和扩血管作用，可以口服，不良反应少。三、 钙敏化剂（Calcium sensitizers）钙敏化剂可以增强肌纤维丝对于的敏感性，在不增加细胞内的浓度的条件下，增强心肌收缩力，多数钙敏化剂都兼有PDEI的
9、作用，其代表药物为苯并咪唑-哒嗪酮衍生物匹莫苯（Pimobendan）等。 四、受体激动剂 多巴胺有强心利尿作用，多巴胺衍生物例如多巴酚丁胺(Dobutamine)为心脏1受体激动剂。能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，从而增强心肌收缩力，增加心排血量。第二节 抗心绞痛药胸痛是一种常见的主观症状，许多疾病和因素均可引起胸痛，胸痛者不一定都患有冠心病、心绞痛。心绞痛是心肌暂时性缺血引起的一种临床综合征，其典型表现主要包括五个方面：（1）诱因：主要有自发性或劳力性，劳力性心绞痛多与用力、疲劳、激动、饱餐有关。（2）部位及放射：主要位于胸骨后或心前区，一般疼痛可放射到咽、臂部，左臂尺侧多见。有
10、的可放射到上腹部，少数报告有放射到大腿侧。发作时病人常因疼痛逐渐加重而不敢继续活动。（3）性质：可为胸骨后压榨感、紧缩感、烧灼感或窒息感一般针刺样、刀割样或触电样疼不像心绞痛。（4）持续时间：心绞痛一般很少超过15分钟，如超过30分钟应考虑急性心肌梗塞的可能。（5）缓解方式：去除诱因、休息或含硝酸甘油后3分钟之内即可缓解。心绞痛发作的部位及疼痛性质常不典型，所以易与其它病症相混淆。如有的心绞痛发作不在心前区，而是在颈、牙床、咽喉、背、肩、臂或腹部等处。也有的病人心绞痛可表现为臂和腕部麻木、沉重等不适感。另由于胸痛部位主要取决于痛觉神经的分布，因而任何刺激，如缺氧、炎症、肌张力增加、癌肿浸润、组
11、织坏死以及物理化学因素等，均可引起胸痛。一般来讲，针刺样锐痛，特别是出现在左乳房下区者，往往非心绞痛表现。胸部持续性憋闷，深吸气后症状可减轻，含硝酸甘油无效，往往多见于心脏神经官能症。极短促的疼痛也很少是由心肌缺血引起。此外，心绞痛也并非冠心病所特有，主动脉瓣狭窄或关闭不全、贫血、特发性肥厚性主动脉瓣瓣下狭窄、心肌炎等疾病均可有之。且冠状动脉疾病也并不仅限于冠状动脉粥样硬化，遗传与先天性畸形、外伤和胶原病以及其它血管炎症性疾病，均可引起冠状动脉病变。抗心绞痛药物按照化学结构和作用机理分类，可分为硝酸酯及亚硝酸酯类、钙拮抗剂和-受体阻断剂等类型。 一、硝酸酯类及亚硝酸酯类 硝酸酯及亚硝酸酯类是最
12、早用于临床的抗心绞痛药物。亚硝酸异戊酯副作用多，现已少用。目前用于临床的主要有硝酸甘油（Nitroglycirin）、戊四硝酯(Pentaerythrityl Tetranitrate)、硝酸异山梨酯（Isosorbide Dinitrate）、单硝酸异山梨酯（Isosorbide Mononitrate）等。 硝酸酯类又称为一氧化氮供体药物（NO donors drugs），它们在体内分解为不稳定并有一定酯溶性的NO分子。一氧化氮是血管内皮舒张因子，可以激活鸟苷酸环化酶，最终导致血管平滑肌松弛，血管扩张，心肌耗氧量降低，并选择性扩张冠状动脉输送血管，增加缺血区血流量，缓解心绞痛症状。硝酸异山
13、梨酯 又名消心痛，化学名：1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯，和其他硝酸酯一样具有爆炸性，应避免撞击或高温。二、 钙拮抗剂（Calcium antagonists）钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(Calcium channel blockers)，能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。 钙拮抗剂按化学结构分类可以分为二氢吡啶类（Dihydropydines, DHP）、芳烷胺类（Aralkylamine derivatives）、苯并硫氮杂类(benzothiazepine derivatives)等.（一）二氢吡啶类二氢
14、吡啶类为特异性高、作用强的一类钙拮抗剂。常用的药物例如：硝苯地平（Nifedipine）为第一代钙拮抗剂；第二代钙拮抗剂扩张冠状动脉作用更强，作用维持时间长，例如尼卡地平(Nicardipine)、尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)等。1硝苯地平（Nifedipine）化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 性质：硝苯地平为黄色结晶性粉末。遇光不稳定，分子内部发生光化歧化作用，降解产物对人体有害。因此在生产、贮存过程中应注意避光。 用途：为钙拮抗剂。临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛。也用于治疗高血压。2尼卡地平(
15、Nicardipine)尼卡地平以其盐酸盐供药用。作用与硝苯地平相似，用于各种缺血性脑血管疾病；心绞痛；高血压的治疗。3尼群地平(Nitrendipine)化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯 性质：尼群地平为黄色结晶或结晶性粉末，遇光易变质。用途：尼群地平为选择性作用于血管平滑肌的钙拮抗剂。临床用于治疗冠心病、高血压等。4氨氯地平(Amlodipine)氨氯地平作用与硝苯地平相似，但是对血管的选择性更强，临床用于心绞痛；高血压的治疗。5二氢吡啶类构效关系：分子中二氢吡啶环和3,5位上的羧酸酯基是活性所必需的，4位上取代苯环和二氢吡啶在空间位置上
16、相互垂直对于药效的充分发挥是有利的。（二）芳烷胺类（Aralkylamine derivatives）维拉帕米(Verapamil) 化学名：5-（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-异丙基-戊腈又名：异搏定，戊脉安。以其盐酸盐供药用。为钙拮抗剂。临床用于心律失常及抗心绞痛。 （三）苯并硫氮杂卓类(benzothiazepine derivatives) 地尔硫卓（Diltiazem） 化学名：顺-(+)-3-（乙酰氧基）-5-2-（二甲胺基）乙基-2,3-二氢-2-（4-甲氧基苯基）-1,5-苯并硫氮-4-5H-酮 地尔硫分子中有两个手性碳原子，在四个立体异构体
17、中cis-d-异构体活性最大。地尔硫为一种高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血管作用，口服吸收快速完全，但首过效应较高，生物利用度较低。临床用于心律失常、心绞痛、老年人高血压等。 二、 -受体阻断剂：例如普萘洛尔等。第三节 抗心律失常药心律失常是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度与激动次序的异常。正常的心脏激动起源于心脏的窦房结，窦房结是心脏起搏的最高“司令部”。由“司令部”发出的“指令”按一定的顺序和时间依次下传到心房和心室，激发心脏相应的部位产生激动。如果心脏激动的起源、自律性、传导顺序或传导速度的任何一个环节发生异常，都可以引起心脏正常节律的改变，形成心律失常。一个人从胎儿开始到生命
18、的结束，每一时每一刻都有发生心律失常的可能。据报道，新生儿在出生后的一周内，心律失常的发生率占同期住院新生儿的0.7。其中，最常见的心律失常有室上速、房扑、房颤、早搏、传导阻滞，这就说明心律失常不仅发生在成人，新生儿、婴幼儿也同样会发生。因此，作为孩子的爸爸和妈妈们应当了解这方面的知识。心律失常在中年人群中的发病率是非常高的。有人曾对3494例中年人的心电图进行分析发现：男性有790人有心律失常，女性有335人发生心律失常。平均年龄为47.5岁，心律失常的发生率为32.2。心律失常的类型有早搏、心房颤动、房室传导阻滞、束支传导阻滞、预激综合征、交界性心律、窦性心动过缓、窦性心动过速等等。由于老
19、年人的心脏功能已经衰退，容易受到各种损害，尤其是心脏疾病的损害。因此，老年人心律失常的发生率非常高，据报道：老年人心律失常的发生率高达44.48。防治老年人的心脏病及其它疾病的发生，对于减少心律失常的发生显得尤其重要。一、抗心律失常药物分类：根据Vaughan Williams分类法将抗心律失常药物分为四类类：钠通道阻滞剂 类：肾上腺素受体阻滞剂（简称受体阻滞剂） 类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂） 类：钙拮抗剂 有时又将类、类和类统称为离子通道阻滞剂（Ion Channel Blockers）。 二、钠通道阻滞剂 （Sodium Channels antagonists）钠通道
20、阻滞剂为类抗心律失常药，根据作用程度的差异，类药物被细分为A类、B类、C类等三种。 A类为适度（30%）阻滞钠通道，主要影响传导速度。例如：奎尼丁（Quinidine）、普鲁卡因胺（Procainamide）等。B类为轻度阻滞钠通道。例如：利多卡因(Lidocaine)、妥卡胺(Tocainide)、美西律(Mexiletine)等。 C类为重度(50%以上)阻滞钠通道，可明显影响传导速度。例如：氟卡尼（Flecainide）、普洛帕酮(Propafenone)等。 （一）奎尼丁（Quinidine） 从金鸡那树皮中提取分离出的一种生物碱，常用其硫酸盐。具有右旋光性，与抗疟药(-)-奎宁为非对
21、映异构体。奎尼丁抑制钠通道开放，延长通道失活恢复时间，降低细胞膜钠离子通透性。用于阵发性心动过速等。属A类抗心律失常药。 第四节 抗高血压药物血压是指血液在血管内流动，对血管壁产生的侧压力。是一种以动脉压增高为特征的疾病，用血压计在肱动脉上测得的数值来表示，以mmHg(毫米汞柱)或kPa(千帕斯卡)为单位，这就是血压。平时说的血压包含收缩压和舒张压。收缩压是指心脏在收缩时，血液对血管壁的侧压力；舒张压是指心脏在舒张时，血管壁上的侧压力。医生记录血压时，如为12080mmHg，则120mmHg为收缩压，80mmHg为舒张压。按国际单位表示“kPa”(千帕斯卡)，换算的方法：1mmHg(毫米汞柱)
22、0133kPa(千帕斯卡)，那么12080mmHg相当于1610.6kPa。按照世界卫生组织(WHO)建议使用的血压标准是：凡正常成人收缩压应小于或等于140mmHg(186kPa)，舒张压小于或等于90mmHg(12kPa)。如果成人收缩压大于或等于160mmHg(213kPa)，舒张压大于或等于95mmHg(126kPa)为高血压；血压值在上述两者之间，亦即收缩压在141159mmHg(189-212kPa)之间，舒张压在91-94mmHg(121-125kPa)之间，。为临界高血压。诊断高血压时，必须多次测量血压，至少有连续两次舒张期血压的平均值在90mmHg(120kPa)或以上才能确
23、诊为高血压。仅一次血压升高者尚不能确诊，但需随访观察。血压形成与哪些因素有关呢?首先受循环系统平均充盈影响，是指不存在心脏搏动时，整个身体内的血液将逐渐停止流动，血管内各点的压力达到一个相同值，该值为循环系统平均充盈，正常人大约是6mmHg(08kPa)。另外受心脏搏动影响，心脏射血进入动脉与外周血管阻力有密切关系，外周血管阻力越高，动脉血压也就越高。高血压是世界最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康，因此提高对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗有极其重要的意义。抗高血压药又称降压药。血压的生理调节非常复杂，根据药物在血压调节系统中的影
24、响及作用部位将其分为：作用于自主神经系统（包括中枢神经系统，交感及副交感神经系统等）的药物、影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system ,RAS 或 RAAS）的药物、作用于离子通道的药物以及利尿药等类别。 一、作用于自主神经系统的药物 此类药物可分为：作用于神经末梢的药物，例如利舍平等；-肾上腺素能受体激动剂，例如可乐定(Clonidine)、甲基多巴 (Methyldopa)等。周围血管扩张药，例如肼屈嗪（hydralazine）等。神经节阻断药，例如潘必啶等，此类药物降压作用强，但副作用多，一般用于高血血压危象，对一般性高血
25、压已少用。肾上腺素能受体阻断剂，例如阻断剂普奈洛尔；1阻断剂哌唑嗪；，阻断剂拉贝洛尔等。（见第六章肾上腺素能药物）。（一）作用于神经末梢的药物利血平（Reserpine）又名：利舍平、蛇根碱。是从一种植物萝芙木的根中提取分离出的生物碱，分子中C15，C20上的氢和C17位上的甲氧基为构型，C16、C18上的取代基为-构型。在光和热的影响下，其3-H易发生差向异构化生成无效的3-异利血平。在光和氧的作用利舍平易发生氧化分解而失效。利血平分子中C16、C18上各有一个酯的结构，利舍平及其水溶液较稳定，最稳定的pH值为30。但是在酸、碱催化下可发生水解反应，碱性下水解断裂两个酯键，生成利血平酸。临床
26、上利血平用于治疗轻度至中毒高血压。（二）-肾上腺素能受体激动剂 可乐定(Clonidine) 和甲基多巴 (Methyldopa) 可乐定为中枢2受体激动剂。可乐定分子结构中，由于胍基上连接着吸电子基团(2,6-二氯苯基)，使其碱性减弱，可乐定的pKa值为8.0（一般胍基的碱性强，pKa13.6），在生理pH下，存在着足够量的未解离的分子形式，能够进入CNS。甲基多巴口服吸收后，可通过血脑屏障到达中枢，经芳香氨基酸脱羧酶催化代谢为-甲基多巴胺，再经多巴胺-羟化酶催化代谢为-甲基去甲肾上腺素。-甲基去甲肾上腺素为中枢2受体激动剂。（三）周围血管扩张药 肼屈嗪（hydralazine） 又名肼苯达
27、嗪，常用其盐酸盐。通过扩张小动脉，降低外周阻力使血压下降。二、影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）的药物 影响RAS系统的药物近年来发展迅速，其中最主要的是血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin, Antagonist)和肾素抑制剂等。（一）血管紧张素转化酶抑制剂肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的形成和调节具有重要作用，肾素是一种蛋白水解酶，它激活血浆中的血管紧张素原，释放出无降压活性的具有十肽结构的血管紧张素I。血管紧张素I在血管紧张素转化酶催化下，转变为八肽结构
28、的血管紧张素II，血管紧张素II具有较强的血管收缩作用和促进醛固酮释放作用，引起血压升高。因此，根据血管紧张素转化酶活性部位的化学结构设计出的血管紧张素转化酶抑制剂，可以抑制血管紧张素II的生成，是一类有效的抗高血压药。已用于临床的有20余种，例如：卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)、赖诺普利(Lisinopril)、雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)等。 1卡托普利(Captopril)化学名：1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸。又名巯甲丙脯酸 性质：分子结构中有巯基，有类似蒜的特臭。遇光或在水溶液中，易被氧化生成
29、二硫化物。分子中有两个手性中心，具左旋光性。一般ACEI分子结构中具有L-脯氨酸(2-四氢吡咯羧酸)母体，脯氨酸上的羧基是与酶作用的重要部位。 用途：为血管紧张素转化酶抑制剂，用作抗高血压药。有皮疹、瘙痒、味觉障碍等副作用，可能与其结构中含游离巯基有关系，应此发展了不含巯基的血管紧张素转化酶抑制剂。2依那普利(Enalapril)、赖诺普利(Lisinopril) 依那普利为前体药物，依那普利在体内需经代谢活化，水解生成具活性的二酸形式依那普利那(Enalaprilat)，发挥药效。为长效血管紧张素转化酶抑制剂。赖诺普利是依那普利的活性代谢物依那普利那的赖氨酸(2,6-二氨基己酸)衍生物。具有
30、缓慢、长效的降压作用。3雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)雷米普利、喹那普利均为前体药物。在体内需经代谢活化，水解生成相应的具活性的二酸形式后发挥药效。（二）血管紧张素受体拮抗剂 血管紧张素(Ang II)受体拮抗剂为新的一类降血压药物。Ang II受体主要有AT1和AT2两种亚型。血管紧张素受体拮抗剂分为肽类和非肽类，比较重要的非肽类Ang 受体拮抗剂又分为选择性AT1和AT2等类型，常用药物例如：氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(valsartan) 为强效选择性AT1受体拮抗剂,可有效的阻断Ang 与AT1受体的结合。 三、 作用于离子通道的药物 （一）钙拮抗
31、剂钙拮抗剂例如硝苯地平（Nifedipine）、尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)等用作降压药。 （二）钾通道开放剂钾通道开放剂的作用广泛，其作用机制为钾通道开放剂作用于ATP敏感的钾通道，使细胞膜趋极化，降低细胞内的钙离子浓度，导致血管舒张、血压下降。目前用于临床的例如吡那地尔( Pinacidil)等。 四、利尿药 利尿药为抗高血压用药。例如碳酸酐酶抑制剂氢氯噻嗪(Hydrochlothiaxide)、氯噻酮(Chlorthalidone)。髓袢利尿药呋塞米(Furosemide)等。 第五节 降血脂药物一、高血脂的定义高血脂，又叫高脂血症，它是指人体内
32、的脂肪代谢异常引起血液中血脂升高，或者血脂水平的变化超出了正常范围。常见的高血脂变化表现为下列一项或多项指标异常：（1）血清总胆固醇水平升高；（2）血清甘油三酯水平升高；（3）血清高密度脂蛋白胆固醇水平异常减低。事实上，以血清低密度脂蛋白胆固醇取代血清总胆固醇水平只粗略地反映了所有脂蛋白的总体水平。测定血脂水平，必须空腹12小时以上抽取前臂静脉血，还须注意在空腹前一餐忌用高脂饮食。关于血脂的“正常值”（合适水平）的范围，目前国内外尚无绝对统一的标准，它随不同时期、地区及种族等而有所有同。1997年中化心血管病学会参照国际标准后，推荐我国的正常血脂标准为（1）总胆固醇200mg/di或低密度脂蛋
33、白胆固醇120mg/di，（2）血清甘油三酯150mg/di，（3）高密度脂蛋白胆固醇35mg/di。若第1、2项的其中之一（伴有或不传闻第3项）异常时，需要在2-3周后复查，其结果仍超过上述标准时，即可确诊为高脂血症。血清总胆固醇200mg/dl而220mg/dL时，称为边缘性高血脂。二、高血脂的危害经过多年的临床与基础医学研究，已明确证实，高血脂是引起人类动脉粥样硬化性疾病的主要危险因素。常见的动脉粥样硬化性疾病有：冠心病（包括心肌梗塞、心绞痛及猝死）、脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病。这些心脑血管性疾病的发病率高、危害大、病性进展凶险，其病死率约占人类总死亡率的半数左右，是目前人类的第一
34、杀手！血清胆固醇水平与动脉粥样硬化发病危险密切相关。即，低密度脂蛋白胆固醇水平每升高1%，冠心病等动脉粥样硬化性疾病的发病危险会相应地增加2%左右。若高密度脂蛋白胆固醇通俗称为坏胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇称为好胆固醇。即前者促进冠心病发病，而后者对抗之。两者异常都是冠心病的独立危险因素。另一方面，虽然目前甘油三酯对冠心病的作用还尚未证实其为独立因素，但它仍是较强的危险因素，甘油三酯水平升高也可能有促进冠心病发病的作用。它的升高往往伴随着高密度脂蛋白胆固醇降低。甘油三醌的致病性常与其它危险因素有协同作用，故在近年逐渐受到重视。近年来，随着人们的生产水平不断提高，饮食结构及生活方式的变化，人群的血
35、脂水平总体上在逐年升高。因到我国的心脑血管疾病也呈逐年上升趋势。90年代初期，美国约60%的人超过边缘性高血脂的标准。我国90年代初期比80提供的人血脂水平明显增加，尤其在北方大城市，估计约30-40%的人患有不同程度的超边边缘性标准的血脂代谢异常即高血脂。因此，在全社会范围内重视、控制高血脂已势在必行。三、引起高血脂的因素人体内的脂肪物质，是体内所必需的主要能量来源，并且还参与机体细胞、组织的政党结构和功能的许多代谢过程。比如，脂肪是人体内各种细胞膜的成份之一，参与组织修复过程。但是，若体内的脂肪过剩，在其它损伤因素之协同作用下，会沉积在动脉血管壁内，产生粥样硬化斑块，使血管腔逐渐变窄或阻塞
36、，引起所供血的组织器官缺血或梗塞。脂肪来源于体内和体外两条途径。前者主要在肝内合成，而后者靠饮食中摄取。血液中脂质与蛋白质结合成为脂蛋白。低密度脂蛋白携带胆固醇进入周围组织（包括血管），而高密度脂蛋白可将胆固醇从组织中反向转移到肝脏。凡能引起脂肪在体内全盛增加、分解减少及摄入增多等病因，均会导致高血脂。常见病因：（1）高胆固醇：饮食中饱和（动物）脂肪摄故过多、肝硬化、控制不好的糖尿病、甲低、肾病及遗传性高胆固醇症。（2）高甘油三酯：过量热量摄入、酗酒、未控制好的严重糖尿病、肾病，某些药物（如雌激素等）以及遗传性高甘油三酯症。根据病因在临床上可将高血脂分类为原发性与继发性两种。后乾由其它疾病引起
37、，发病率较低。原发性高血脂可能与基因、脂蛋白及其受体或酶类异常有关。然而，高血脂还与许多其它的动脉硬化危险因素有关。四、抗高血脂药物九十年代以来，国际上先后进行了一系列大规模有关降脂的临床试验，有名的有4S，MAAS，WOS及CARE，其中4S北欧辛伐他汀生存研究被诺贝尔奖得主Gold 。Stein称为医学史上的里程碑性研究。这些研究结果分别显示，经过3-5年降脂药物治疗，单纯高血脂患者的冠心病发病率减少31%；已患冠心病者，包括病死在内的临床事件减少24-34%，其中用默沙东公司生产的舒降之治疗可降低冠心病死亡率42%、总死亡率30%。这提示降脂干预可使成千上万的患者生命得到救治。高血脂确诊
38、后，应首先进行非药物治疗，包括：饮食调整、生活方式改善以及影响因素之控制。在此基础上，进行药物治疗。用药中应注意以下几点：（1）防治结合，非药物应用相结合。（2）据高血脂种类不同而辨型用药。（3）冠心病患者的合适血脂水平应较低于正常人，尽早用药，同时控制其它危险因素。（4）长效调脂药，宜每晚服用一次。（5）用药后，至少每3-6个月复查；血脂、肝肾功能等，随时调整用药剂量，监测副作用。（6）持续服药，以使血脂水平控制在正常范围内。降血脂药物主要是针对体内胆固醇和甘油三酯的合成和分解代谢过程而设计的，主要包括以降低胆固醇及低密度脂蛋白为主的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、胆汁酸结合树脂和植物固醇类
39、和以降低甘油酸三酯和极低密度脂蛋白为主的烟酸类和苯氧乙酸类等类型。（一）、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 羟甲基戊二酰辅酶A(Hydroxymthyl - glutaryl coenzyme A，HMG-CoA) 是合成胆固醇的限速酶。他汀类药物例如洛伐他汀（Lovastatin）、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他丁(Pravastatin)等为HMG-CoA还原酶抑制剂，可竞争性的抑制HMG-CoA还原酶，阻断HMG-CoA向甲羟戊酸转化，降低体内内源性合成胆固醇的水平。 洛伐他汀、辛伐他汀均为前体药物，需经肝脏代谢，结构中内酯环水解开环转化为-羟基酸的活化形式后发挥药效。普伐他丁
40、分子中具有-羟基酸结构，作用比洛伐他汀、辛伐他汀发生快，这与普伐他丁具有更亲水的-羟基酸结构有关。（二）、烟酸类烟酸(Nicotinic Acid)为维生素B属中的一种。大剂量时有降低甘油三酯的作用，可用于治疗高血脂症。但有皮肤潮红、热感、瘙痒等副作用。烟酸肌醇酯(Inositol Nicotinate)在体内水解为烟酸和肌醇，具有二者的作用。 （三）、 苯氧乙酸类 氯贝丁酯(Clofibrate)是第一个用于临床的苯氧乙酸类降血脂药，化学名： 2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯）具有明显的降低甘油三酯的作用。此类药物较多，例如非诺贝特(Fenobrate)具显著的降低胆固醇和甘油三酯的作
41、用。吉非贝齐(Gemfibrozil)是较新的降血脂药，化学结构为非卤代的苯氧戊酸衍生物，作用强于氯贝丁酯。化学化工学院理论课教案教学基本内容主要参考书主要参考文献:1.郑虎主编.药物化学，北京：人民卫生出版社，20034.药物化学教学课件，华西医科大学视听教育中心，20025.药物化学统编教材第三版，人民卫生出版社6陈修等，心血管药理学，北京：人民卫生出版社，1998。作业及课外训练1、本次作业：1、3、4、6、8（一般为3-8个）2、补充习题（上作业）：3、课外练习（不上作业）：注：根据教学要求，有以上1-3项即可。本次作业 1、抗高血压药物分那几类？各举一药说明。2、抗血小板药和纤维蛋白
42、溶解药治疗血栓栓赛性疾病的机制3、钾通道开放药抗高血压原理？4、可乐定的降压机理？5、写出硝酸异山梨酯的结构及用途。课外思考题（不交作业） 1、 为什么应用噻嗪类利尿药要注意补钾？2、硝普钠的降压作用特点、临床应用、主要不良反应3、试说明米力农的作用机理及用途。 4、钙拮抗剂硝苯地平、尼群地平、氨氯地平按照化学结构属哪类？ 5、钙拮抗剂维拉帕米属于哪种结构类型？6、根据抗高血压药利血平的化学结构，讨论其稳定性。7、降血脂药辛代他汀按作用机理属于那类？ 课后小结可以是以下1项或若干项：1、课后自我总结分析：指对教师本次课堂教学的分析或总结，既包括对课程教学中知识的科学性、完整性及学术观点的分析总结，还包括对教学过程、学生学习效果等情况的分析评价，为以后的教学提供经验和素材。2、课后小结：可以根据情况需要，随着备课、授课进程写入此教案，3、课后说明：说明本次课堂教学过程中出现的问题，或以后应该注意的问题。